Metabolismus Modelle. Überblick über Stoffwechselwege aus KEGG Datenbank (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)

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Greta Anke Brauer
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1 Metabolismus Modelle Überblick über Stoffwechselwege aus KEGG Datenbank (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

2 Reproduktion experimenteller Befunde Humboldt- Biochemisches Netzwerk + In vitro Kinetiken Dynamisches Modell Theobald et al., 997, BiotechnolBioeng Rizzi et al., 997, BiotechnolBioeng Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

3 Reproduktion experimenteller Befunde Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

4 Danger of Metabolic Pathways with Turbo Design Humboldt- Teusink et al., 998, TIBS Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

5 Danger of Metabolic Pathways with Turbo Design Teusink et al., 998, TIBS Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

6 Danger of Metabolic Pathways with Turbo Design Humboldt- Nichtregulierte HK Regulierte HK ReduzierteHK Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

Danger of Metabolic Pathways with Turbo Design Tps-Expression ist auch Glukose-reguliert (reprimiert) Humboldt- Turbo-Design droht bei Umschalten von Glukose-Mangel zu Glukose-Überschuß Nur spezielle

7 Danger of Metabolic Pathways with Turbo Design Tps-Expression ist auch Glukose-reguliert (reprimiert) Humboldt- Turbo-Design droht bei Umschalten von Glukose-Mangel zu Glukose-Überschuß Nur spezielle Situationen erlauben Turbo-Design. Spätere Bottlenecks können es ebenfalls verhindern. Da ATP-Kopplung die Reaktionen quasi irreversibel macht, hat Produktinhibition hier keine Auswirkung. Daher ist Hemmung nur als Änderung der Enzymaktivität möglich. Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

8 Optimale Verteilung von ATP-Verbrauch und ATP-Produktion in der Glykolyse Humboldt- Frage: kann die Struktur der (heutigen) Glykolyse durch Optimalitätsprinzipien erklärt werden, die auf Evolution und natürlicher Selektion beruhen? Hier: Verteilung von ATP-Verbrauch und Produktion entlang der Glykolyse S 0 v v v S S i+ v... i i- S S r i... r- S r J S r 0 = = r k q r S = m= q r m Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

9 Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin = + = = + = = = = + + = a r b r r m m r B b r a r m m b B r m m b B a A r n b B a A q Q k q Q k q Q Q k S q Q Q S J 0 Kopplung von ATP-Verbrauch: q i Kopplung von ATP-Produktion: q i Optima () a = 2, b = 4 (2) a =, b = 3 ( ) ( ) > > B B i i A A i i Q Q q q Q Q q q

10 q = e ΔG RT 0 ΔG ΔG 0 Glycolysis 0 ATP = 97 = 30,5 kj mol kj mol Maximal möglicher Ertrag an ATP: 6 Mol pro Mol Glukose Aber: Erniedrigung des glykolytischen Flusses Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

11 Oszillationen in der Glykolyse Higgins-Sel kov Model of Glycolytic Oscillations Positive Feedback Gluc ATP HK ADP G6 P PGI F6P ATP ADP PFK FDP X Y v 0 v v 2 (abb40.cw2) dx dt dy dt dx = v0 kx R( Y ) dt dy = kx R( Y ) k2y dt = v = k 0 k XY 2 XY k 2 2 Y = = f ( X, Y ) g ( X, Y ) [y]t Untitled v 0 I II III IV k 2 2 Sp = 0 I: Sp 4D > 0 ; Sp < 0: stabiler Knoten II: III: 2 Sp 4D < 0 ; Sp < 0: stabiler Fokus 2 Sp 4D < 0 ; Sp > 0: instabiler Fokus 2 IV: Sp 4D > 0 ; Sp > 0: instabiler Knoten (abb42.cw2) [x]t [y]t ( 0) = 2., Y ( 0) = k = v 0 = , X, k2 = Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

12 Oszillationen in der Glykolyse Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

13 Oszillationen in der Glykolyse Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

14 Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin Humboldt-

15 Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin Humboldt-

16 Interagierende Zellen: Synchronisation und Desynchronisation von Oszillationen Humboldt- Sel kov-modell: Oszillation (einer Zelle) Steady states: Kritischer Wert für Stabilität Frequenz der Oszillation Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

17 2 gekoppelte Zellen Charakteristische Gleichung Hurwitz-Kriterium Austausch von Y Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

18 Oszillationen zweier gekoppelter Zellen Synchron, unterschiedliche Anfangsbedingungen Regulär, asynchron Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

19 Mischen zweier oszillierender Populationen Mittelwert X Manipulation der Konzentration von Y im Medium Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

20 Metabolic functions of duplicate genes in Saccharomyces cerevisiae Genome-scale metabolisches Modell 672 Reaktionen 05 duplizierte Genfamilien Systematischer Test von Knock-outs Gesamt-Genome (Hefe): ~6000 Gene 500 duplizierte Gene (mehrere Kopien) Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

21 3 C-basierte metabolische Flußanalyse Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

22 Funktionen duplizierter Gene Back-up für essentielle Gene Netzwerkrobustheit; Nullmutanten ohne Phänotyp 32 von 52 Mutanten (einer Kopie) essentieller Gene lebensfähig Gene dosage Wege mit hohen Flüssen: Erhöhen der Aktivität kritischer Enzyme betrifft 9 der duplizierten Familien Bedeutung ist abhängig von Nährstoffquelle Regulatorische Funktion duplizierter Gene 8 der 05 duplizierten Genfamilien spielen regulatorische Rolle z.b. bei lineare Pathways, Aminosäuresynthese Gene mit neuer Aufgabe Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

23 Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin Humboldt-

24 Veränderte Flußverteilung bei anderen Nährstoffen Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

25 Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin Humboldt-

26 Netzwerkrekonstruktion Edda Klipp, Humboldt- zu Berlin

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