METABOLIC TARGETING ALS ANTITUMORALES THERAPIEKONZEPT

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Claus Kranz
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1 METABOLIC TARGETING ALS ANTITUMORALES THERAPIEKONZEPT Klaus GEISSLER 5. Medizinische Abteilung mit Onkologie und Palliativstation KH Hietzing

2 Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target

3 Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target

4 ENERGIESTOFFWECHSEL ZYTOSOL Laktat Glukose Pyruvat GLYKOLYSE - 2ATP Aminosäuren Glykolyse Pyruvatdehydrogenase PDH Kinase Acetyl-CoA Fettsäuren, Aminosäuren Fettsäuren, Steroide DCA HIF1a Oxalacetat Citrat Glukoseoxidation ZITRATZYKLUS 34 ATP MITOCHONDRIUM Citratzyklus

5 EVOLUTION DER ZELLULÄREN ENERGIEGEWINNUNG Primitive Photosysnthetic Eukaryote Photosynthetic bacteria Chloroplast Plants and plantlike protists Glykolyse Glykolyse Mitochondrium Ancient Prokaryotes Ancient Eukaryote Animals, Fungi and Non-plantlike protists Aerobic bacteria Primitive Aerobic Eukaryote

6 SCO2 TIGAR WARBURG EFFEKT ZYTOSOL Laktat Glukose Pyruvat GLYKOLYSE - 2ATP Aminosäuren Glykolyse Pyruvatdehydrogenase p53 PDH Kinase Acetyl-CoA Fettsäuren, Aminosäuren Fettsäuren, Steroide DCA HIF1a Oxalacetat Citrat Glukoseoxidation ZITRATZYKLUS 34 ATP MITOCHONDRIUM Citratzyklus SCO2: synthesis of cytochrom c oxidase 2 TIGAR: TP53-induced glycolysis ans apoptosis regulator

7 Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target

8 Positronen Emission Tomographie (PET) Sichtbarmachung der Verteilung einer schwach radioaktiv markierten Substanz (Fluordeoxyglukose) im Organismus und damit Abbildung biochemischer und physiologischer Funktionen (funktionelle Bildgebung). Dadurch wird die Beurteilung der Ausbreitung einer Tumorerkrankung und der Wirksamkeit einer Therapie ermöglicht.

9 CT Scan Ergebnis Vor/Nach Glivec 27. Jun Okt 2000

10 18 FDG -PET Scan Ergebnis Vor/Nach Glivec 7. July August 2000

11 Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target

12 EINFLUSS VON IL-3 AUF DIE EXPRESSION DES GLUKOSETRANSPORT MOLEKÜLS Glut1 Edinger AL et al, Molecular Biology of the Cell Vol. 13, , July 2002

13 EINFLUSS VON IL-3 AUF DIE EXPRESSION DES AMINOSÄURETRANSPORT MOLEKÜLS 4F2hc Edinger AL et al, Molecular Biology of the Cell Vol. 13, , July 2002

14 EINFLUSS VON IL-3 AUF DIE EXPRESSION DES LDL-REZEPTORS Edinger AL et al, Molecular Biology of the Cell Vol. 13, , July 2002

15 Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target

The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB LKB1 AMPKK Peutz-Jeghers syndome Hyponutrition, and exercise AMPK Ras/Raf pathway kinases NF1 Cowden s disease PTEN

16 The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB LKB1 AMPKK Peutz-Jeghers syndome Hyponutrition, and exercise AMPK Ras/Raf pathway kinases NF1 Cowden s disease PTEN TSC2 TSC1 TSC2/TSC1 Tuberous sclerosis PI3K Akt mtor mtor: mammalian target of rapamycin S6K1: ribosomal protein 6 kinase eif4: eukaryotic translation initiation factor 4EBP1: eif4 binding protein 1 HIF1: hypoxia-inducible factor 1a SREBP1: sterol-regulatory element binding protein 1 Akt: protein kinase B or PKB PI3K: phosphoinositide 3-kinase AMPK: 5' AMP-activated protein kinase AMPKK: AMPK kinase PTEN: Phosphatase and Tensin homolog LKB1: liver kinase B1 Neurofibromatosis type I S6 S6K1 Protein production 4E-BP1 elf-4e Mitochondrial mass HIF1 Cyclin D MYC SREBP1 Muscle mass Von Hippel- Lindau syndrome VHL Shackelford DB et al, Nat Rev Cancer 2009 Nader AD, Nat Med 2007

17 The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB FASTEN, TRAINING PI3K Hyponutrition, and exercise Energy, and nutrients PTEN Akt LKB1 AMPKK AMPK TSC2 TSC1 METFORMIN Ras/Raf pathway kinases mtor EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS S6K1 Mitochondrial mass S6 Protein production 4E-BP1 elf-4e Muscle mass FS PDH Pyruvat Cell growth and proliferation Nutrient uptake and metabolism Angiogenesis DICHLORACETAT

18 The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB FASTEN, TRAINING PI3K Hyponutrition, and exercise Energy, and nutrients PTEN Akt LKB1 AMPKK AMPK TSC2 TSC1 METFORMIN Ras/Raf pathway kinases mtor EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS S6K1 Mitochondrial mass S6 Protein production 4E-BP1 elf-4e Muscle mass FS PDH Pyruvat Cell growth and proliferation Nutrient uptake and metabolism Angiogenesis DICHLORACETAT

19 Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a randomised placebo-controlled phase III trial Motzer RJ et al, Lancet. 2008

22 The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB FASTEN, TRAINING PI3K Hyponutrition, and exercise Energy, and nutrients PTEN Akt LKB1 AMPKK AMPK TSC2 TSC1 METFORMIN Ras/Raf pathway kinases mtor EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS S6K1 Mitochondrial mass S6 Protein production 4E-BP1 elf-4e Muscle mass FS PDH Pyruvat Cell growth and proliferation Nutrient uptake and metabolism Angiogenesis DICHLORACETAT

23 Dichloroacetate depolarises mitochondria and suppresses tumour growth in vivo. On the left, non-small cell lung cancer cells are loaded with TMRM before and after treatment with DCA (the higher the red fluorescence the higher the mitochondrial membrane potential; nuclei in blue). The same cells were injected in the flank of nude rats. On the right these rats are imaged with a rodent PET-CT (GammaMedica). Simultaneous CT and FDG-Glucose PET imaging shows that DCA therapy decreases both the size and the glucose uptake in the tumour. Michelakis ED et al, Br J Cancer 2008

24 The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB FASTEN, TRAINING PI3K Hyponutrition, and exercise Energy, and nutrients PTEN Akt LKB1 AMPKK AMPK TSC2 TSC1 METFORMIN Ras/Raf pathway kinases mtor EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS S6K1 Mitochondrial mass S6 Protein production 4E-BP1 elf-4e Muscle mass FS PDH Pyruvat Cell growth and proliferation Nutrient uptake and metabolism Angiogenesis DICHLORACETAT

25 Cancer Risk in Diabetic Patients Treated with Metformin: A Systematic Review and Meta-analysis Figure 2. Adjusted risk ratios for all-cancer mortality and incidence among subjects with diabetes taking metformin. Boxes, estimated risk ratios (RRs); bars, 95% confidence intervals (CIs). Diamonds, random-effects model RRs; width of diamonds; pooled CIs. The size of each box is proportional to the weight of each study in the meta-analysis. *, randomized controlled trials; **, case-control studies; IV, inverse-variance. Noto H et al, PLOS one 2012

26 The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB FASTEN, TRAINING PI3K Hyponutrition, and exercise Energy, and nutrients PTEN Akt LKB1 AMPKK AMPK TSC2 TSC1 METFORMIN Ras/Raf pathway kinases mtor EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS S6K1 Mitochondrial mass S6 Protein production 4E-BP1 elf-4e Muscle mass FS PDH Pyruvat Cell growth and proliferation Nutrient uptake and metabolism Angiogenesis DICHLORACETAT

27 Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys Coleman RJ et at, Science 2009 ohne Diät mit Diät

28 Recurrent growth factor starvation promotes drug resistance in human leukaemic cells K Saeki,1 E Okuma,1 and A Yuo1 Br J Cancer January 21; 86(2):

29 Adjusted Relative Risk of Breast Cancer According to the Level of Physical Activity during Leisure Time and at Work in the Survey. PHYSICAL ACTIVITY AND THE RISK OF BREAST CANCER Thune I et al. N Engl J Med 1997;336:

30 ZUSAMMENFASSUNG Der Tumormetabolismus ist durch eine erhöhte gykolytische Aktivität der Tumorzelle charakterisiert (Warburg Effekt) Die erhöhte metabolische Aktivität der Tumorzellen ist Grundlage der PET-Untersuchung, die vor allem zur Beurteilung der Tumorausdehnung und der Wirksamkeit einer Therapie eingesetzt wird (diagnostische Bedeutung) Die zentrale Schnittstelle zwischen Zellmetabolismus und Zellwachstum ist das PI3K-AKTmTOR Zellprogramm Durch eine medikamentöse Beeinflussung des PI3K-AKT-mTOR Zellprogramms können Tumormetabolismus und Tumorzellwachstum verändert werden (therapeutische Bedeutung) Auch Änderungen des Lebensstils haben Auswirkungen auf dieses Zellprogramm und können dazu beitragen, die Entwicklung bzw. den Verlauf einer Krebserkrankung zu beeinflussen

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