21 Mamma Relevante anatomische und funktionelle Aspekte Fehlbildungen der Brust. 382 Fehlbildungen der Brust 21 Mamma.

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1 382 Fehlbildungen der Brust Mamma Mamma.1 Relevante anatomische und funktionelle Aspekte wobei die unteren axillären Lymphknoten den Hauptanteil der Lymphe (ca. 75 %) aufnehmen; die axillären Lymphknoten sind damit auch am häufigsten von einer Metastasierung betroffen. Die weibliche Brust besteht aus Drüsengewebe, einem bindegewebigen Stroma und einem individuell sehr variablen Fettgewebsanteil, der über die Größe des Organs entscheidet. Das Drüsengewebe ist in Drüsenlappen (Lobi) organisiert. Ein Lobus besteht aus einem baumartigen System sich verzweigender Milchgänge (Ductus lactiferi) mit einem auf der Mamille endenden Hauptausführungsgang (Ductus lactifer colligens). Gespeist wird der Drüsenbaum aus Drüsenknospen (Azini), die in der nichtlaktierenden Brust nur rudimentär entwickelt sind. Die Azini sind in Gruppen um jeweils einen terminalen Milchgang (Terminalduktus) angeordnet und bilden gemeinsam mit dem umgebenden Stroma (intralobuläres Bindegewebe) die kleinste Funktionseinheit der Brust, den Lobulus. Lobulus und zugehöriger Terminalduktus wiederum bilden die terminale duktulolobuläre Einheit (TDLE), die für die Pathologie von besonderer Bedeutung ist. Relevanz für die Pathologie Die TDLE unterliegt den stärksten zyklischen Veränderungen durch hormonelle Einflüsse (weiblicher Zyklus, Schwangerschaft) so gelangt das in der nichtlaktierenden Brust eher unreife Epithel der TDLE beispielsweise erst im Zuge der Schwangerschaft und Laktation zu seiner vollen Ausdifferenzierung und bildet sich nach Beendigung der Stillperiode wieder zurück. Als Ort steter morphologicher Umbau- und Proliferierungsprozesse ist die TDLE besonders anfällig für pathologische Reaktionsweisen. Die TDLE ist damit auch häufigster Ausgangspunkt der klinisch bedeutendsten Erkrankung der Brust, des Mammakarzinoms (S. 386) bzw. der entsprechenden Vorläuferläsionen, des duktalen und des lobulären Carcinoma in situ (S. 386). Darüber hinaus nimmt die noch häufigere fibrozystische Umwandlung der Brust (S. 384) von diesem Ort aus ihren Ausgang. Gutartige proliferierende Erkrankungen der TDLE sind z. B. die sklerosierende Adenose (S. 385) und das duktale Papillom, das allerdings auch von den großen Milchgängen ausgehen kann. Der häufigste benigne Tumor der Brust das Fibroadenom (S. 385) zeigt keine direkte Beziehung zur TDLE. Klinisch im hohen Maße relevant ist auch die Kenntnis der Lymphabflusswege der weiblichen Brust, da das Mammakarzinom eine ausgeprägte Neigung zur lymphogenen Metastasierung besitzt und somit bei jeder Karzinomerkrankung gezielt nach Lymphknotenmetastasen gesucht werden muss. Der Lymphabfluss erfolgt über drei Lymphknotengruppen (axilläre, retrosternale und supraklavikuläre Lymphknoten), Die männliche Brust unterscheidet sich hinsichtlich ihrer Struktur und ihrer Reaktionsweise nicht von der weiblichen, sie verbleibt allerdings in einem rudimentären Entwicklungsstadium und ist wesentlich seltener von pathologischen Veränderungen (z. B. einer Karzinomerkrankung) betroffen. Klinisch am bedeutendsten ist die einfache Hypertrophie der männlichen Brust, die Gynäkomastie (S. 383)..2 Fehlbildungen der Brust Key Point Man unterscheidet Fehlbildungen mit überschüssigem Brustgewebe (Polymastie, verschiedene Formen der hormonell bedingten Hypertrophie der Brust und Gynäkomastie), Fehlbildungen mit mangelhaft ausgebildetem Brustgewebe (sog. Defektbildungen: Amastie, Mikromastie) sowie Fehlbildungen der Brustwarzen (Polythelie, Formvarianten der Brustwarze). Die wichtigsten Fehlbildungen sind nachfolgend näher beschrieben. Fehlbildungen mit überschüssigem Brustgewebe: Überschüssiges Brustdrüsengewebe (mit oder ohne Brustwarze) wird als Polymastie bzw. als aberrantes Brustdrüsengewebe (Mamma aberrans) bezeichnet. Es kommt im Verlauf der Milchleiste vor (entlang der vorderen Axillarlinie über die Leistenregion bis auf Höhe des Oberschenkels) und findet sich am häufigsten in der Axilla, kann jedoch auch im Bereich der Vulva vorkommen. Das überschüssige Brustgewebe imponiert als Tumor und kann Ausgangspunkt einer milchdrüsentypischen Erkrankung sein (z. B. eines Mammakarzinoms). Defektbildungen des Brustgewebes: Das vollständige Fehlen des Drüsenkörpers wird als Amastie bezeichnet; bei einer Hypoplasie (Verkleinerung) des Drüsenkörpers spricht man von einer Mikromastie. Fehlbildungen der Brustwarzen: Bei der Polythelie finden sich überschüssige Brustwarzen entlang der Milchleiste (s. o.). Es können komplette Warzenanlagen mit Mamille und Areola ausgebildet sein (am häufigsten) oder auch nur isoliert stehende Mamillen

2 (seltener). Die häufigste Formvariante im Bereich der Brustwarzen ist die Inversion (nach innen gerichtete Mamille), die zu Schwierigkeiten beim Stillen führen kann. Hypertrophie der Brust: Man unterscheidet verschiedene Formen der hormonell bedingten Brustvergrößerung: Die neonatale Hypertrophie der Brust wird kurz nach der Geburt beobachtet und ist auf das Einwirken mütterlicher Hormone, v. a. Östrogene, zurückzuführen. Sie bildet sich innerhalb der ersten Lebenswochen zurück. Die juvenile Hypertrophie tritt zum Zeitpunkt der Pubertät auf, kommt bei Männern und Frauen gleich häufig vor und kann ein- oder beidseitig ausgebildet sein. Ursächlich ist eine gestörte hormonelle Stimulation des Drüsenepithels im Rahmen der pubertätsbedingten hormonellen Umstellungen. Eine sekundäre Hypertrophie kann bei hormonaktiven Tumoren auftreten. Morphologie Die neonatale und die juvenile Hypertrophie führen zu einer individuell unterschiedlich starken, uni- oder bilateralen Vergrößerung des Drüsenkörpers, die als Schwellung imponiert. Mikroskopisch erkennt man vermehrtes fibröses Stroma und quantitativ vermehrte Gänge. Das Gangepithel ist hyperplastisch, die Gänge zeigen ausgedehnte Verzweigungen. Da die terminalen Drüsenläppchen noch nicht voll ausgebildet sind, bleiben sie von den morphologischen Veränderungen ausgespart. Die juvenile Hypertrophie bildet sich meistens spontan zurück, in Ausnahmefällen ist eine chirurgische Korrektur angebracht. Gynäkomastie: Eine Vergrößerung der Brust bei männlichen Patienten wird als Gynäkomastie bezeichnet und kann ein- oder beidseitig vorkommen. Histologisch ist sie der juvenilen Hypertrophie ähnlich, ursächlich ist ein absolut erhöhter oder ein im Verhältnis zum Androgenspiegel relativ erhöhter Östrogenspiegel. Demzufolge kann eine Gynäkomastie durch die Einnahme von Östrogenen, durch hormonproduzierende Tumoren, durch paraneoplastische Hormonproduktion sowie durch eine Stoffwechselstörung (z. B. Leberzirrhose mit verzögertem Abbau von Östrogenen) entstehen. Häufig entwickelt sich die Gynäkomastie jedoch ohne erkennbaren Grund (idiopathisch), in diesen Fällen tritt sie meist einseitig auf. Ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung eines bösartigen Tumors besteht nicht. Mamma Entzündungen der Brust (Mastitis).3 Entzündungen der Brust (Mastitis) Key Point Man unterscheidet 2 Hauptformen der Mastitis: die puerperale und die nonpuerperale Mastitis. Die puerperale Mastitis wird im Wochenbett erworben, ist meist durch Staphylokokken ausgelöst und macht ca. 95 % der Mastitiden aus. Die nonpuerperale Mastitis entsteht in der Regel auf dem Boden einer Sekretretention und ist eine seltenere Form der Mastitis..3.1 Puerperale Mastitis Eine akute Entzündung der Brustdrüsen kann in jedem Lebensalter vorkommen. Am häufigsten ereignet sie sich im Stadium der Laktation und hier wiederum im Wochenbett. Die Infektion erfolgt in der Regel über den Säugling oder das Pflegepersonal, Eintrittspforten sind kleine oberflächliche Hautdefekte im Bereich der Mamille (Rhagaden), häufigster Erreger ist Staphylococcus aureus. Es resultiert eine phlegmonös-eitrige Entzündung. Eine Sekretretention in dilatierten oder verschlossenen Milchgängen kann durch sekundäre bakterielle Infektion gleichfalls Auslöser einer akuten Mastitis sein, auch nach Abschluss des Wochenbettes (vgl. unten). Je nach Abwehrlage und Virulenz des Erregers kann die Infektion zu einem Abszess fortschreiten. Dieser muss dann chirurgisch beseitigt werden..3.2 Nonpuerperale Mastitis Entzündungen bei Duktektasie: Unter dem Begriff Duktektasie versteht man die zystische Erweiterung von Brustdrüsengängen, meist im Rahmen der Laktation. In den erweiterten Gängen kann es zu einer Sekretretention kommen; sofern es sich bei dem Sekret um Muttermilch handelt, spricht man von einer Galaktozele. Eine Duktektasie ist allerdings auch bei der nichtlaktierenden Mamma möglich ursächlich ist auch hier ein Sekretstau, meist im Rahmen von Umbauvorgängen des Drüsenkörpers oder bei einem Verschluss der mamillären Milchgänge. Bei der Ruptur eines dilatierten Ganges wird eine periduktale Entzündungsreaktion eingeleitet, typisch sind u. a. Makrophagen und gelegentlich Fremdkörperriesenzellen. Entzündliche Reaktionen können allerdings auch ohne Gangruptur auftreten. Es können auch ältere Frauen betroffen sein, die Abgrenzung zu einer Karzinomerkrankung anhand des klinischen Bildes ist in diesen Fällen zumeist schwierig. 383 Granulomatöse Mastitis: Granulomatöse Entzündungsreaktionen der Brust sind selten. Sie kommen beispielsweise im Zusammenhang mit einer Fremd-

3 384 Tumoren der Brust Mamma körperreaktion vor, z. B. auf Silikon. Auch die Beteiligung der Mamma im Rahmen einer Tuberkulose oder einer Pilzinfektion geht mit Granulombildungen einher. Mastitis infolge einer Fettgewebsnekrose: Ursächlich für die Fettgewebsnekrose ist meist ein Trauma. Histologisch sieht man so genannte Lipophagengranulome, die aus nekrotischen Fettzellen und lipidbeladenen Makrophagen bestehen. Im Verlauf der Heilung kommt es zu einer Vernarbung, die auch dystrophe Verkalkungen enthalten kann. Eine Abgrenzung zum Mammakarzinom kann ebenfalls schwierig sein..4 Tumoren der Brust Key Point In diesem Kapitelabschnitt werden die neoplastischen und tumorartigen Erkrankungen der Brust behandelt, wobei das Mammakarzinom aufgrund seiner hohen klinischen Relevanz im Mittelpunkt des Interesses steht. Da die Prognose der Erkrankung eng mit dem Tumorstadium bei Erstdiagnose korreliert, werden große Anstrengungen zur frühzeitigen Erkennung der Brustkrebserkrankung unternommen, z. B. durch die Einführung des bundesweiten Mammografie-Screenings..4.1 Tumorartige Veränderungen der Brust Fibrozystische Umwandlung: Diese Erkrankung wurde in der Vergangenheit als Mastopathie bezeichnet. Sie tritt am häufigsten im mittleren Lebensalter bis zur Menopause auf. Typisch sind Umbauprozesse des Brustdrüsengewebes mit Zystenbildung und Fibrosierung. Die Erkrankung manifestiert sich schwerpunktmäßig im Bereich der terminalen Drüsengänge und des umgebenden Stromas. Ätiopathogenese Ursächlich ist eine endokrine Dysfunktion (z. B. während der Menopause) oder ein Gestagenmangel. Weiterhin gilt als gesichert, dass die Krankheit familiär gehäuft und vermehrt bei Diabetikern auftritt. Morphologie Makroskopisch imponieren diffuse Verhärtungen und ggf. auch Knoten der Brust. Mikroskopisch ist folgende Befundkonstellation charakteristisch (Abb..1a): zystische Dilatation terminaler Drüsengänge, relative Vermehrung des fibrösen Stromas sowie wechselnd starke Hyperplasie des duktalen Epithels. Einige Zysten können bis zu 5 cm im Durchmesser erreichen. Darüber hinaus findet sich evtl. eine apokrine Metaplasie: Man sieht vergrößerte eosinophile Zellen, die apokrinen Schweißdrüsenepithelien ähneln. Die apokrine Metaplasie (Abb..1b) tritt meist im duktalen Epithel der TDLE auf, kann jedoch auch in allen anderen Milchgangsabschnitten vorkommen. Generell betrifft die fibrozystische Umwandlung beide Brüste in diffuser Form, wobei die Veränderungen unterschiedlich stark akzentuiert sein können und gelegentlich auch als palpabler Tumor in Erscheinung treten. Häufig treten darüber hinaus Mikrokalkablagerungen auf, die mammografisch den Verdacht auf ein Karzinom wecken können; in diesen Fällen wird eine histologische Untersuchung zum Ausschluss einer Krebserkrankung erforderlich. Mammografisch sichtbaren Mikrokalkablagerungen liegen am häufigsten eine fibrozystische Umwandlung oder ein Brustdrüsenkarzinom zugrunde. Fibrozystische Umwandlung mit Hyperplasien: Einige Formen der fibrozystischen Umwandlung gehen mit einem erhöhten Risiko einer Brustkrebserkrankung einher. Verantwortlich hierfür sind Epithelhyperplasien/-proliferationen im Bereich der terminalen Drüsengänge, die je nach Art und Ausmaß ein unterschiedliches Entartungsrisiko besitzen: a b Abb..1 a Fibrozystische Umwandlung mit einem ektatischen Milchgang und umgebender starker Fibrosierung. b Apokrine Metaplasie und Mikroverkalkungen.

4 Mamma Tumoren der Brust 385 Bei einer Hyperplasie ohne Atypien ist das Karzinomrisiko auf das 1,5- bis 2-fache erhöht. Liegt bereits eine atypische duktale Hyperplasie vor, so steigt das Risiko auf das 5-fache an. Schlimmstenfalls resultiert ein duktales Carcinoma in situ (DCIS, vgl. S. 387). Sklerosierende Adenose: Bei der sklerosierenden Adenose sind die kleinen Milchgänge und die myoepithelialen Zellen im Bereich der terminalen Gangsegmente (TDLE) vermehrt. Sie kommt überwiegend auf dem Boden einer fibrozystischen Umwandlung vor, kann jedoch auch isoliert auftreten und zu einem radiologisch sichtbaren Herdbefund führen. Da diese Läsionen sehr ausgedehnt sein können, ist die Abgrenzung zu einem Mammakarzinom unter Umständen schwierig..4.2 Gutartige Tumoren der Brust Fibroadenom: Das Fibroadenom ist der häufigste benigne Tumor der Brust und tritt bevorzugt zwischen dem 20. und 35. Lebensjahr auf. Über den Entstehungsmechanismus ist wenig bekannt. Auffallend ist jedoch die verstärkte Wachstumstendenz der Fibroadenome während einer Schwangerschaft. a b Abb..2 Fibroadenom mit starker Fibrosierung und komprimierten Milchgängen. a Überblick. b Stärkere Vergrößerung. Morphologie Makroskopisch findet man runde, gut begrenzte Tumoren mit einer weißlich-derben Schnittfläche. Die meisten Fibroadenome sind bis zu 4 cm im Durchmesser groß, so genannte juvenile Fibroadenome können allerdings auch bedeutend größer werden. Mikroskopisch sieht man ein dichtes fibröses Stroma und komprimierte, länglich ausgezogene Milchgänge (Abb..2). Das Stroma kann auch locker oder myxödematös sein. Fibroadenome kommen meist einzeln vor, gelegentlich auch multipel. Ein malignes Potenzial besteht nicht, eine Entartung des Drüsenepithels ist jedoch möglich. Fibroadenome müssen prinzipiell nicht entfernt werden, da sie gutartig sind. Bei unklarem klinischen/radiologischen Befund sollte jedoch ein bioptische Untersuchung mittels Stanzbiopsie oder gleich eine Tumorentfernung erfolgen. Tubuläres/laktierendes Adenom: Es handelt sich um einen sehr seltenen gutartigen Tumor, der makroskopisch wie ein Fibroadenom aussieht. Mikroskopisch sieht man kleine Drüsen, die während der Schwangerschaft auch sekretorisch umgewandelt sein können, in diesem Fall spricht man von laktierenden Adenomen. Über den Entstehungsmechanismus ist nichts bekannt. Phylloider Tumor: Der phylloide Tumor ist selten und verhält sich meist gutartig. Allerdings besitzt er eine ausgeprägte Rezidivneigung, in 15 % der Erkrankungsfälle wird eine Metastasierung beobachtet. Makroskopisch sind phylloide Tumoren den Fibroadenomen ähnlich. Mikroskopisch sieht man eingeschlossene Milchgänge, die von einem zellreichen Stroma umgeben und komprimiert werden und so teilweise kleeblattartige Strukturen bilden. Das Stroma kann eine erhöhte Zellteilungsrate aufweisen, was auf ein malignes Verhalten des Tumors hindeuten kann. Im Stroma können ferner mesenchymale Anteile wie Knorpel und Fett enthalten sein. Die Tumoren müssen operativ im Gesunden entfernt werden. Intraduktales Papillom: Das intraduktale Papillom ist ein häufiger Tumor, der in den großen Milchgängen entsteht und aufgrund dieser Lokalisation häufig durch eine seröse oder blutige Sekretion der Mamma in Erscheinung tritt. Er manifestiert sich vorwiegend im mittleren und späten Erwachsenenalter. Intraduktale Papillome sind solitäre Tumoren, die einige Millimeter groß werden; alternativ können aber auch multiple kleine Papillome in peripheren Milchgangsabschnitten und in der TDLE vorkommen.

5 386 Tumoren der Brust Mamma Klinisch fallen die Papillome als tastbarer Knoten oder röntgenologische Verdichtung auf. Mikroskopisch sieht man epitheliale Zellen mit einer darunter liegenden myoepithelialen Schicht. Eine Abgrenzung zum intraduktalen papillären Karzinom (s. u.) kann schwierig sein. Papillome werden operativ entfernt..4.3 Mammakarzinom Das Mammakarzinom ist der häufigste maligne Tumor der Frau. In der Rangliste aller tumorbedingten Todesursachen der Frau belegt das Mammakarzinom den 2. Platz. Epidemiologie DieInzidenzistdieletzten Jahrzehnte ungefähr gleich geblieben: Circa 7 % aller Frauen werden bis zu ihrem 70. Lebensjahr ein Mammakarzinom entwickeln. Von diesen werden ca. ⅓ am Tumorleiden sterben. Das Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, steigt mit dem Lebensalter. Mammakarzinome sind am häufigsten in der 6. und 7. Lebensdekade, vor dem 35. Lebensjahr kommen sie selten vor. Ein Mammakarzinom kann auch in Schwangerschaft und Stillzeit entstehen; die Tendenz ist steigend, da immer ältere Frauen schwanger werden. Ätiopathogenese Die Ursache des Mammakarzinoms ist weiterhin unbekannt, es scheinen verschiedene Faktoren eine Rolle zu spielen. Bei 10 % der Karzinome liegt eine genetische Disposition vor: Das Karzinomrisiko ist bei Verwandten ersten Grades (Mutter, Schwester, Tochter) einer an Krebs erkrankten Frau deutlich erhöht, es beträgt in diesem Fall 25 %. Es wurden zwei Gene identifiziert, die zusammen für 5 % der genetisch bedingten Mammakarzinome verantwortlich sind: BRCA1 (Chromosom 17) und BRCA2 (Chromosom 13) (BRCA = Breast Cancer). Beide Gene weisen eine Keimbahnmutation auf: Die Mutationen ist in den Keimzellen und allen Körperzellen vorhanden und wird an alle Nachkommen weitergegeben. BRCA1 und BRCA2 kodieren beide für DNA-Reparaturenzyme. Durch die Mutation kann es zu einem Funktionsverlust der entsprechenden Enzyme kommen, was das Risiko der malignen Entartung erhöht. Das erhöhte Entartungsrisiko betrifft jedoch nur einzelne Organe. Auch hormonelle Faktoren spielen pathogenetisch eine wichtige Rolle: Eine frühe Menarche, eine späte Menopause und Nulliparität bzw. ein höheres Alter bei der ersten Geburt (> 30 Jahre) erhöhen alle das Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken. Orale Kontrazeptiva scheinen keinen Einfluss auf das Mammakarzinomrisiko zu besitzen. Insgesamt betrachtet ist die hormonelle Beeinflussung des Brustdrüsenepithels (Proliferation und Differenzierung) für das Mammakarzinomrisiko wichtig. Weiterhin steigern Umweltfaktoren ( westlicher Lebensstil ) und eine vorangegangene Strahlenexposition vor dem 40. Lebensjahr das Risiko eines Mammakarzinoms. Allgemeine Lokalisation und Morphologie Mammakarzinome treten in den verschiedenen Quadranten der Brust unterschiedlich häufig auf, die meisten Tumoren manifestieren sich im oberen äußeren Quadranten. Mehrere voneinander getrennte, jedoch simultan in einem Quadranten entstandene Karzinome werden als multifokale Karzinome bezeichnet. Karzinome in verschiedenen Quadranten heißen multizentrische Karzinome, diese kommen in etwa 15 % der Fälle vor. Makroskopisch sind Mammakarzinome harte, gräulich-weiße, meist unscharf begrenzte Tumoren. Eine Infiltration des umgebenden Fettgewebes führt dort häufig zu einer intensiven Gelbfärbung (Xanthochromie). Im Bereich des infiltrativen Karzinomwachstums kommt es ferner zu einer Vermehrung kollagener Fasern, die für die Verhärtung des Tumors verantwortlich ist. Histologisch sind fast alle Mammakarzinome Adenokarzinome, die sich vom Epithel der terminalen duktulolobulären Einheit ableiten. In Abhängigkeit von ihrer Wachstumstiefe werden die Adenokarzinome in invasive und nichtinvasive Karzinome (In-situ- Karzinome) eingeteilt. Je nach histologischer Differenzierung und Wachstumsmuster unterscheidet man darüber hinaus zwischen duktalen (Tumorgewebe ähnelt dem Milchgangsepithel) und lobulären Karzinomen (Tumorgewebe ähnelt den Drüsenläppchen). So resultieren invasiv-duktale und invasiv-lobuläre Karzinome bzw. als nichtinvasive Formen des duktale Carcinoma in situ (DCIS) sowie das lobuläre Carcinoma in situ (CLIS). Daneben gibt es weitere morphologische Varianten des Mammakarzinoms, die klinisch jedoch keine bedeutende Rolle spielen. Der Vollständigkeit halber sind sie in der Tab..1 aufgeführt. Invasiv wachsende Mammakarzinome: Der häufigste invasive Typ ist das invasive duktale Karzinom (Abb..3a und b), das 80 % aller Mammakarzinome ausmacht (vgl. Tab..1). An zweiter Stelle folgt das bereits wesentlich seltenere invasive lobuläre Karzinom (Abb..3c), das 10 % aller Mammakarzinome stellt (vgl. auch Tab..1). Invasiv-duktale Karzinome erzeugen typischerweise einen tastbaren und radiologisch sichtbaren Tumor (s. o.).

6 Mamma Tumoren der Brust 387 Tabelle.1 Häufigkeit und Prognose der verschiedenen Mammakarzinomtypen Typ Häufigkeit 5-Jahres- Überlebensrate invasiv-duktal 80 % 80 % invasiv-lobulär 10 % 85 % medullär 5 % 80 % muzinös 2 % 95 % papillär, apokrin, 2% 96% sekretorisch, tubulär übrige Typen 1 % Invasiv-lobuläre Karzinome sind augrund ihres Wachstumsmusters sowohl makroskopisch als auch radiologisch meist nur schwer zu erkennen und daher für den Operateur schwieriger zu entfernen: Wesentliches Merkmal der lobulären Karzinome ist ein Kohäsivitätsverlust, der dazu führt, dass die Tumorzellen einzeln oder in länglichen Verbänden ( Gänsemarsch ) diffus das umgebende Gewebe infiltrieren. Ursächlich hierfür ist der Verlust des Kohäsionsmoleküls E-Cadherin. Prognostische Unterschiede zwischen invasiv-duktalem und invasiv-lobulärem Karzinom bestehen dennoch nicht. Neben den vorherrschenden invasiven Karzinomverbänden sieht man sowohl im invasiven duktalen als auch im invasiven lobulären Karzinom häufig eine nichtinvasive (In-situ-)Komponente. So zeigen invasiv-duktale Karzinome häufig eine begleitende DCIS- Komponente (s. u.), manchmal kann man auch noch den Übergang eines DCIS in ein invasiv-duktales Karzinom erkennen. Auch die invasiv-lobulären Karzinome haben häufig eine CLIS-Komponente (s. u.). Ist die Infiltrationstiefe des invasiven Karzinomanteils gering (< 1 mm), spricht man von einem mikroinvasiven Karzinom. Diese Befunde belegen, dass die nichtinvasiven Karzinome als Vorläuferläsionen der invasiven Karzinome angesehen werden müssen. Nichtinvasiv wachsende Mammakarzinome: Sie werden histologisch in das duktale Carcinoma in situ (DCIS) und das Carcinoma lobulare in situ (Abb..3d) eingeteilt. Beide Varianten gehen vom Epi- a b c Abb..3 a Intraduktales Karzinom mit zentralen Nekrosen (sog. Komedonekrosen), hoher Malignitätsgrad. b Invasives duktales Karzinom mit atypischen in die Umgebung vorwachsenden Karzinomdrüsen, mittlerer Differenzierungsgrad. c Carcinoma lobulare in situ mit aufgeweiteten Drüsenläppchen und Ausfüllung durch kleine monomorphe Zellen. d Invasives lobuläres Karzinom mit typischer gänsemarschartiger Infiltration des umgebenden Gewebes. d

7 388 Tumoren der Brust Mamma thel der TDLE aus und sind mögliche Vorläufer eines invasiven Karzinoms. Ob und wie schnell die In-situ- Karzinome invasiv werden, lässt sich für den Einzelfall nicht vorhersagen, beim DCIS gibt es allerdings einige morphologische Kriterien, die eine zeitnah drohende Invasion wahrscheinlicher bzw. unwahrscheinlicher machen (vgl. unten). Da nichtinvasive Karzinome auch nicht metastasieren können, haben sie eine sehr gute Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von über 99 %. DCIS entstehen in der Regel solitär in der terminalen duktulolobulären Einheit und breiten sich von dort aus zunächst einmal in den Milchgängen des betroffenen Drüsenlappens aus (segmentales Wachstum); sie können jedoch auch direkt in größeren Milchgängen entstehen (selten) und zu einem Paget-Karzinom (s. u.) führen. Ihre Größe kann zwischen einigen Millimetern und mehreren Zentimetern variieren. Ferner bilden sich in den betroffenen Milchgängen häufig Mikrokalkablagerungen, die bei der Mammografie auffallen. DCIS stellen keine einheitliche Neoplasie dar, sondern unterscheiden sich beträchtlich hinsichtlich ihrer Größe/Ausdehnung (s. o.) und ihres Differenzierungsgrades (Grading, vgl. S. 388). Dies wiederum hat Rückwirkung auf das empfohlene therapeutische Vorgehen (einfache Entfernung des DCIS mit oder ohne Nachbestrahlung/ggf. auch Mastektomie). Wie bei den invasiven Karzinomen gilt auch für die nichtinvasiven: Je größer und undifferenzierter der Tumor, desto gefährlicher (d. h. desto wahrscheinlicher bzw. rascher der Übergang in ein invasives Karzinom). Ein kleiner Zellkern (kleiner als 2 Erythrozytendurchmesser, niedriger Kernmalignitätsgrad) spricht für ein weniger aggressives Tumorwachstum mit höherer zellulärer Differenzierung, ein großer Zellkern (größer als 3 Erythrozytendurchmesser, hoher Kernmalignitätsgrad) für ein aggressives Tumorwachstum mit niedriger zellulärer Differenzierung, dazwischen liegende Kerngrößen (intermediärer Kernmalignitätsgrad) nehmen hinsichtlich Tumorwachstum und Zelldifferenzierung auch eine Mittelstellung ein. Die Gefährlichkeit der DCIS wird ferner durch ihr Wachstumsverhalten mitbestimmt: Es gibt kontinuierlich und diskontinuierlich wachsende DCIS, im letzteren Fall können zwischen den einzelnen Tumornestern bis zu 0,5 cm lange unauffällige Gangabschnitte liegen ( Skipping ). Diskontinuierlich wachsende DCIS sind schwerer resezierbar und erfordern im Allgemeinen ein radikaleres therapeutisches Vorgehen. Sonderform des DCIS: Morbus Paget. Als Paget- Karzinom oder Morbus Paget wird ein DCIS bezeichnet, das sich in der Epidermis der Mamille ausbreitet. Es imponiert klinisch als ekzemartige Veränderung, histologisch sieht man überwiegend einzeln liegende sekretorische glanduläre Zellen (pagetoides Ausbreitungsmuster). Das CLIS wird nach WHO-Nomenklatur auch als lobuläre Neoplasie bezeichnet. Es entsteht meist multifokal (also simultan in mehreren Lobuli unterschiedlicher Drüsenlappen) in den TDLE und breitet sich in 75 % der Fälle entlang der befallenen terminalen Gangsegmente aus, ohne vorerst invasiv zu werden; in 30 % der Fälle tritt das CLIS bilateral auf. Klinisch ist das CLIS meist ein Zufallsbefund, da es keine Beschwerden verursacht, mammografisch meist keine Verkalkungen aufweist und auch sonst keine makroskopischen Veränderungen induziert. Die lobuläre Neoplasie geht nur in ca. 15 % der Fälle in ein invasives Karzinom über; trotz dieser relativ geringen Prozentzahl ist das CLIS natürlich als Risikofaktor für die Entstehung eines invasiven Karzinoms zu werten (mit der besonderen Gefahr der simultanen Karzinomentstehung in beiden Brüsten). Therapeutisch wird eine lebenslange Kontrolle empfohlen. DCIS und CLIS gehen vom Epithel der TDLE aus und sind mögliche Vorläufer eines invasiven Mammakarzinoms; das DCIS entsteht in der Regel solitär, wächst zunächst segmental innerhalb eines Drüsenlappens und weist je nach Ausdehnung und Differenzierung ein sehr unterschiedliches Risiko auf, invasiv zu werden; das CLIS entsteht in der Regel multifokal, häufig auch bilateral, und verhält sich zumeist weniger aggressiv als ein DCIS. Prognostisch relevante Aspekte des Mammakarzinoms Prognose und Therapie des Mammakarzinoms werden hauptsächlich von der Differenzierung (Grading) sowie von Größe und Ausdehnung des Tumors (Staging) bestimmt. Das Grading des Mammakarzinoms (modifiziertes Bloom-Richardson-Grading) wird auf der Grundlage folgender Parameter durchgeführt: Drüsenbildung, Kernpleomorphie und mitotische Aktivität des Tumorgewebes (Tab..2). Dabei wird jedem Parameter ein Wert von 1 3 zugeteilt, die summierten Werte erlauben dann eine Einteilung in hoch, mäßig und gering differenzierte Karzinome mit entsprechend günstiger, weniger günstiger und ungünstiger Prognose. Das Staging des Mammakarzinoms laut TNM-System ist wie bei den meisten Tumoren erst postoperativ (ptnm) (Tab..3) möglich, da beispielsweise ein Lymphknotenbefall präoperativ nur schwer einzuschätzen ist. Das Mammakarzinom hat eine ausgeprägte Neigung zur lymphogenen Metastasierung,

8 Mamma Tumoren der Brust 389 wobei die axillären Lymphknoten aufgrund der anatomischen Verhältnisse besonders häufig betroffen sind, je nach Lokalisation des Primärtumors können allerdings auch andere Lymphknotengruppen oder Organe (Pleura, Mediastinum, kontralaterale Mamma) betroffen sein (vgl. Tab..3). Die Prognose des Tumors korreliert im Allgemeinen recht gut mit der Zahl der betroffenen Lymphknoten. Prognostisch besonders ungünstig sind hämatogene Fernmetastasen (beim Mammakarzinom typischerweise in Lunge, Knochen, Leber und Gehirn); in diesen Fällen sind die Überlebenschancen gering. Neben Tumorart und Tumorstadium gibt es weitere Faktoren, die für die Prognose des Mammakarzinoms eine Rolle spielen: 1. Hormonrezeptorstatus: Dieser beschreibt die qualitative und quantitative Verteilung des Östrogen- und Progesteronrezeptors auf den Tumorzellen. Der Hormonrezeptorstatus wird immunhistochemisch bestimmt und mit einem Score angegeben. Ein positiver Hormonrezeptorstatus ist mit einer hohen Differenzierung des Tumorgewebes assoziiert (Ähnlichkeit zum gesunden Brustgewebe ist noch ansatzweise gegeben), außerdem können die entsprechenden Tumoren über ihre Rezeptoren hormonell beeinflusst und am weiteren Wachstum gehemmt werden (z. B. mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern). Aus diesen Gründen haben diese Karzinome auch eine günstigere Prognose. 2. Her2-neu (c-erb B2) ist das Gen, das für einen Rezeptor aus der Familie der Epidermal Growth Factor Receptors (EGF-Rezeptoren) kodiert. Tumoren mit einer Amplifikation dieses Gens (Abb..4) wachsen generell aggressiver, weil sie mehr wachstumsstimulierende Signale erhalten; darüber hinaus sind sie mit Hormonrezeptornegativität und geringer Differenzierung assoziiert. Der Her2-neu-Rezeptor kann über einen Antikörper geblockt werden (Trastuzumab, Handelsname: Herceptin), auf diese Weise kann das Tumorwachstum u. U. gebremst werden. 3. Zellteilungsrate: Tumoren mit einer stark erhöhten Zellteilungsrate wachsen schneller und verhalten sich biologisch aggressiver als andere Tumoren. 4. Proteasen: Hierzu zählen Cathepsin D, Urogen Type Plasminogen Activator (UPA) und Plasminogen Activator Inhibitor (PAI1). Das Fehlen oder Vorhandensein dieser Moleküle wird mit einer erhöhten Metastasierungsneigung in Zusammenhang gebracht. Als Faustregel kann man sich merken: a b c Abb..4 a Starke membranäre Expression des Wachstumsfaktorrezeptors Her2-neu (immunhistochemische Darstellung, rotes Reaktionsprodukt, Score 3), entsprechend einer starken Überexpression. Dieser Befund erlaubt eine Behandlung mit Herceptin. b Darstellung des Her2-neu-Gens mit der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung. Starke Vermehrung der roten Signale (Her2-neu-Gen) im Vergleich zu den c grünen Signalen (Zentromer-Chromosom17), dies entspricht einer Her2-neu-Amplifikation. Prognostisch günstige Tumoren sind kleiner als 2 cm, nodalnegativ und hormonrezeptorpositiv.

9 390 Tumoren der Brust Mamma Tabelle.2 Tabelle.3 Grading des invasiven Mammakarzinoms ptnm-klassifikation des Mammakarzinoms Drüsenbildung Punktwert im Karzinom >75% % 2 <10% 3 Kernpleomorphie kleine, uniforme Zellen mäßige Zellvergrößerung und Kernvariation 1 2 starke Zellatypien 3 mitotische Aktivität (auf 10 High-power-fields = Gesichtsfelder bei stärkster Vergrößerung) < >20 3 Score Grading 5-Jahres- Überlebensrate 3, 4 oder 5 hoch differenziert, G1 90 % 6, 7 mäßig differenziert, G2 75 % 8, 9 gering differenziert, G3 50 % Die Prognose der Erkrankung hat sich in den letzten Jahrzehnten nicht wesentlich verbessert, trotz verfeinerter bildgebender Diagnostik (Mammografie, Ultraschall, MRT). Diese Verfahren haben dazu geführt, dass immer kleinere Karzinome in einem frühen Tumorstadium entdeckt werden, was die Heilungsaussichten prinzipiell verbessert. Trotzdem kommt es bei einem Teil der Patientinnen nach Entfernung des Primärtumors zur Metastasierung, obwohl vorher keine Karzinommetastasen in Lymphknoten festgestellt werden konnten. Klinische und therapeutische Aspekte Die Therapie richtet sich nach dem Tumorstadium und der Hormonrezeptor- sowie die Her2-neu-Expression. Bei den meisten Patientinnen kann das Karzinom mithilfe einer brusterhaltenden Therapie (BET, der Tumor wird komplett entfernt und die Brust evtl. nachbestrahlt) entfernt werden. Unter Berücksichtigung der o. g. biologischen Parameter schließt sich eine Chemotherapie und/oder eine antihormonelle Therapie (Tamoxifen, Aromatasehemmer) an. ptis pt1mic pt2 pt3 pt4 pn1 mi pn1a pn1b pn2a pn2b pn3a pn3b pm1 Carcinoma in situ 0,1 cm (Mikrokarzinom) > 2 5 cm > 5 cm Infiltration Brustwand/Haut Mikrometastasen, 0,2 2mm 1 3 axilläre Lymphknotenmetastasen Lymphknotenmetastasen entlang der A. mammaria interna, klinisch nicht erkennbar 9 axilläre Lymphknotenmetastasen entlang der A. mammaria interna, klinisch erkennbar > 10 axilläre oder infraklavikuläre Lymphknotenmetastasen axilläre Lymphknotenmetastasen sowie Lymphkontenmetastasen entlang der A. mammaria interna Fernmetastasen Die Entfernung der axillären Lymphknoten birgt das Risiko eines Lymphödems des betroffenen Arms. Um dieses Risiko nicht unnötigerweise einzugehen, wurde das Prinzip des Sentinel-Lymphknotens entwickelt: Man geht davon aus, dass der Karzinombefall der axillären Lymphknoten über den ersten im Lymphabfluss gelegenen Lymphknoten erfolgt (Wächteroder eben Sentinel-Lymphknoten). Dieser Lymphknoten wird intraoperativ untersucht; ist der Sentinel-Lymphknoten bereits vom Karzinom befallen, so werden in Erwartung weiterer Metastasen die übrigen axillären Lymphknoten entfernt. Ist der Sentinel-Lymphknoten metastasenfrei, so kann auf eine weitere Lymphknotenentfernung zunächst verzichtet werden. FALLBEISPIEL Dr. Giemsa hat am anhand von Stanzbiopsaten einer 55-jährigen Frau ein Mammakarzinom diagnostiziert. Die genaue Diagnose lautete: mittelgradig differenziertes invasives duktales Mammakarzinom mit hohem Östrogen- und Progesteronrezeptorgehalt sowie ohne Her2-neu-Überexpression. Da der Durchmesser des Tumors radiologisch und sonografisch mit nur 1,5 cm bestimmt wurde, ist eine brusterhaltende Therapie mittels Segmentresektion geplant. Am wird Dr. Giemsa zur intraoperativen Schnellschnittuntersuchung gerufen. Im Eingangslabor findet er das resezierte Brustdrüsengewebe der 55-jährigen Mammakarzinompatientin vor. Ferner wurde der Sentinel-Lymphknoten der gleichseitigen Axilla beigelegt. Dr. Giemsa misst Gewicht und Größe der Exzidate. Das Mammaexzidat wird in Scheiben geschnitten; im

10 Mamma Tumoren der Brust 391 Zentrum findet Dr. Giemsa einen weißlichen, harten, unscharf begrenzten Tumor. Er misst die Größe des Tumors und die Abstände des Tumorgewebes zu allen 6 Präparaträndern. Dabei fällt ihm auch ein eingebluteter länglicher Bezirk innerhalb des Tumorgewebes auf wahrscheinlich eine Folge der vorangegangenen Stanzbiopsie. Ein Stückchen Tumorgewebe, alle Resektatränder sowie der Lymphknoten werden in den Kryostaten gegeben und im gefrorenen Zustand einer Schnellschnittuntersuchung zugeführt. Der Tumor entspricht mikroskopisch dem Vorbefund. Alle Resektatränder zeigen unauffälliges Mammagewebe, der Lymphknoten ist frei von Metastasen. Dr. Giemsa teilt dem Operateur mit, dass der Tumor vollständig entfernt wurde. Ferner könne auf die Entfernung weiterer axillärer Lymphknoten verzichtet werden, da der Sentinel- Lymphknoten metastasenfrei sei.

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