Pharmakologische Forschung an an kardiovaskulären Krankheitsmodellen

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1 Pharmakologische Forschung an an kardiovaskulären Krankheitsmodellen Jens W. Fischer Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie Universitätsklinikum Düsseldorf

2 Atherothrombose als Todesursache Laut World Health Organization 2004 war Atherothrombose weltweit die häufigste Todesursache häufiger als AIDS und Krebs zusammen 1, % % Mortalität (%) % 9.1% 6.5% 4.9% 0 Atherothrombose Infektionskrankheiten Krebs Traumata Lungenerkrankungen Nur ischämische Herz- und Cerebrovaskularerkrankung. 1. Bakhai A. Pharmacoeconomics. 2004;22(suppl 4): World Health Organization Report 2004: Available at: who.org. Accessed August 29, AIDS

3 Thrombose durch Ruptur einer atherosklerotischen Plaque

4 Myokardinfarkt Pathologie Pathophysiologie Diagnose Angiographie Humane Koronararterie humane Karotisbifurkation

5 Pathophysiologie der der Atherosklerose Folgeerkrankungen: Myokardinfarkte Schlaganfälle/Apoplex Periphere arterielle Verschlusskrankheit/ Schaufensterkrankheit Amputationen Demenz Zeit/Alter Lipide Bluthochdruck Typ 2 Diabetes Rauchen Ross, NEJM, 1999

6 Optimierung der der Therapie und und Identifizierung neuer Zielstrukturen Das beste Modell der Atherosklerose ist der Mensch im Rahmen Klin. Studien, aber nur symptomatische Informationen im Verlauf Jahrzehnte bis zur Erkrankung und klinischen Symptomen große Unschärfe aufgrund der Begleiterkrankungen keine histologischen und molekularen Untersuchungen zu Identifizierung von neuen Zielstrukturen für Pharmaka im Verlauf der Erkrankung und Pflicht zur Behandlung nach Leitlinien Zellkulturmodelle könne die komplexen Interaktionen von Endothelzellen, verschiedenen Entzündungszellen, Glatten Muskelzellen, Fibroblasten und Stammzellen nicht abbilden! Tiermodelle unerlässlich Affen Tauben Kanninchen Schweine Mäuse

7 Mäuse bekommen entwickeln keine Atherosklerose, keine Thrombosen und und keine Infarkte! Mausmodelle der Atherosklerose ApoE-knock out LDL-Rezeptor knock out

8 Quantifizierung der der Atherosklerose an an ApoE-defizienten Mäusen Aorta Fettfärbung = Atherosklerotischer Plaque fettreiches Cholesterin-haltiges Futter

9 Analyse der der Atherosklerose im im Aortenursprung von von ApoE-defizienten Mäusen Schnittebene

10 Humane Plaque versus murine Plaques große Ähnlichkeit! geeignetes Modell human Marzoll et al Kolodgie et al. ATVB 2002 murin CD

11 Ziel Suche nach neuen Wirkungen & Nebenwirkungen von Arzneistoffen neuen Zielstrukturen für neue Arzneistoffe/Therapien

12 Telmisartan reduces Biglycan expression and murine atherosclerosis Telmisartan reduces Biglycan expression and murine atherosclerosis atherosclerosis biglycan, aortic root control telmisartan n = 6-8 control telmisartan biglycan, aorta control telmisartan 41 kda BGN biglycan content [intensity] n = 5 control telmisartan control telmisartan 0.0 plaque area [%] control telmisartan n = aortic root plaque area [µm²] biglycan [% positiv staining] n = 5

13 Rosuvastatin erhöht Biglycan und und Decorin in in murinen und und humanen Plaques neuer neuer Mechanismus der der Plaquestabilisierung? A Kontrolle Rosuvastatin B C % pos. staining Kollagen K R mrna fold of control Biglycan mrna fold of control Decorin D E F % pos. staining Biglycan Plastik Polym. Kollagen 0.0 Plastik Polym. Kollagen G H I 0 K R Decorin % pos. staining K BGN DEC optical density / mm K R DEC BGN Kontrolle Rosuvastatin 20 mg/kg 0 K R Marzoll & Fischer, JCMM 2010

14 Pro-atherosklerotische Wirkung von von 4-MU4 Atherosklerose 25 Wochen Plaquefläche Aorta Bluttdruck Kontrolle 4-MU Plaquebesatz Aorta [%] 30 Kontrolle 25 4-MU Alter in W ochen systolischer Blutdruck [mm Hg] Kontrolle 4-MU

15 Neue Erkenntnisse zu zu Wirkungen und und Zielstrukturen von von Arzneimitteln Kardiales Remodeling Hyaluronsäure Proteoglykane Biglycan Hämodynamik, Fibrose, Myofibroblasten-Differenzierung AT1-Antagonisten Hormone COX-Inhibitoren Statine indirekt Atherogenese Biglycan Lipid-Retention Hyaluronan Plaque Stabilisierung SLRPs/ Kollagen Thrombogenität Tumorprogression direkt Hyaluronan-Synthese-Inhibitoren? Gentransfer/Tissue engineering Hämostase Tiede et al. Cardiovasc. Res. 2003; Freudenberger et al. Brit. J. Pharmacol. 2009, Marzoll et al. J Cell Mol Med 2009, Nagy et al. Basic Res. Cardiol. 2010, Marzoll et al. J Cell Mol Med 2010, Tiede et al. Basic Res Cardiol 2010, Nagy et al. Circulation 2010; Westermann et al Circulation

16 Mausmodelle der Atherosklerose Mausmodelle der der Atherosklerose ApoE-knock out LDL-Rezeptor knock out keine Symptome! Erweiterung der Atherosklerosemodelle um weitere Erkrankungen des kardiovaskulären Kontinuums zu untersuchen: Thrombosen post Infarkt Herzschäden und Therapie Aneurysmen Typ2 Diabetes, Adipositas

17 Murine Atherosklerose Modelle Myokardinfarkt? Thrombose?

18 Photochemisches Thrombose Modell Modell green light laser flow-probe blood-stream C vessel Rose bengal D right carotid artery flow-probe green light laser

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20 Verschlechterung der der hämodynamischen Funktion von von BGN -/0 -/0 -mice post post MI MI % Überlebende bgn-/0 Inzidenz VR (%) Tage nach MI sham WT-MI BGN -/0 -MI Westermann et al. Circulation 2008

21 Type 2 Diabetes 2000 and expected increase until % 14.2 world : % % % % % % 1.0 (Zimmet et al., Nature, 414: , 2001)

22 The "growing" problem of insulin-resistance and diabetes Obesity goes GLOBAL How many children weigh too much? Percentage who are overweight or obese 37% USA 20% Europe 10% China (TIME, 162, 2003)

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24 Mausmodelle der der Atherosklerose Mausmodelle der Atherosklerose ApoE-knock out LDL-Rezeptor knock out Erweiterung der Atherosklerosemodelle um weitere Erkrankungen des kardiovaskulären Kontinuums zu untersuchen: Laser oder chemisch induzierte Endothelläsion Myokardinfarkt LDL-R, fett- und kohlenydratreiche Ernährung ApoE + Angiotensin II Thrombosen post Infarkt Herzschäden und Therapie Typ2 Diabetes, Adipositas Aneurysmen

25 Mausmodelle der Atherosklerose ApoE-knock out LDL-Rezeptor knock out Hämostase Kardiales Remodeling Erlauben die quantitative, molekulare und zellbiologische Analyse der Atherosklerose Erlauben die Untersuchung der wichtigsten Klinischen Komplikationen der Atherosklerose durch spezifische Modifikationen der Versuchsansätze oder Zusatzmaßnahmen