Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. S. Kotterba Dienstort: Ammerland - Klinik Abt. Neurologische Klinik

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1 Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. S. Kotterba Dienstort: Ammerland - Klinik Abt. Neurologische Klinik Fatigue und Tagesschläfrigkeit bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RR-MS) unter Therapie mit Interferon beta-1a (Avonex ) Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Dr. theol. Romana Gerhard aus Essen 2009

2 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. S. Kotterba Korreferent: PD Dr. med. D. Woitalla Tag der Mündlichen Prüfung:

3 Abstract Dr. Gerhard, Romana Fatigue und Tagesschläfrigkeit bei Patienten mit schubförmig remittierender Multiplen Sklerose (RR-MS) unter Therapie mit Interferon beta-1a (Avonex ) Problem Viele Patienten mit Multipler Sklerose beklagen vermehrte Tagesschläfrigkeit und Fatigue. Anhand spezifischer Fragebögen können die Symptome von den Patienten differenziert werden. Tagesschläfrigkeit und Fatigue können isoliert als Krankheitssymptom oder als Nebenwirkung einer medikamentösen Therapie mit Interferonen auftreten. Verbunden mit diesen Symptomen ist häufig eine verminderte Lebensqualität der Betroffenen im Vergleich mit Gesunden. Bisher gibt es keine Untersuchungen, wie der Verlauf der Symptome unter Therapie mit Interferon-beta-1A (Avonex ) ist. Methode Die Studie wurde an 30 Patienten (20 Frauen und 10 Männer mit einem Altersdurchschnitt von Jahren ±10.44) durchgeführt, die an RR-MS (schubförmig verlaufender MS) erkrankt waren. Bei 19 Patienten konnte eine Folgeuntersuchung im Abstand von im Durchschnitt Tagen (±35.91) durchgeführt werden. Mittels gängiger Scores (Expanded Disability Status Scale und Multiple Sclerosis Functional Composite) wurde der Grad der Behinderung konstatiert. Sowohl vor als auch nach einer mindestens sechsmonatigen Interferon- Therapie wurden spezifische Fragebögen zu Tagesschläfrigkeit, Fatigue und Lebensqualität eingesetzt (Epworth Sleepiness Scale, Fatigue Severity Scale, Modifizierte MS-Fatigue-Skala, Hospital Anxiety and Depression Scale, Functional Outcome of Sleep Questionnaire, Short-Form-36 Health Survey). Ergebnis Die Auswertung der Ergebnisse vor und nach medikamentöser Therapie zeigte, dass die Patienten initial und nach durchschnittlich sechsmonatiger Therapie nicht unter vermehrter Tagesschläfrigkeit, jedoch unter tendenziell vermehrter Fatigue litten. Im Vergleich mit einer Normgruppe wiesen die Patienten eine verminderte Lebensqualität auf. Angst und Depressionen waren stets im Normbereich, die kognitiven Fähigkeiten zeigten eine Verbesserung. Diskussion In der vorliegenden Studie konnte nachgewiesen werden, dass sich in den ersten Monaten nach Beginn einer Interferontherapie mit Interferon-beta 1a (Avonex ) insbesondere die Fatigue noch verschlechtern kann. Da Fatigue multifaktorielle Ursachen hat und gerade zu Beginn der Erkrankung häufig Fatigue beklagt wird, ist dieses Ergebnis nicht allein auf die Medikation zurückzuführen. Insbesondere der Einfluss der Schlafqualität muss noch dezidierter evaluiert werden. Die Daten hinsichtlich der Lebensqualität blieben stabil, die kognitiven Parameter verbesserten sich. Angesichts der kleinen Patientengruppe und der kurzen Beobachtungsdauer ist keine generelle Aussage zu treffen. Langfristige Beobachtungen müssen folgen. Die Verbesserung der kognitiven Parameter zeigt jedoch an, dass Fatigue und Lebensqualität bei RRMS-Patienten durch den Einsatz kognitiv orientierter Verhaltenstherapien verbessert werden können.

4 Inhaltsverzeichnis I. Einleitung Multiple Sklerose Definition Epidemiologie Pathophysiogie Verlaufsformen Symptome Diagnostik Therapie Interferon-ß Allgemeines und Studien Nebenwirkungen Interferon ß-1a (Avonex ) Andere Therapieoptionen Therapie der Nebenwirkungen Fatigue und Tagesschläfrigkeit Fragestellung 25 II. Material und Methoden Patientenkollektiv Messinstrumente Expanded Disability Status Scale (EDSS) Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) Timed 25 Foot Walk (w25) Hole Peg Test (9-HPT) Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) Epworth Sleepiness Scale (ESS) Fatigue Severity Scale (FSS) Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) Functional Outcome of Sleep Questionnaire (FOSQ) Short Form-36 Health Survey (SF-36) Statistik 34 4

5 III. Ergebnisse t-tests Gesamtgruppe Expanded Disability Status Scale (EDSS) Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) Timed 25 Foot Walk (w25) Hole Peg Test (9-HPT) Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) MSFC gesamt Epworth Sleepiness Scale (ESS) Fatigue Severity Scale (FSS) Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) MFIS - physisch MFIS - kognitiv MFIS - psychosozial MFIS gesamt Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) HADS Angst HADS Depression Functional Outcome of Sleep Questionnaire (FOSQ) FOSQ - Aktivitätsniveau FOSQ - Vigilanz FOSQ - Intimität und sexuelle Beziehungen FOSQ - Allgemeine Leistungsfähigkeit FOSQ - Soziale Auswirkungen FOSQ - gesamt Short Form-36 Health Survey (SF-36) SF-36 - Physische Funktionsfähigkeit SF-36 - Physische Rollenfunktion SF-36 - Körperliche Schmerzen SF-36 - Generelle Gesundheit SF-36 - Vitalität SF-36 - Soziale Funktionsfähigkeit SF-36 - Emotionale Rollenfunktion SF-36 - Psychische Gesundheit SF-36 - Physische Gesundheit 50 5

6 SF-36 - Psychische Gesundheit (Summenskala) t-tests Untergruppe Expanded Disability Status Scale (EDSS) Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) Timed 25 Foot Walk (w25) Hole Peg Test (9-HPT) Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) MSFC gesamt Epworth Sleepiness Scale (ESS) Fatigue Severity Scale (FSS) Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) MFIS - physisch MFIS - kognitiv MFIS - psychosozial MFIS gesamt Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) HADS Angst HADS Depression HADS Angst: Einteilung nach dem Schweregrad HADS-Depression: Einteilung nach dem Schweregrad Functional Outcome of Sleep Questionnaire (FOSQ) FOSQ Aktivitätsniveau FOSQ Vigilanz FOSQ - Intimität und sexuelle Beziehungen FOSQ - Allgemeine Leistungsfähigkeit FOSQ - Soziale Auswirkungen FOSQ gesamt FOSQ- Vergleich mit einer Normgruppe Short Form-36 Health Survey (SF-36) SF-36 - Physische Funktionsfähigkeit SF-36 - Physische Rollenfunktion SF-36 - Körperliche Schmerzen SF-36 - Generelle Gesundheit SF-36 Vitalität SF-36 - Soziale Funktionsfähigkeit 68 6

7 SF-36 - Emotionale Rollenfunktion SF-36 - Psychische Gesundheit SF-36 - Physische Gesundheit SF-36 - Psychische Gesundheit (Summenskala) Vergleich des SF-36 mit einer Normgruppe Signifikante Änderungen Korrelationen 75 IV. Diskussion Tagesschläfrigkeit und Fatigue Auswertung und Diskussion der Ergebnisse Expanded Disability Status Scale (EDSS) Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) Epworth Sleepiness Scale (ESS) Fatigue Severity Scale (FSS) Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) Functional Outcome of Sleep Questionnaire (FOSQ) Short Form Health Survey (SF-36) Zusammenfassende Beurteilung und Ausblick 87 V. Zusammenfassung 90 VI. Literaturverzeichnis 91 VII. Anhang 113 IX. Danksagung X. Lebenslauf 7

8 Verzeichnung der Abkürzungen Abb. Abbildung AEP Akustisch evozierte Potentiale DGN Deutsche Gesellschaft für Neurologie EDSS Expanded Disability Status Scale ESS Epworth Sleepiness Scale FOSQ Functional Outcome of Sleep Questionnaire FSS Fatigue Sleepiness Scale 9-HPT 9-Hole Peg Test HADS The Hospital Anxiety and Depression Scale IFN Interferon IL Interleukin i.m. intramuskulär MEP Motorisch evozierte Potentiale MSFC Multiple Sclerosis Functional Composite MSTKG Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe MFIS Modified Fatigue Impact Scale MS Multiple Sklerose MW Mittelwert N. Nervus PASAT Paced Auditory Serial Addition Test PLM progressive multifokale Leukenzephalopathie PPMS Primär Progrediente Multiple Sklerose RRMS Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis s.c. subcutan SD Standardabweichung sec. Sekunden SF-36 Short-Form-36 Health Survey SPMS Sekundär Progrediente Multiple Sklerose SSEP Somato-sensorisch evozierte Potentiale Tab. Tabelle TNF Tumornekrosefaktor VEP Visuell evozierte Potentiale WHO World Health Organization 8

9 w25 ZNS Timed 25 Foot Walk Zentrales Nervensystem 9

10 I. Einleitung 1. Multiple Sklerose 1.1. Definition Die Multiple Sklerose (synonym Enzephalomyelitis disseminata ) ist in Europa eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen des jungen und mittleren Erwachsenenalters, welche schon früh zu Behinderungen und bei 33% der Patienten zu vorzeitiger Berentung führt. Es handelt sich um eine entzündliche, demyelinisierende Autoimmunerkrankung des Zentralen Nervensystems, die vorwiegend die weiße Substanz befällt Epidemiologie Weltweit sind etwa 2,5 Mio. Menschen von der Krankheit betroffen, in Deutschland sind es ca. 149 Erkrankte pro Einwohner (Hein und Hopfenmüller, 2000). Die Inzidenz wird mit etwa 3 bis 7 von Einwohnern, die Prävalenz mit 30 bis 60 von Einwohnern angegeben (Poeck und Hacke, 2006). Den Ergebnissen des deutschen MS-Registers zufolge, beträgt die mittlere Zeit vom Auftreten von ersten Symptomen bis zur Diagnosestellung 3,4 Jahre. Frauen sind 1,3 bis 3,1 mal häufiger betroffen als Männer (Gold und Rieckmann, 2004). Bei Männern tritt die Erkrankung in höherem Lebensalter auf als bei Frauen und nimmt in der Regel einen schwereren Verlauf (Dressel, 2000). Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Die Multiple Sklerose ist eine Erkrankung, die ein deutliches Nord-Süd- bzw. Kalt- Warm- Gefälle aufweist. Die Häufigkeit steigt mit zunehmendem Abstand zum Äquator hin an. Wandert eine Person vor Beginn ihrer Pubertät in ein anderes Land aus, wird die Prä-valenz des neuen Einwanderungslandes angenommen. Wandert jemand nach der Pubertät in ein Land mit höherer Prävalenz aus, bleibt das Erkrankungsrisiko niedriger. Bei verschiedenen Bevölkerungsgruppen findet sich eine unterschiedlich hohe Prävalenz; besonders ausgeprägt ist das Auftreten einer MS innerhalb der kaukasischen Bevölkerung. Eine genetische Disposition wird angenommen, jedoch ist bisher kein spezifischer Genlocus gefunden worden. 10

11 In Familienstudien zeigte sich eine höhere Prävalenz bei Verwandten von erkrankten Personen um das 20-50fache. Die Konkordanzrate monozygoter Zwillinge liegt bei 20-30% (Willer et al., 2003), die von dizygoten Zwillingen bei 3-5% (Ebers et al., 2004) Pathophysiologie Pathophysiologisch gibt es verschiedene Modelle zur Entstehung der Erkrankung. Nach einem Modell kommt es zu einer Aktivierung autoreaktiver T-Lymphozyten mit Durchwanderung der Blut- Hirnschranke. Dies hat eine lokale Antigen-Präsentation mit Stimulation entzündungsfördernder Zytokine wie TNF und IFÄ zur Folge. Dadurch werden zelluläre Bestandteile des Immunsystems aktiviert. Die Schädigung der Myelinscheiden entsteht durch Zytokine, zytotoxische Zellen, Entzündungsmediatoren und Autoantikörper (Poeck und Hacke, 2006, Gold und Rieckmann, 2004). Prädilektionsstellen der Plaques sind Sehnerven, Balken, Hirnstamm, Kleinhirn, Pyramidenbahn, Hinterstränge und 4. Ventrikel. Man kann von unterschiedlichen pathogenetischen Ursachen (Subtypen) ausgehen (Gold et al., 2005) Verlaufsformen Man unterscheidet bei der MS verschiedene Verlaufsformen. Es gibt eine schubförmige (RR-MS), eine primär progrediente (PP-MS), eine schubförmig-progrediente und sekundär progrediente (SP-MS) Verlaufsform, wobei letztere aus der schub-förmigen Verlaufsform entstehen. Ein Schub ist als neurologische Störung definiert, die ein demyelinisierendes und entzündliches Korrelat aufweist. Die Dauer der Symptome muss mindestens 24 Stunden betragen. Dabei werden sensible Missempfindungen durch Änderung der Körpertemperatur (Uhthoff-Phänomen) ausgeschlossen (Kahmann et al., 2004). Der Abstand zu einem vorausgegangenen Schub muss mindestens 30 Tage betragen. Bei über 80% der Patienten beginnt die MS mit einem schubförmigen Verlauf. Innerhalb von 6-8 Wochen bildet sich bei den meisten die Symptomatik zurück. Wenn die Beschwerden über 6 Monate persistieren, sinkt die Rückbildungswahrscheinlichkeit auf unter 5% (Ellison et al., 1994). 11

12 Unbehandelt kommt es bei ungefähr 40% der Patienten nach 10 Jahren zu einer sekundären Progredienz (sekundär progrediente Verlaufsform, MSTKG, 2004). Ein geringer Teil der Patienten leidet nicht an Schüben, sondern weist eine kontinuierliche Zunahme neurologischer Symptome auf (primär progredienter Verlauf) Symptome Häufige Frühsymptome der MS sind Sehstörungen (Optikus- und Bulbärneuritis, Okulomotoriusstörungen), Paresen, Parästhesien, Blasenstörungen und Kleinhirnfunktionsstörungen (McDonald et al., 1999). Im Verlauf der Erkrankungen kommen diese Symptome wiederholt vor. Typischerweise treten gerade zu Beginn eines neuen Schubes unspezifische Allgemeinbeschwerden wie Müdigkeit und Erschöpfung auf (Gold und Rieckmann, 2004). Bei ca. 50% aller Erkrankten zeigen sich kognitive Einbussen, die bereits in der Frühphase der Krankheit auftreten und eine deutliche Einschränkung der Lebensqualität darstellen können (Krupp et al., 2000, Engel et al., 2005, Hildebrandt 2003, Fischer et al., 2000, Bensa et al., 2006, Nocentini et al., 2006). Bei ca. 10% der Patienten wird im Laufe der Krankheit ein dementieller Abbau diagnostiziert (Gilchrist und Creed, 1994, Comi et al., 1995, Amato et al., 2001). Die Ausprägung der kognitiven Einbussen scheint dabei von der Verlaufsform abzuhängen: bei der RR-MS ist sie geringer ausgeprägt als bei der PP-MS und SP- MS (Huijbregts et al., 2004) Diagnostik Zur Diagnostik einer MS gehört insbesondere eine genaue Anamnese, welche Rückschlüsse auf Frühsymptome der Krankheit, wie z.b. Parästhesien oder Sehstörungen, erlaubt. Zur Zusatzdiagnostik gehören Evozierte Potentiale (AEP, VEP, SSEP und MEP). Hier können durch pathologische Befunde wie Latenzverzögerungen und Amplitudenminderungen Hinweise auf Entmarkungen der zentralnervösen Bahnen gewonnen werden. Ferner wird die Diagnose durch bildgebende Verfahren gestützt, im Falle der MS ist hierzu eine kranielle und spinale MRT erforderlich. Bei diesem Verfahren ist eine 12

13 genaue Differenzierung zwischen grauer und weißer Substanz möglich. Diese erlaubt den Nachweis der Dissemination von Läsionen, insbesondere auch im klinischen Verlauf (Barkhof et al., 1997, Tintore et al., 2000). Die Anreicherung von Gadolinium in entzündeten Bereichen ermöglicht eine Unterscheidung zwischen älteren und frischen Herden. Typische Prädilektionsstellen liegen periventrikulär, im Bereich des Balkens, kortiko-subkortikal, am kalloseptalen Übergang, infratentoriell und im Verlauf des N. opticus. Schließlich gehört zu der Diagnostik eine Liquorpunktion dazu. Hier ist der Nachweis oligoklonaler Banden für die Diagnose Multiple Sklerose wegweisend. Bei 98% der MS-Patienten ist eine intrathekale IgG-Synthese im Liquor nachweisbar. Der laborchemische Nachweis einer intrathekalen IgG-Synthese erfolgt durch das Auftreten oligoklonaler Banden in der isoelektrischen Fokussierung (Andersson et al., 1994). In der folgenden Abbildung sind Beispiele für Bandenmuster in Liquor und Serum dargestellt. Abb. 1: Bandenmuster im Liquor (CSF cerebrospinal fluid) und Serum (S) (nach Reiber, 2006) Typ 1: Keine Banden in Liquor und Serum Typ 2: Oligoklonale IgG-Banden im Liquor, nicht im Serum. Interpretation: Intrathekale IgG- Synthese Typ 3: Oligoklonale Banden im Liquor und zusätzlich identische oligoklonale Banden im Liquor und Serum Typ 4: Übereinstimmende oligoklonale Bandenmuster in Liquor und Serum. Interpretation: Keine intrathekale IgG-Synthese, aber systemische Immunreaktion Typ 5: Monoklonales Bandenmuster in Liquor und Serum. Interpretation: Systemische Paraproteinämie 13

14 Wichtig ist ferner der mittels einer Liquoruntersuchung erfolgte Ausschluss einer viralen Erkrankung (z.b. einer Borreliose). Im Rahmen der Diagnostik sind Tests von Bedeutung, die Angaben über die Schwere der Krankheit zulassen, da durch diese die Einschränkungen im Alltagsleben feststellbar sind und objektiviert werden. Zu diesen Tests zählen beispielsweise die Expanded disability status scale (EDSS; Kurtzke, 1983) und die Multiple-Sclerosis-Functional-Composite-scale (MSFC; Cutter et al., 1999, Cohen et al., 2001, Schwid et al., 2002). Solche Tests sollten initial und im Verlauf mindestens einmal pro Jahr wiederholt werden (MSTKG, 2004). Die aktuellen Diagnosekriterien der MS werden nach McDonald et al., 2001 beschrieben und 2005 revidiert (Polman et al., 2005): Tab. 1: Diagnosekriterien der MS nach McDonald 2005 klinisch (Schübe) objektive Läsionen zusätzliche Bedingungen >2 >2 keine >2 1 örtliche Dissemination nur im MRT oder positiver Liquor und mindestens zwei MS-charakteristische Läsionen im MRT oder ein weiterer klinischer Schub in anderer ZNS-Lokalisation 1 >2 zeitliche Dissemination nur im MRT oder zweiter klinischer Schub 1 1 örtliche Dissemination im MRT oder positiver Liquor und mindestens zwei MS-charakteristische Läsionen im MRT + zeitliche Dissemination im MRT oder zweiter klinischer Schub 0 positiver Liquor (primär progredient) + örtliche Dissemination belegt durch mindestens neun T2-Läsionen im kraniellen MRT oder mindestens zwei spinale Läsionen oder vier bis acht kranielle und eine spinale Läsion + zeitliche Dissemination im MRT oder kontinuierliche Progression länger als ein Jahr 14

15 Die Frühsymptome können sich im Laufe der Zeit wiederholen und an Stärke zunehmen. Im Verlauf kann es zu zunehmenden spastischen Gangstörungen und progredienten zerebellären Symptomen kommen Therapie Eine kausale Therapie wurde für die Multiple Sklerose bisher noch nicht gefunden. Ebenso wenig können bereits bestehende Schäden wieder repariert werden. Möglich ist jedoch eine Schubprophylaxe, die mittels entsprechender Medikamente das Auftreten eines neuen Krankheitsschubes hinauszögert. Die Therapie des akutes Schubes beinhaltet die hochdosierte Gabe von Glukokortikosteroiden (MSTKG, 2002, Goodin et al., 2002, Kleiter et al., 2004). Eine Prophylaxe mit immunmodulierenden Medikamenten wird bereits nach dem ersten Schub empfohlen (MSTKG, 2002, Leitlinien der DGN, 2008). Dazu gehören Interferone, Glatirameracetat, Immunglobuline und Natalizumab. Der frühzeitige Beginn einer immunmodulatorischen Therapie erscheint sinnvoll, da ein Fortschreiten der Erkrankung verzögert wird (Limmroth und Kastrup, 2003) Interferon-Ä Allgemeines und Studien Bei den Interferonen handelt es sich um Glykoproteine, die in menschlichen und tierischen Zellen gebildet werden und antivirale, immunmodulatorische und antiproliferative Eigenschaften besitzen. Sie gehören zur Familie der Zytokine. Inzwischen sind mehr als 20 Interferone bekannt, die in Interferone vom Typ 1 (alpha, beta und omega) und vom Typ 2 (gamma) unterteilt werden. Für die Behandlung der RR-MS sind drei Interferon Å-Präparate zugelassen: Betaferon (Interferon Å-1b), Rebif und Avonex (Interferon Å-1a). Vom Wirkmechanismus her leistet Studien zufolge das Interferon-Å folgendes: - Unterdrückung des schubauslösenden Zytokin IFN-Ä (Giacomini et al., 1988), - Reduktion der Wanderung von Lymphozyten (Leppert et al., 1996) - Reduktion der Expression von Aktivierungsmarkern auf Immunzellen (Ling et al., 1985) - Minderung der Aktivität von Metalloproteasen (Leppert et al., 1996) - Aktivierung der supprimierenden Funktion von T-Zellen (Noronha et al., 1993) 15

16 - Induktion von IL-10, IL-4 und Adhäsionsmolekülen (Rieckmann und Toyka, 1998) - Verbesserung der phagozytotischen Abräumreaktion von apoptotischen Fragmenten (Chan et al., 2003) - Modulierung der Chemokinfreisetzung (Comabella et al., 2002). Insgesamt gibt es mehrere große Therapiestudien, welche die verschiedenen Interferone untersucht haben. Dabei zeigte sich, dass nach Beginn der Therapie mit einer Latenzzeit von 6-8 Wochen bis zum Erreichen eines therapeutischen Effektes zu rechnen ist (Gold et al., 2002). Der therapeutische Nutzen der immunomodulatorischen Therapie kann erst nach Ablauf von frühestens sechs Monaten abgeschätzt werden (Leitlinien der DGN, 2008). Interferon Å-1a liegen als i.m.-präparat (Avonex ) oder zur subkutanen Verabreichung vor (Rebif ). Multizentrische Studien haben die Effektivität von Interferon Å-1a und Interferon Å- 1b untersucht. So wurden 372 Patienten mit 8 Mio. IE IFN-Å1b (Betaferon ) alle 2 Tage s.c. oder mit einem Placebo behandelt. 301 Patienten bekamen 6 Mio. IE Interferon Å-1a (Avonex ) einmal pro Woche i.m. oder ein Placebo. In der sog. PRIMS-Studie (Prevention of Relapses and Disability by IFN-Å1a subcutaneously in Multiple Sclerosis) wurden 560 Patienten eingeschlossen, welche mit 2 Dosierungen von IFN-Å1a (Rebif ) oder einem Placebo behandelt wurden. Bei allen Studien zeigte sich, dass nach zweijähriger Behandlung die Schubfrequenz deutlich abgenommen hatte. Bei IFN-Å1b konnte eine Reduktion der Schwere der Schübe bewiesen werden. Es wurde eine höhere Wirksamkeit von IFN-Å1b und Glatirameracetat bei der Behandlung der RRMS beschrieben (Khan et al., 2001). In den MRT Kontrolluntersuchungen hatte die Krankheitsaktivität um 50-80% abgenommen, nach 5 Jahren Hochdosistherapie nahm die Läsionsfläche im MRT in den Placebogruppen um 30,2% zu, während sie in der Gruppe, die mit IFN-Å1b behandelt wurde, nur um 3,6% zunahm. In der EVIDENCE (for Interferon Dose Effect: European North American Compa- 16

17 rative Efficacy) -Studie wurde RebifÇ in einer Dosierung von 3x44Ég mit AvonexÇ in einer Dosierung von 1x30Ég 1x wöchentlich i.m. verglichen (Traboulsee et al., 2008). Allerdings handelte es sich hier um eine einfach verblindete Studie, bei der die Patienten wussten, welches Präparat sie sich applizierten. Nach 24 Wochen waren unter der Therapie mit RebifÇ 74,9% der Patienten schubfrei, unter der Therapie mit AvonexÇ 63,3%. Bei den mit RebifÇ behandelten Patienten konnten weniger Läsi-onen im MRT nachgewiesen werden, die Patienten unter AvonexÇ- Therapie zeigten dagegen weniger injektionsbedingte Nebenwirkungen und Antikörperbildungen (Panitch et al., 2002). In der INCOMIN (Independent Comparison of Interferons) -Studie wurde BetaferonÇ (8 IE/2d s.c.) mit AvonexÇ (30Ég/1x/w i.m.) bei 188 Patienten verglichen (Durelli et al., 2002). Unter BetaferonÇ waren nach 24 Monaten 51% der Patienten noch schubfrei, unter AvonexÇ waren es 36%. In den MRT- Untersuchungen hatten unter BetaferonÇ 55%, unter AvonexÇ 26% der Patienten keine neuen Läsionen. Andere Studien untersuchten die Wirkung der sofortigen Gabe von IFN nach dem ersten Schub, hier sind die CHAMPS (Controlled High Risk Subject Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study) -Studie (AvonexÇ 30Ég 1x/w i.m.) und die ETOMS (Early Treatment Of Multiple Sclerosis) -Studie (RebifÇ 22Ég 1x/w s.c.) zu nennen. Beide ergaben, dass das Risiko eines zweiten Schubes signifikant um neun Monate herausgezögert werden kann (Jacobs et al., 2000) Nebenwirkungen Durch die Behandlung mit Interferonen kann es zu einer Expression von Interferon-Rezeptoren kommen (Oliver et al., 2007). Ferner ist mit zahlreichen Nebenwirkungen zu rechnen, wobei diese allerdings seltener als erwartet auftreten. Schwere Nebenwirkungen sind äußerst selten (Jacobs et al., 1996), darunter ist das Auftreten eines Capillary-Leak-Syndromes bei monoklonaler Gammopathie unter Interferon beta-therapie zu nennen. Ferner kann es zu Immunthyreoiditiden kommen, so dass bei vermehrter B-Zell- Aktivität auf eine Interferontherapie verzichtet werden sollte. In Vergleichsstudien ist das verstärkte Vorkommen von Leukopenien, Thrombozytopenien, Lymphozytopenien, sowie die Erhöhung von Leberenzymen im Ver- 17

18 gleich zur Behandlung mit Placebo beobachtet worden (Filippini et al., 2003). Auch das Auftreten von spezifischen Antikörpern wird beschrieben (Pachner, 2003). Nach den neuesten Leitlinien der DGN treten neutralisierende Antikörper (NAB) verstärkt bei Avonex, Rebif und Betaferon auf. An häufigen Nebenwirkungen sind insbesondere bei Therapiebeginn grippeähnliche Symptome zu nennen, die durch die Gabe von Antiphlogistika gemildert werden können. Bei der subkutanen Gabe von Interferonen ist mit dem Entstehen von Gewebsnekrosen zu rechnen. Ferner kommt es generell gehäuft zu depressiven Symptomen (Tsivgoulis et al., 2007). Dabei kann allerdings häufig nicht genau differenziert werden, ob diese mit der Medikation zusammenhängen oder eine Folge der Grunderkrankung sind. Auch das Auftreten von Fatigue kann durch die Behandlung mit Interferonen initial verstärkt werden (Simone et al., 2006) Interferon Ä-1a (AvonexÅ) Bei Interferon Å-1a (AvonexÑ) handelt es sich um ein glykosiliertes, rekombinantes Genprodukt mit natürlicher DNA-Sequenz, welches mittels Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters gewonnen wird. Die Dosierung besteht in 6 Mio. Einheiten (30 Ég) einmal pro Woche. Eine Studie mit IFN-Å1a (AvonexÇ) verglich zwei Dosierungen bei Patienten mit schubförmiger Verlaufsform miteinander (30Ég vs. 60Ég 1x/Woche). Einschlusskriterium war ein EDSS von 2-5,5. Die Studie zeigte, dass eine erhöhte Dosis keine Wirkungssteigerung zur Folge hatte (Clanet et al., 2002). Der genaue Wirkmechanismus von Interferon Å-1a ist bisher unbekannt. Wegen mangelnder Wirksamkeit gibt es in den ersten sechs Monaten eine hohe Rate an Therapieabbrüchen (Tremlett und Oger, 2003). Die Behandlung erfolgt der Produktempfehlung gemäß bei gehfähigen Patienten mit RR-MS, die durch mindestens zwei wiederkehrende Schübe während der letzten drei Jahre gekennzeichnet war. Zwischen den Schüben sollte kein kontinuierliches Fortschreiten erkennbar sein. Ebenso kann das Medikament bei Patienten mit einem einmaligen demyelinisierenden Ereignis (CIS - Clinical Isolated Syndrome) verwendet werden. Eine Studie von 2007 zeigt, dass der Untergang von grauer Substanz durch Avo- 18

19 nexç verlangsamt werden kann (Zivadinov et al., 2007) Andere Therapieoptionen Andere immunmodulatorische Therapiestrategien bestehen in der Gabe von Glatirameracetat (CopaxoneÇ). Hierunter wurde in Studien der Rückgang aktiver Läsionen im MRT beobachtet (Comi et al., 2001, Neuhaus, 2001, Gold et al., 2002). Im Vergleich zu einer Therapie mit Interferonen wurden hier gleiche Ergebnisse erzielt (Metz et al., 2004). In Experimenten wird auch eine Kombinationstherapie aus Interferonen und Glatirameracetat oder Immunsuppressiva erprobt (Wiendl et al., 2003, Cohen et al., 2008). Neuere Studien beschäftigen sich mit der Anwendung von Stammzelltransplantationen (Nandoe et al., 2006, Xu et al., 2006). Die Gabe von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) senken die Wahrscheinlichkeit des Auftretens erneuter Schübe und stellen eine therapeutische Alternative bei Unverträglichkeit bzw. Kontraindikationen von Interferonen dar (Soelberg-Sorensen et al., 2001, Soelberg-Sorensen et al., 2003). Eine immunsuppressive Therapie mit Azathioprin, Mitoxantron, Cyclosporin A oder Cyclophosphamid wird ebenfalls praktiziert (Noseworthy et al., 1994), in der Klinik aber überwiegend bei Patienten mit chronisch-progredienten Verlaufsformen angewendet. Bei schweren Fällen der RRMS wurde seit Juni 2006 der Wirkstoff Natalizumab zugelassen. Es handelt sich um einen Antikörper, der Adhäsionsmoleküle auf der Oberfläche von Immunzellen bindet und durch seinen Wirkmechanismus die Einwanderung von Entzündungszellen ins zentrale Nervensystem unterdrückt (Berger, 2006, O Connor, 2007). Nach dem Auftreten von zwei Erkrankungsfällen mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PLM) unter der Therapie mit Natalizumab wurde die Vermarktung weltweit zunächst ausgesetzt. Da bei einer Nachuntersuchung bei mehr als 90% der mit Natalizumab behandelten Patienten keine weiteren PLM-Fälle auftraten, wurde das Medikament bei einem Infektionsrisiko für PLM von 1:1000 wieder zugelassen. Da die an PLM erkrankten Patienten vorher bereits immunmodulatorisch anbehandelt worden waren, wurde von einer zu starken Schwächung des Immunsystems ausgegangen. Natalizumab ist daher nur noch als Monotherapie zugelassen. Seit der Rückkehr in den Handel 19

20 kam es allerdings erneut zu vier PLM-Fällen Therapie der Symptome und Nebenwirkungen Bei 30 40% der Patienten kommt es zum Auftreten klinisch relevanter Behinderungen, die symptomatisch behandelt werden. Hierzu ist leider keine Therapiemöglichkeit bekannt. Auch das Auftreten kognitiver Einbussen ist schwierig zu behandeln (Birnboim und Miller, 2004). Als wirksam bei MS-assoziierten Gedächtnisstörungen wird das Medikament Donepezil beschrieben (Krupp et al., 2004). Das Auftreten einer Spastik kann medikamentös mit Spasmolytika behandelt werden, spinale Spastik mit intrathekaler Kortisongabe (Volon-A), zerebelläre Störungen mit Medikamenten wie Carbamazepin, Primidon und Isozid. Die depressiven Symptome sind mit Antidepressiva therapierbar. Untersuchungen haben ergeben, dass die Lebensqualität von behandelten Patienten nicht höher eingestuft wurde als die unbehandelter (Isaakson et al., 2005). Hilfreich können neben einer medikamentösen Therapie auch verhaltenstherapeutische Maßnahmen sein (Butler et al., 1991, Deale et al., 1997). 20