Epidemiologie: Übertragung. Verlauf

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1 Sächsische Landesanstalt für Landwirtschaft Fachbereich 6 Tierische Erzeugung Referat 62 Tierhaltung, Fütterung Köllitsch, Am Park 3 Internet: Bearbeiter: Dr. Evelin Ullrich Evelin.Ullrich@smul.sachsen.de Tel.: Fax: Paratuberkulose Johne`sche Krankheit - Was ist das? Vorwort Albert JOHNE, geb. 10. Dezember 1839 in Dresden, Pathologen der damaligen Tierärztlichen Hochschule Dresden beschrieb 1895 als erster die Paratuberkulose: "Ein eigenthümlicher Fall von Tuberculose beim Rind". Seitdem sind viele Veröffentlichungen zu diesem Thema erschienen. (STEIN 2005). Bereits 1913 beschrieb - "Thomas Kennedy DALZIEL im "British Medical Journal" die Ähnlichkeit der Erkrankung bei Mensch und Wiederkäuer. Seine Hinweise blieben aber unbeachtet (Zitat STEIN 2005). Die Paratuberkulose des Rindes wird durch Mycobacterium avium spp paratuberculosis hervorgerufen. Paratuberkulose ist meldepflichtig. Ätiologie Mycobacterium avium subspec. paratuberculosis (MAP) oder Johne`sches Bakterium, ein säurefestes Stäbchen, gehört zum M. avium-komplex: M. a. subspec. paratuberculosis M. a. subspec. avium M. a. subspec. silvaticum (bei Ringeltauben) M. intracellulare. Bei Mycobacterium avium subspec. paratuberculosis werden zwei Typen unterschieden: Typ I Isolate: wachsen sehr langsam und sind häufig pigmentbildend, sie haben ein enges Wirtsspektrum (Schaf, Ziege und andere kleine Wiederkäuer) Typ II Isolate: wachsen langsam haben ein breites Wirtsspektrum, sind aber vor allem an das Rind adaptiert. Das MAP ist ein unbewegliches, Stäbchen und wächst nur auf Spezialnährböden (tuberkulinhaltigen Nährböden). Wachstumszeit beträgt 6 Wochen in der Erstanzüchtung (Subkultur nach 8 10 d üppiges Wachstum) Die Tenazität ist ähnlich der der Tuberkulosebakterien, im Kot überlebt es 11 Monate. Zur Desinfektion eignen sich Formalin und Kreolin (5%ig tötet es in 2 Stunden ab).

2 Epidemiologie: Die Paratuberkulose kommt weltweit vor, der Erreger ist auch aus Flüssen, Trinkwasserleitungen, Würmern, Gemüse zu isolieren. Es werden vor allem Wiederkäuer d.h. Rinder, Schaf und Ziege, aber auch Zoo- und Wildwiederkäuer, v. a. auch in Gatterhaltung (Damtier, Rothirsch einschließlich Alt- und Neuweltkameliden) befallen, gelegentlich auch andere Tierarten wie Hunden, Katzen und Vögeln. Bei Wildkaninchen, v. a. in Gebieten in denen erkrankte Tiere geweidet werden, konnte MAP isoliert werden. Über einen Zusammenhang mit Morbus Crohn, eine morphologisch sehr ähnliche chronische granulomatöse Enteritis des Menschen, wird seit 1978 spekuliert. Es besteht der bis heute noch nicht bestätigte Verdacht, dass MAP beim Mensch, Morbus Crohn auslöst. Die bisher vorliegenden Befunde lassen noch keine eindeutige Beurteilung zu. Obwohl MISHINA et al. (1996) bei 100% aller untersuchten Morbus Crohn Kranken RNA von M. a. subspec. paratuberculosis nachwiesen, was in der gesunden Kontrollgruppe nicht gelang. Erhebungen aus den USA (SEDLACK 1980; NUNES 1983; LOFTUS et al. 1998) zeigen, das die Zahl der an Morbus Crohn erkrankten Menschen seit mehreren Jahren kontinuierlich ansteigt, genauso wie die Verbreitung der Johne`schen Krankheit bei Tieren. Übertragung Die Einschleppung des Erregers in einen bis dahin freien Bestand geschieht in aller Regel durch Zukauf eines infizierten, aber klinisch unauffälligen Rindes. Paratuberkulose wird gekauft und bezahlt (STÄHR 2005). Empfänglich sind hauptsächlich Jungtiere (Kälber bis zum Alter von 3 bis 6 Monaten). Der Zeitpunkt der Erregeraufnahme ist für den weiteren Verlauf der Erkrankung entscheidend. Wahrscheinlich führt nur die Aufnahme in den ersten Lebenswochen oder -monaten zu einer dauerhaften Infektion mit dem späteren Ausbruch einer klinischen Erkrankung. Rinder ab einem Alter von etwa 2 Jahren sollen weitgehend resistent sein. Diese Resistenz ist aber nicht als ein Allesoder-Nichts-Phänomen zu verstehen. Die Aufnahme des Erregers erfolgt über mit kontaminiertem Kot verunreinigter Milch bzw. Zitzen. Im fortgeschrittenen klinischen Krankheitsstadium der Rinder (Muttertier) mit Dissemination des Erregers im Körper, kommt es auch zur Ausscheiden von Bakterien über Kolostrum und Milch sowie zur intrauterinen Infektion. Verlauf Es werden drei Phasen der Krankheit unterschieden. Entscheidend hierfür sind die Ausprägung der klinischen Symptome und die mit dem entsprechenden Stadium vorkommende Ausscheiden der Bakterien. Die erste Phase ist die frühe subklinische Phase ohne Klinik und ohne Ausscheiden von Bakterien. Es werden wenige Läsionen beobachtet. Die Erkrankung ist in dieser Phase morphologisch, serologisch und kulturell nicht sicher nachzuweisen. Diese Phase kann 1 bis 10 Jahre (Rind) dauern. Die zweite Phase, oder die späte subklinische Phase, verläuft ohne Klinik aber mit Ausscheidung von Bakterien diese allerdings häufig nur intermittierend. Diese diskontinuierliche Ausscheidung erschwert den bakteriellen Nachweis aus Kotproben, er gelingt nur bei einem Teil der Tiere. Diese Gruppe spielt für die Epidemiologie eine entscheidende Rolle. Läsionen sind vorhanden. Diese Phase dauert wenige Monate. Die Gründe für den Übergang in die zweite Phase sind ungeklärt, evtl. sind Stresssituationen (z. B. Stoffwechselstörungen, Mykotoxine usw.) mit Verminderung der Abwehr der Auslöser. Die dritte Phase, wird auch als klinische Phase bezeichnet. Sie verläuft mit eindeutigen klinischen Erscheinungen. Bei einzelnen Kühen eines Bestandes kommt es meist im Anschluss an eine Kalbung zunächst zu wechselhaften, dann anhaltenden Durchfällen, die Milchleistung lässt deutlich nach und die Tiere magern rasch ab, es können Ödeme in Kehlgang und ventral am Bauch auftreten. Die Fresslust bleibt dabei lange Zeit erhalten. Der Kot zeigt manchmal auffällige Blasenbildung. In dieser Phase kommt es zum massenhaften Ausscheiden von Bakterien (bis zu 5 x 1012 KBE pro Tag), sie dauert nur wenige Wochen, meist werden die Tiere euthanasiert. Spätestens in der dritten Phase kommt es zur Dissemination der Bakterien im Organismus (Leber, Leberlymphknoten, Niere, Lunge, v. a. aber Euter und Uterus). Die Anzahl der Tiere in der dritten Gruppe kann man mit der Spitze eines Eisbergs vergleichen, auf ein klinisch erkranktes Tier kommen mehrere subklinische Ausscheider und noch mehr Tiere in der frühen subklinischen Phase. 2

3 Diagnose Die Diagnose kann durch den mikroskopischen Erregernachweis (Darminhalt besonders Schleimhautfloken oder abgezwickte Schleimhautstücke) gestellt werden. Der Nachteil dieser Methode besteht darin, dass nur % der positiven fälle erfasst werden, ein negatives Ergebnis schließt eine Infektion nicht aus. Die Isolation des Erregers aus Gewebe und Kotproben dauert bei der Erstanzüchtung ca. 6 Wochen (s. Ätiologie). Um aktive Ausscheider zu erkennen kann auch eine seminested Polymerase Ketten Reaktion (PCR) eingesetzt werden. Diese Methode hat eine hohe Sensitivität und Spezifität (SCHNEIDER et CZERNY 2001). Der Nachweis humoraler Antikörper ist mittels Komplementbindungsreaktion [KBR] möglich. Mit Hilfe dieser Methode lassen sich nur % der latent infizierten Tiere detektieren. Als weitere serologische Untersuchungsmethode eignen sich der Enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA] und der Agargelimmunodiffusion [AGID]. Sowohl für die Einzeltier- als auch für die Bestandsdiagnostik kann man mittels ELISA Antikörper in der Milch nachgeweisen. Für den Nachweis zellgebundener Immunität sind der Interferontest und die Intrakutanprobe geeignet. Durch die Kombination allergischer und serologischer Methoden können auch latent infizierte Tiere zu 50 % erfasst werden (MAYR 1984). Im Zweifelsfall ist es ratsam, ein verdächtiges Tier zu schlachten oder zu töten und Ileum samt Ileozäkallymphknoten zur pathologisch anatomischen, histologischen und bakteriologischen Untersuchung zu verwenden. Pathogenese Der Zeitpunkt der Erregeraufnahme ist für den weiteren Verlauf des Geschehens entscheidend. So soll nur die Aufnahme in den ersten Lebenswochen oder -monaten zu einer dauerhaften Infektion mit späterem Ausbruch klinischer Erkrankung führen. Dagegen sollen Rinder ab einem Alter von etwa 2 Jahren weitgehend resistent sein. Diese Resistenz ist aber wahrscheinlich kein Alles-oder-Nichts-Phänomen. Nach oraler Aufnahme dringt der Erreger in die Mucosa (Schleimhaut)des Dünndarms ein und wird dort von Makrophagen (Fresszellen) phagozytiert (aufgenommen). Dabei werden die Erreger nicht nur nicht abgetötet, sondern sie vermehren sich in großer Zahl innerhalb der Phagozyten, weil sie eine lipidhaltige (fetthaltige) Hülle haben und die Reifung der Phagosomen zu Phagolysosomen gehemmt wird. Dieses ruft immer neue Monozyten/Makrophagen herbei, die das funktionelle Gewebe zunehmend verdrängen es kommt dadurch zu einer Druckatrophie. Die Enteritis paratuberculosa ist eine produktive Entzündung denn die Massezunahme erfolgt nicht durch Zellteilung am Entzündungsort (Proliferation), sondern durch ständige Zuführung von Makrophagen. Im Gegensatz zur Tuberkulose kommt es nicht zur Granulombildung oder zur Verkäsungen. Verbreitung Bei regional begrenzten, serologischen Übersichtsuntersuchungen (Westfalen-Lippe) zur Verbreitung der Paratuberkulose in deutschen Ziegen- und Schafbeständen erwiesen sich 3,1% der Schafen und. 3,8 % der Ziegen als positiv das entspricht in etwa dem Prozentsatz, der für Rinder in NRW ermittelt wurde. Die Herdenprävalenz liegt bei den Schafen mit 36% deutlich höher als bei den Ziegen mit 27,8 %. Etwa in jedem dritten Bestand ist mit Reagenten zu rechnen. (ADAMS 2001 Landwirtschaftskammer Nordrhein-Westfalen). Das Leitsymptom Durchfall tritt bei den Paratuberkulose-Reagenten der kleinen Wiederkäuer im Gegensatz zum Rind nur selten auf. Die Beeinträchtigung der Futterverwertung bzw. -aufnahme führt allenfalls (besonders bei Ziegen) zu einer deutlichen Verschlechterung des Ernährungszustandes insbesondere unter Stresssituationen, wie Geburt und/oder bei gleichzeitigem starkem Befall mit Endoparasiten ADAMS (2001). Die Sächsische Tierseuchenkasse und das Sächsische Ministerium für Soziales erfasst in einem Screening - Programm die Verbreitung der Paratuberkulose in den Rinderbeständen in Sachsen. Zur Auswertung (über ELISA) kommen Blutproben die wegen: Aborten klinischem Verdacht auf Paratuberkulose zur Stoffwechseluntersuchung eingesandte Proben alle freiwilligen Proben der Betriebe zur Bestandsuntersuchung auf MAP. Ergebnisse des Screening Programms Zeitraum Untersucht wurden Blutproben von Rindern aus Sachsen. Davon waren: 3171 Proben mit fraglichem Ergebnis, 2173 Proben mit positivem Ergebnis d. h. 9,6 % der Proben waren nicht negativ. Seren von Tieren mit klinischem Verdacht, n = 452 Proben, ergaben 22,7% nicht negative Ergebnisse d. h. es ist ein höheren Anteil serologisch positiver Blutproben bei klinischem Verdacht zu verzeichnen. (Quelle: Rindergesundheitsdienst Sachsen) 3

4 Bekämpfung Die Krankheit wird zurzeit in Deutschland noch nicht staatlich bekämpft. Es gibt Vom Bundesministerium für Verbraucherschutz, Ernährung und Landwirtschaft eine Leitlinie für den Umgang mit der Paratuberkulose in Wiederkäuerbeständen (Paratuberkuloseleitlinie) vom 17. Januar Die Leitlinie basiert auf drei Säulen von Maßnahmen: I. Hygienemaßnahmen in jedem Bestand zur Vermeidung der Weiterverbreitung von Paratuberkuloseerregern. Dieser Abschnitt der Leitlinie beleuchtet u. a. näher die Regeln für die Jungtieraufzucht, Kolostrummanagement, Remontierung und Zukauf. II. Bestandsüberwachung mittels klinischer Überwachung und serologischer sowie bakteriologischer Untersuchung. III. Vorbereitung einer flächendeckenden, bundesweiten Überwachung bzw. Erfassung der Verbreitung der Paratuberkulose. Ziele Die Ziele der Leitlinie sind: 1. Eine Vereinheitlichung der Maßnahmen in Deutschland. 2. Reduktion der Klinik und somit der Schäden einer Infektion in den Betrieben. 3. Eindämmung der Weiterverbreitung der Erreger. 4. Senkung der Prävalenz der Paratuberkulose. Die unter den Nummern 1 bis 4 genannten Ziele sollen letztendlich in der nachhaltigen Bekämpfung der Paratuberkulose gipfeln. Diskussion Die zur Verfügung stehende Diagnostik ist zurzeit noch nicht geeignet, den dringend notwendigen, flächendeckenden Überblick über die Situation in Deutschland zu realisieren. Die serologische Diagnostik ist bei Wahl eines geeigneten Tests in Abhängigkeit von der Bestandsgröße geeignet, einen ersten Überblick über die Prävalenz im Bestand zu erheben, kann aber wiederum nur solche Tiere als infiziert erkennen, die tatsächlich Antikörper im Blut gebildet haben. Die Ergebnisse aus Sachsen zeigen, dass mit der angegebenen serologischen Untersuchung (ELISA) 9,6% nicht negative Tiere detektiert werden konnten. Experten schätzen, dass in Deutschland % der Milchviehherden betroffen sein könnten. Schwierigkeiten bei der Interpretation können sich dennoch aufgrund der besonderen Pathogenese und Erregerausscheidung der Paratuberkulose ergeben, da die Antikörperausbildung sowie die Ausscheidung des Erregers in den verschiedenen Krankheitsstadien sehr unterschiedlich sind. Ein serologischer Einzeltierstatus ist sowohl im positiven als vor allem im negativen Falle nicht aussagekräftig. Der mikrobiologische Einzeltierstatus ist im negativen Falle nicht aussagekräftig (intermittierende Ausscheidung des Erregers), ein positives Ergebnis in der Kultur gilt als beweisend. Nach ADAMS (2001) wurden durch den alleinigen Nachweis über das kulturelle Verfahren in Rinderbeständen lediglich 19,6 % der infizierten Rinder als Paratuberkulose - positiv definiert. Ein negativer Einzeltierstatus schützt somit nicht vor der Einschleppung der Erkrankung in andere Bestände. Nur der über einen längeren Zeitraum erhobene Bestandsstatus kann, lässt eine gewisse Aussage über die Tiere zu (Paratuberkuloseleitlinien BAnz. 2005). Die o. g. Maßnahmen und Ziele sind nach derzeitigem Wissensstand geeignet die Erregerübertragung zu reduzieren. Eine Eradikation der Bestände mit positiven Tieren, wie es in Schweden praktiziert wird, ist zum derzeitigen Stand in Deutschland nicht praktikabel und auf Grund der ubiquitären Verbreitung des Erregers in der Umwelt nicht sinnvoll. Gleichzeitig sind die empfohlenen Hygienemaßnahmen der Paratuberkuloseleitlinien geeignet auch andere Krankheitserreger wie Salmonellen, E. coli und weitere Durchfallerreger besser zu beherrschen. Da die Ursachen für den Übergang der Erkrankung von der ersten in die zweite Phase (evtl. sind Stresssituationen z. B. Stoffwechselstörungen, Mykotoxine usw. mit Verminderung der Abwehr der Auslöser) nicht geklärt sind sollte ein weiteres Augenmerk auf die Gestaltung optimaler Haltungsbedingungen der Tiere gelegt werden. Auch die Fütterung (Fütterungshygiene, Futterqualität, Mykotoxine) spielt hier eine nicht unbeträchtliche Rolle. Sowohl bei Morbus Crohn als auch bei Paratuberkulose wird von einer genetischen Disposition ausgegangen (KOETS et al. 2000, NIELSEN et al. 2002a, NIELSEN et al. 2002, MORTENSEN 2004). Aus diesem Grund sollte man die Möglichkeit der Zucht zur Bekämpfung der Johne`schen Krankheit mit in Betracht ziehen. Laut Paratuberkuloseleitlinie vom 17. Januar 2005 überprüft das Nationale Referenzlabor für Paratuberkulose zurzeit alle zugelassenen Diagnostika auf ihre Eignung zum Einsatz für die flächendeckende Erfassung und Überwachung des Auftretens der Paratuberkulose. Eine Eignungsempfehlung zur Anwendung wird angestrebt. Es soll sich aber keine Zulassung auf die Eignung als Massen-diagnostikum erstrecken, welche die Voraussetzung für ein zuverlässiges Screening und Monitoring der Betriebe darstellt. 4

5 Zusammenfassung Die Paratuberkulose des Rindes wird durch Mycobacterium avium spp paratuberculosis hervorgerufen. Der Erreger kommt weltweit vor. Die Einschleppung in einen bis dahin freien Bestand geschieht in aller Regel durch Zukauf eines infizierten, aber klinisch unauffälligen Rindes. Es werden, Entsprechend der Ausprägung der klinischen Symptome und der in dem Stadium vorkommenden Ausscheidung der Bakterien, drei Phasen der Krankheit unterschieden. Über einen Zusammenhang mit Morbus Crohn, eine morphologisch sehr ähnliche chronische granulomatöse Enteritis des Menschen, wird seit 1978 spekuliert. Die bisher vorliegenden Befunde lassen jedoch noch keine eindeutige Beurteilung zu ob der Erreger der Paratuberkulose auch Morbus Crohn hervorruft. Die Krankheit wird zurzeit in Deutschland noch nicht staatlich bekämpft. Es gibt vom Bundesministerium für Verbraucherschutz, Ernährung und Landwirtschaft eine Leitlinie für den Umgang mit der Paratuberkulose in Wiederkäuerbeständen (Paratuberkuloseleitlinie) veröffentlicht im BAnz.(2005). Literatur ADAMS (2001) Paratuberkulose bei Schafen und Ziegen in Westfalen-Lippe und NRW BAnz.(2005): Leitlinie für den Umgang mit der Paratuberkulose in Wiederkäuerbeständen (Paratuberkuloseleitlinie) vom 17. Januar 2005, Bundesanzeiger S KOETS A.P; G. Adugna; L.L.G. Janss; H. J. van Weering; C.H.J. Kalis; G. H. Wentink; V.P.M.G. Rutten; Y. H. Schukken (2000) Genetic Variation of Susceptibility to Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis Infection in Dairy Cattle; J Dairy Sci 83: LOFTUS, E. J.; M.D. Silverstein; W. J. Sandborn; W. J. Tremaine; W. S. Harmsen; A. R. Zinsmeister (1998) Crohn`s disease in Olmstedt County, Minnesota, : Incidence, Prevalence and Survival; Gastroenterology; 114: MISHINA, D.; P. Katsel; S.T. Brown; E. C. Gilberts; R. J. Greenstein (1996) On the etiology of Crohn disease. Proc Natl Acad Sci USA Sep: 93: MAYR, A. (1984) Medizinische Mikrobiologie, Infektions- und Seuchenlehre Enke Verlag Stuttgart MORTENSEN, H; Nielsen SS, Berg P (2004): Genetic variation and heritability of the antibody response to Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in Danish Holstein cows. J Dairy Sci 87 (7): NIELSEN, S. S.; Y. T. Gro hn; C. Enevoldsen (2002a) Variation of the Milk Antibody Response to Paratuberculosis in Naturally Infected Dairy Cows NIELSEN, S. S.; Y. T. Gro hn;r. L. Quaas; J. F. Agger (2002) Paratuberculosis in Dairy Cattle: Variation of the Antibody Response in Offspring Attributable to the Dam J. Dairy Sci. 85: NUNES, G. C. (1983) Increasing incidence of Crohn`s disease; Am J Surg: May: 145: SCHNEIDER, F.; CZERNY (2001) Paratuberkulose Diagnostik bei Rindern: Serologie und Polymerase Ketten Reaktion; Vortrag 4. Berlin Brandenburgischer Rindertag, Berlin SEDLACK, R. E. (1980) Incidence of Crohn`s disease in Olmsted County, Minnesota, ; Am J Epidemiol: Dec: 112: STÄHR, E. (2005) Gekauft und bezahlt Deutsches Tierärzteblatt 5/05 STEIN, M. (2005) Para Tuberkulose: Mehr forschen statt spekulieren; top agrar 5