Das Labyrinth der Interaktionen

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1 Themen Das Labyrinth der Interaktionen Adaptiert und übersetzt nach der Vorlage des Vortrages von Dr. pharm. M. Bissig, Lugano, dem an dieser Stelle herzlich gedankt ist. Originaltitel: Nel labirinto delle interazioni, Marco Bissig Ph.D. Dez Pharmakoepidemiologie Klinische Implikationen der Interaktionen Interaktionstypen Pharmakokinetische Interaktionen Cytochrom P450 Relevante praktische Beispiele «Pflanzliche» Interaktionen Glycoprotein-P Patient H. L., Jahrgang 1915 Anzahl Medikamente und unerwünschte Effekte NaCl 0,9% 1000ml 2 x 1 Fraxiparine 0,6 ml 1 x 1 Prednison 20 mg 1 x 1 Ulcogant 1 g 3 x 1 Calcimagon D3 2 x 1 Klacid 500 mg 1 x 1 Fluimucil 200 mg 3 x 1 Stilnox 10 mg 1 x 1 Seresta 15 mg 1 x 1 Torem 5 mg 2 x 1 Aspirin 100 mg 1 x 1 Plavix 75 mg 1 x 1 Atrovent sol. 4 x 20 gtt. Ventolin sol. 2 x 4 gtt. Dafalgan 500 mg Duphalac Sirup Resyl gtt. Lexotanil 1,5 mg Epidemiology of drug exposure and adverse drug reactions in two Swiss departments of internal medicine 4331 Patienten, USZ, SG Resultate ADR klinisch signifikant: 11% ADR Grund für eine Hopitalisation: 3,3% ADR: + 8,6% Hospitalisationstage Prädisponierende Faktoren Gründe für unerwünschte Effekte weibliches Geschlecht Anzahl Medikamente Fattinger et al, Br J Clin Pharmacol, 49: , 2000 Polymedikation ASHP: US-National Survey (random digit selection) Tf, 1000 Erwachsene, Täglicher Gebrauch von Medikamenten 1 Medikament 18,0 % 2 Medikamente 14,2 % 3 Medikamente 8,4 % 4+ Medikamente 28,5 % 51.1% of respondents reported taking two or more medications (prescription, non-prescription and/or vitamins and herbal supplements) per day. NON Kontrolle der Compliance C erwarteter Effekt O O O O O O O drug holiday M M M M Arzttermin tooth brush effect P Q Q Q Q Q Q Q falsche Medikamente LLLLLLLLLLLL Unterdosierung I I I I I I Überdosierung A A A A A A Fehldosierung NN N N N NN N N falsche Frequenz C C C C C C C C C C C C C C C zu lange Therapie E EX E X E EY E Z cocktail effect 1

2 Interaktionen in europäischen Ländern Studie in 6 Ländern: D, DK, IRL, NL, P, S 1601 Patienten zu Hause ( 65 Jahre) mit 4 Medikamenten Durchschnittlich 7 Medikamente (24 Kombinationen) Computerized detection programme 46% der Patienten: mindestens 1 Kombination mit potenziell signifikanter Interaktion 47% Risko einer ADR 53% Verminderung des therapeutischen Effektes Björkman et al, Ann Pharmacother, 36: , 2002 Interaktionen und Hospitalisation Jankel et al, Drug Saf, 9: 51-59, 1993 (USA) Analyse von 9 Studien Interaktionen als Grund für Hospitalisation bis 2,8% Raschetti et al, J Clin Pharmacol, 54: , 1999 (I) Besuche in Notfallstation während 1 Jahr: 5497 Patienten ADE 4,3% Interaktionen 3,8% (= 0,2% vom Total) Marktrückzüge wegen Interaktionen Relevanz bei den Patienten (USA) 1008 Patienten, Primary care Terfenadin (Teldane ) 1998 Mibefradil (Posicor ) 1998 Astemizol (Hismanal ) 1999 Cisaprid (Prepulsid ) 2000 USA Cerivastatin (Lipobay ) 2001 Cost of Prescriptions once discharged Suffering Pain Receiving too much Medicine Side-Effects from a Medicine Getting an Infection in the Office/Hospita( Having Enough Information Complications of Treatment Cost of Treatment Being Given Drugs that Interact Being Given the Wrong Drug! "! #! $! %! &! '! % of Patients ASHP Patient Concerns National Survey Research Report, 1999 Mögliche Interaktionen Definitionen Applikation Freisetzung Resorption Verteilung Metabolismus Elimination Effekt Pharmazeutische Interaktionen Pharmakokinetische Interaktionen Pharmakodynamische Interaktionen Pharmakodynamische Interaktionen Medikament B potenziert/reduziert den Effekt von Medikament A ohne Konzentrationsveränderung am Wirkort. Pharmakokinetische Interaktionen Medikament B potenziert/reduziert den Effekt von Medikament A über eine Konzentrationsveränderung am Wirkort. 2

3 Voraussagen von Interaktionen Pharmazeutische oder physikochemische Interaktionen - leicht in vitro testbar * Pharmakodynamische Interaktionen - können aufgrund des Wirkmechanismus vorausgesagt werden; Pharmakologie des einzelnen Medikamentes + Pharmakokinetische Interaktionen - sehr schwierig vorauszusagen - grösste Probleme bietet der mikrosomale Metabolismus in der Leber über CYP 450 Pharmazeutische Interaktionen = Physikochemische Interaktionen, Inkompatibilität Phenytoin Fällt aus in Glucose 5% Amphotericin B Fällt aus in NaCl 0,9% Aminoglycoside Physikochemische Inkompatibilität mit Betalaktamen (Aktivitätsverlust) Calcium Bildet Kristalle mit Phosphat Wichtiges Problem v.a. auf der IPS. Pharma-Flash, 27(2), 5-8, 2000 Furosemid in Glucose 5% Midazolam-Ausfällung in der Hahnenbank Pharmakodynamische Interaktionen Entgegengesetzter pharmakologischer Effekt (funktioneller Antagonismus) Beta2-Sympathomimetika (Salbutamol) Cholinergica (Acetylcholinesterase- Inhibitoren) Dopamin-Agonisten (Levodopa) Nicht selektive Betablocker (Propranolol) Medikamente mit anticholinergen Eigenschaften (Neuroleptica) Dopamin-Antagonisten (Metoclopramid) Pharmakodynamische Interaktionen Vergleichbarer Wirkmechanismus (funktionelle Synergie) Antikoagulantien (Acenocumarol) Ethanol MAO-Hemmer (Moclobemid) Nitrate (ISDN) NSAR, Salicylate (Diclofenac, Ibuprofen) Anti-H1, Psychopharmaka (Clemastin) SSRI, Tricyclica (Citalopram, Fluoxetin, Sertralin) Viagra (Sildenafil) 3

4 Interaktionen bei der Resorption Interaktionen bei der Resorption Die Interaktionen auf Basis der Resorption verändern die resorbierte Menge und/oder die Resorptionsgeschwindigkeit. 1. Komplexbildung (Polyvalente Kationen) Fluorochinolone Ca 2+, Mg 2+, Al 3+, Fe 2+ Bildung von Chelaten mit signifikanter Verminderung der Resorption Intervall 2 Stunden Plasmakonz. [mcg/ml] Pefloxacin Mg-Al-OH Pefloxacin + Mg-Al-OH Zeit [h] Jaehde et al, Antimicrob Agents Chemother, 38: , 1994 Interaktionen bei der Resorption Interaktionen bei der Resorption 2. Unspezifische Bindungen mit dem Medikament (Harze, Ionenaustauscher) Cumarine, Digitalisglycoside, Schilddrüsenhormone Colestyramin, Colestipol Signifikante Reduktion der Halbwertszeit t ½ Tricyclica, Neuroleptica polyphenolische Tannine im Schwarztee Schwerlösliche und schwer resorbierbare Komplexe verminderte Plasmaspiegel 3. Veränderungen des ph Ketoconazol, Itraconazol Antacida, H 2 - Antagonisten, Protonenpumpenhemmer Antifungale Medikamente werden nur bei ph<3,5 gut resorbiert bei ph 6,0: Bioverfügbarkeit von Ketoconazol ist um 95% reduziert Interaktionen bei der Resorption Interaktionen bei der Resorption 4. Essen 6 Captopril, Clemastin, Furosemid, Glibenclamid, Isoniazid, Levothyroxin, Rifampicin Essen Signifikante Reduktion der Resorption Gabe Minuten vor dem Essen Albendazol, Cefuroxim, Ciclosporin Essen Stark verbesserte Resorption Verabreichung während oder sofort nach dem Essen Ampicillin [mcg/ml] Ampicillin vor dem Essen Ampicillin nach dem Essen Zeit [h] Welling et al, J Pharm Sci, 66: ,

5 Interaktionen bei der Resorption Interaktionen bei der Verteilung Ciclosporin [ng/ml] Orlistat Ciclosporin [ng/ml] Orlistat Orlistat Die Interaktionen bei der Verteilung lassen sich durch die Verabreichung einer Substanz, die stark an Transportproteine bindet, überprüfen. Proteinbindung >95% Reduziertes Verteilungsvolumen Enge therapeutische Breite Steile Dosis-Wirkungs-Kurve Zeit [Tage] Zeit [h] Nagele et al, Eur J Clin Pharmacol, 55: , 1999 Enge therapeutische Breite Antiarrhytmica Aminoglycoside Orale Antikoagulantien Antikonvulsiva Orale Antidiabetica Antimykotika Antiretrovirale Stoffe Zytostatika Digitalisglycoside Immunsuppressiva Lithiumsalze Theophyllin Interaktionen bei der Verteilung Interaktionen, die allein auf der Veränderung des Verteilungsvolumens basieren, sind kaum klinisch relevant. Chloralhydrat, Phenytoin, Sulfonamide orale Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon) Konz. Cumarine Blutungen Melmon et al, Clinical Pharmacology, 4ed, Mc Gaw Hill, 2000 Interaktionen bei der Elimination Metabolismus: enzymatische Aspekte Auf Basis der renalen Elimination Glomeruläre Filtration Lithium Diuretica (Toxizität des Lithiums ) Tubuläre Sekretion Methotrexat Salicylate (Toxizität von Methotrexat ) Digoxin Amiodaron, Verapamil (Toxizität Digoxin ) Tubuläre Rückresorption ph Urin Elimination der Salicylate, Barbiturate ph Urin Opioide relevant nur bei Intoxikationen, nicht bei Interaktionen Drug Interaction Facts, 2001 aktive Substanz Lipophil Phase I primärer Metabolit Phase II Renale Elimination Sekundärer Metabolit, konjugiert Hydrophil 5

6 Phase-I-Reaktionen Phase-I-Reaktionen Oxidationen des C-Atoms Aromatische Ringe R C 6 H 5 Aliphatische KettenR C 6 H 4 CH 3 R C 6 H 4 OH R C 6 H 4 CH 2 OH Oxidation der Etheratome Amine, prim., sek. R 1 C 6 H 4 N H R 1 C 6 H 4 N OH R (CH 2 ) 2 CH 2 CH 3 R (CH 2 ) 2 CH(OH)CH 3 Prim. Alkohole R CH 2 OH R CHO R COOH Sek. Alkohole R 1 CHOH R 2 R 1 CO R 2 Prim. Amine R CH 2 NH 2 [R CHOH NH 2 ] -NH 3 R CHO Sek., tert. Amine R 1 N CH 3 [R 1 N CH 2 OH ] R 1 N H -HCHO R 2 R 2 R 2 R 2 R 2 Amine, tert. R N(CH 3 ) 2 R N (CH 3 ) 2 Sulfide (Thioether) R S CH 3 [R SO CH 3 ] R SO 2 CH 3 O Ether R O CH 3 [R O CH 2 OH] R OH -HCHO Reduktionen Phase-I-Reaktionen Aldehyde CHO R CH 2 OH Ketone R 1 CO R 2 R 1 CHOH R 2 Ethylene R 1 CH CH R 2 R 1 CH 2 CH 2 R 2 Nitrate R NO 2 R NO R NHOH R NH 2 Stickstoffverb. R 1 N N R 2 R 1 NH NH R 2 R 1 NH 2 + R 2 NH 2 Disulfide R 1 S S R 2 R 1 SH + R 2 SH Hydrolyse Ester R 1 CO OR 2 R 1 COOH + R 2 OH Amide R 1 CO N R 2 R 3 R 1 COOH + NH R 2 R 3 Konjugation Phase-II II-Reaktionen * Glucuronsäure Ar OH + Gluc Ar O Gluc Schwefelsäure Ar OH + H 2 SO 4 ** Ar O SO 3 H Glutathion Ar H + GSH Mercaptursäure Glycin Ar COOH + H 2 N CH 2 COOH Ar CO H 2 N CH 2 COOH Essigsäure Ar NH 2 + CH 3 COOH Ar NH CO CH 3 * Glucuronyltransferase, Donator UDPGA ** Sulfokinase, Donator PAPS Cytochrom P450 (CYP450) Evolution Besteht aus Aminosäuren Mediator im oxidativen Prozess Nomenklatur: CY = Cytochrom P = Pigment 450 = Peak der UV Absorption 450 nm im Komplex CYP450-CO Evolution: >1 Milliarde Jahre zurück Abwehrmechanismus gegen lipophile Agentien in der Nahrung (Terpene, Alkaloide, Steroide) Im Lauf der Zeit hat das System P450 diverse Isoformen gebildet 6

7 Expression und Lokalisation Nomenklatur Expression in diversen Organen: Leber Darm Lungen Nieren Intrazelluläre Lokalisation: Mitochondrien (P450 steroidähnliche Stoffe) Endoplasmatisches Retikulum (P450 Xenobiotica) CYP450 3A4 Familie Die erste Nummer bezeichnet die Familie Unterfamilie Der folgende Buchstabe bezeichnet die Unterfamilie Gene Die zweite Nummer bezeichnet das Gen innerhalb der Untergruppe Nerbert et al, DNA, 6:1-11, 1987 Klassifikation Familien, Unterfamilien, Gene Um zu einer Familie zu gehören, braucht das Enzym eine Gleichheit der Aminosäuresequenz von mindestens 40%. Um zu einer Unterfamilie zu gehören, braucht das Enzym eine Gleichheit der Aminosäuresequenz von mindestens 55%. 1A1 1A2 2A6 2A7 2B6 2C8 2C9 2C18 2C19 2D6 3A3 3A4 3A5 3A7 4A9 4B1 4F2 4F A1 11B1 11B A2 27 2E1 2F1 Jahr 2001: 17 Familien, 50 Gene Brosen et al, Nordic J Psych, 47: 21-26, 1993 Transformation Steroide Gallensäuren Cholesterol Prostaglandine Familien 5 27 Funktionen Entgiftung Toxine (Nahrung) Mutagene Carcinogene Medikamente Familien 1 4 Bei den Neugeborenen ist das System noch nicht vollständig entwickelt. H 2 O POH Oxidationsmechanismus (Fe 3+ ) POH PH [(Fe 3+ )(O 2-2 ) PH] [(Fe 2+ )(O. 2 ) PH] (Fe 3+ ) (Fe 3+ ) PH CYP 450 (Fe 2+ ) PH [(Fe. 2+ )(O 2 ) PH] [(Fe 3+ )(O 2 ) PH] e NADPH 2 Reduktion NADPH + H+ O 2 e Reduktion 7

8 Prävalenz Cytochrom P450 CYP mit klinischer Relevanz übrige 32% CYP 1A2 15% CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 2C9 Metabolisieren 80 90% der Medikamente CYP 3A4 30% CYP 1A2 CYP 2C19 CYP 2E1 Signifikante Rolle bei einigen Medikamentenklassen CYP 2C19 20% CYP 2D6 3% Lipp et al, Krankenhauspharmazie, 20: , 1999 Smith et al, Xenobiotica, 28:1095, 1998 Generelle Prinzipien Generelle Prinzipien Medikamente: nicht nur als Substrate des CYP, sondern auch als Inhibitoren oder, seltener, als Aktivatoren Wichtige kinetische Auswirkungen 1. Bei der Biotransformation können diverse CYP beteiligt sein. 2. Medikamente, die Substrate der CYP sind, sind nicht zwingend Inhibitoren oder Induktoren des gleichen CYP. 3. Medikamente können das CYP inhibieren oder induzieren, ohne selber Substrat zu sein. 4. Reaktionen zwischen CYP und Medikamenten können nicht nur zu deren Inaktivierung führen, sondern auch zu aktiveren Subtanzen Prodrugs, toxische Substanzen. 5. In einigen Tiergattungen wird für die gleiche Substanz nicht immer das gleiche CYP wie beim Menschen gebraucht. 6. Wenn die Medikamente Racemate sind, kann die L-Form über andere CYP verändert werden als die R-Form. Gysling et al, Pharma-Kritik, 2000 Gysling et al, Pharma-Kritik, 2000 Substrate von CYP450 Induktoren CYP450 1A2 2C19 2C9 2D6 2E1 3A4,5,7 INDUCERS amitryptyline PPIs AT II Blockers Antidepressants alprenolol Anes thetics Anti-Arrythmics HIV Antivirals alfentanyl caffeine lansoprazole losartan amitryptyline amphetamine enflurane quinidine indinavir buspirone clomipramine omeprazole ibesartan clomipramine bufuralol halothane nelfinavir caffeine clozapine pantoprazole desipramine chlorpheniramine isoflurane Antihistamines ritonavir cocaine estradiol fluoxetine chlorpromazine methoxyflurane astemizole saquinavir dapsone Oral Hypoglycemics fluvoxamine tolbutamide fluvoxamin codeine sevoflurane chlorpheniramine dextromethorphan Anti-Epileptics haloperidol diazepam glipizide imipramine debrisoquine terfenidine fentanyl Immune Modul imipramine phenytoin paroxetine dexfenfluramine cyclosporine finasteride NDM mexiletine S-mephenytoin dextromethorphan tacrolimus halaperidol NSAIDs acetaminophen Benzodiazepines naproxen phenobarbitone diclofenac encainide aniline alprazolam irinotecan Antips ychotics ondansetron ibuprofen haloperidol flecainide benzene diazepam lidocaine Macrolides phenacetin amitryptyline meloxicam perphenazine lidocaine chlorzoxazone midazolam clarithromycin methadone acetaminophen citalopram S-naproxen risperidone metoclopramide ethanol triazolam erythromycin ondansetron propranolol clomipramine suprofen thioridazine methoxy- demet-formamide NOT azithromycin pimozide riluzole cyclophosphamide amphetamine theophylline propranolol Ca-chan Blockers ropivacaine hexobarbital mexiletine amlodipine quinidine amitryptyline Beta Blockers Prokinetic tacrine imipramine NMD celecoxib carvedilol nortriptyline diltiazem cisapride salmeterol theophylline indomethacin flouxetine S-metoprolol minaprine felodipine sildenafil verapamil R-mephobarbital fluvastatin propafenone ondansetron lercanidipine sirolimus Steroid 6beta-OH R-warfarin moclobemide glyburide timolol perhexiline nifedipine estradiol tamoxifen zileuton nelfinavir phenytoin phenacetin nislodipine hydrocortisone terfenadine zolmitriptan nilutamide rosiglitazone phenformin nitrendipine progesterone trazodone primidone tamoxifen propranolol verapamil testosterone vincristine progesterone torsemide quanoxan zaleplon proguanil S-warfarin sparteine HMG-CoA Inhiitors zolpidem propranolol tramadol atorvastatin teniposide vanlafaxine cerivastatin R-warfarin lovastatin NOT pravastatin simvastatin 1A2 broccoli brussel sprouts char-grilled meat insulin methyl cholanthrene modafinil nafcillin? beta- naphthoflavone omeprazole tobacco 2B6 phenobarbital fenytoin rifampin 2C19 carbamazepine norethindrone NOT pentobarbital prednisone rifampin 2C9 rifampin secobarbital 2D6 dexamethasone rifampin? 2E1 ethanol isoniazid 3A,4,5,7 HIV Antivirals: rifabutin efavirenz nevirapine barbiturates carbamazepine glucocorticoids modafinil phenobarbital phenytoin pioglitazone rifampin St. John's wort troglitazone 8

9 Inhibitoren CYP450 Interpretation der Tabellen: Beispiel INHIBITORS (Ki) 1A2 amiodarone cimetidine fluoroquinolones fluvoxamine furafylline interferon? methoxsalen mibefradil ticlopidine 2B6 thiotepa 2C19 cimetidine felbamate fluoxetine fluvoxamine indomethacin ketoconazole lansoprazole modafini omeprazole paroxetine probenicid ticlopidine topiramate 2C9 amiodarone fluconazole fluvastatin fluvoxamine isoniazid lovastatin paroxetine phenylbutazone probenicid sertraline sulfamethoxazole sulfaphenazole teniposide trimethoprim zafirlukast 2D6 amiodarone celecoxib chlorpromazine chlorpheniramine cimetidine clomipramine cocaine doxorubicin fluoxetine halofantrine red-haloperidol levomepromazine metoclopramide methadone mibefradil moclobemide paroxetine quinidine ranitidine ritonavir sertraline terbinafine 2E1 diethyl- dithiocarbamate disulfiram 3A4,5,7 HIV Antivirals: delaviridine indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir amiodarone NOT azithromycin cimetidine ciprofloxacin clarithromycin diethyl- dithiocarbamate diltiazem erythromycin fluconazole fluvoxamine gestodene grapefruit juice itraconazole ketoconazole mifepristone nefazodone norfloxacin norfluoxetine mibefradil troleandomycin Patient: Halcion (Triazolam) Substrat CYP 3A4 Itraconazol 200 mg/tag für 4 Tage Inibitor CYP 3A4 AUCTriazolam 27x t ½ 3,3 Std. 22,3 Std. ultrakurz wirsames Benzodiazepin lang wirksam Olkkola et al, Clin Pharmacol Ther, 56: 601, 1994 Interpretation der Tabellen: Beispiel Statine Patient: Halcion (Triazolam) Substrat CYP 3A4 Rifampicin 600 mg/tag für 3 Monate Induktor CYP 3A4 Metabolismus Kann zu einer ineffizienten Therapie werden Statine Das Quantum Statin in der Leber ist entscheidend für die Effizienz wirken in der Leber. Das Quantum der Statine im Kreislauf ist verantwortlich für die ADR nur eine kleine Fraktion der Dosis gelangt in den syst. Kreislauf Flockhart, Indiana Univ Med, 2002 Blum, Am J Cardiol, 73: 3D-11D, 1994 Statine: : Metabolismus Simvastatin F (%) CYP 2C CYP 3A URE Metabolismus CYP 3A4 1 mg Metabolismus CYP 3A4 20 mg Atorvastatin A4 F = 5% F = 100% Cerivastatin 60 2C8 3A4 Fluvastatin 24 2C9 20 mg 20 mg Pravastatin 17 Simvastatin 5 URE = Unmodifizierte renale Elimination 3A4 ca. 50% Konz Anstieg der Bioverfügbarkeit um den Faktor 20 Zeit 9

10 Dosisabhängige Reaktionen Statine: prinzipielle Interaktionen Blum, Am J Cardiol, 73: 3D-11D, 1994 Haefeli, Klin Pharmakol und Pharmacoedipedmiol, Heidelberg, 2001 Paracetamol: : klinischer Fall Metabolismus von Paracetamol Frau, 45-jährig Trinkt seit Jahren ca. 1 Liter Wein pro Tag Seit 5 Tagen Grippe, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen, artikuläre Schmerzen Beginn der Therapie mit Paracetamol 3 x 1000 mg Aktuell: Nausea und Erbrechen Paracetamol Ethanol Substrat CYP 2E1 Induktor CYP 2E1 Magnus et al, Klin Pharmakol USZ, 2002 Paracetamol CYP 2E1 NHCOCH 3 OH NHCOCH 3 NHCOCH 3 N-Acetyl-p-benzochinon-imin + GSSH Glutathion Toxisches O OH intermediäres Produkt 6% NHCOCH 3 N-Acetylcystein OH Protein Elimination O-Glucuronid (-Sulfat) 50% 40% 4% unverändert renal NHCOCH 3 Kovalente Bindung an intrazelluläre Proteine Hepatotoxizität Marcaptursäure Zed et al, AJHSP, 56: , 1999 Hypericum (Johanniskraut,( Saint John s wort): Klinische Fälle Patient, 61 (m) Status: Herztransplantation vor 11 Monaten Immunsuppressiva - Ciclosporin 2 x 125 mg - Azathioprin 1 x 125 mg - Prednisolon 1 x 7,5 mg Beginn mit Jarsin 3 x 300 mg Patient, 63 (m) Status: Herztransplantation vor 20 Monaten Immunsuppressiva - Ciclosporin 2 x 125 mg - Azathioprin 1 x 125 mg - Prednisolon 1 x 7,5 mg Beginn mit Jarsin 3 x 300 mg Ciclosporin Substrat CYP 3A4 Hypericum Induktor CYP 3A4 Ruschitzka et al, Lancet, 355: 1912, 2000 Ruschitzka et al, Lancet, 355: ,

11 «Pflanzliche» Interaktionen «Pflanzliche» Interaktionen Johanniskraut Hypericum perforatum + Amitriptylin + Ciclosporin + Kontrazeptiva + Phenprocoumon + Indinavir + Midazolam + Paroxetin + Sertralin Exposition 20% Effekt, Abstossung Blutungen Exposition 15% Exposition 57% Bioverfügbarkeit 40% Serotoninerges Syndrom Serotoninerges Syndrom Knoblauch Allium sativum + Cumarine (Warfarin) + Saquinavir Hämorrhagierisiko [1] Plasmakonz. +51% [2] [1] Miller et al, Arch Intern Med, 158: , 1998 [2] Piscitelli et al, Clin Infect Dis, 34: , 2002 Fattinger et al, Ther Rundschau, 59: , 2002 «Pflanzliche» Interaktionen «Pflanzliche» Interaktionen Echinacea Echinacea purpurea + Immunsuppressiva Modulationseffekt auf das Immunsystem [1] Von einer Verabreichung mit Immunsuppressiva wird abgeraten [2] Ephedra Ephedra major + Sympathomimetika + Cardioaktive Glycoside Sympatomimet. Effekt [1] Arrhythmogener Effekt der Digitalisderivate [2] [1] Ang Lee et al, JAMA, 286: , 2001 [2] Fattinger et al, Ther Rundschau, 59: , 2002 [1] Ang Lee et al, JAMA, 286: , 2001 [2] Fattinger et al, Ther Rundschau, 59: , 2002 «Pflanzliche» Interaktionen «Pflanzliche» Interaktionen Ginkgo Ginkgo biloba + ASS + Antikoagulantien + Aggregationshemmer +Heparin Störungen der Gerinnung [1] Hämorrhagierisiko [2] Ginseng Panax ginseng + Antikoagulantien Effekt [1] + Digoxin Digoxinspiegel [2] [1] Gold et al, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 4: 29-34, 2001 [2] Fattinger et al, Ther Rundschau, 59: , 2002 [1] Janetzky et al, AJHSP, 54: , 1997 [2] Gold et al, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 4: 29-34,

12 «Pflanzliche» Interaktionen «Pflanzliche» Interaktionen Kawa Piper methysticum + Alkohol + Benzodiazepine + Opioide Gesteigerter sedativer Effekt auf das ZNS [1] Liquiritia Glycyrrhiza glabra + Corticosteroide + Spironolacton Prednisonspiegel [1] Effekt des Spironolactons [2] [1] Almeida et al, Ann Intern Med, 125: , 1996 [1] Chen et al, Endocrinol Jpn, 38: , 1991 [2] Miller et al, Arch Intern Med, 158: , 1998 «Pflanzliche» Interaktionen Grapefruitsaft Baldrian Valeriana officinalis + Alkohol + Benzodiazepine + Opioide Potenzierung des ZNS- Effektes [1] [1] Ang Lee et al, JAMA, 286: , 2001 Lovastatin [ng/ml] Zeit [h] Grapefruit Wasser Study: open, randomized, two-phase, crossover 10 Freiwillige Tag 1-3: 200ml Wasser oder Grapefruit tid Tag 3: 80 mg Lovastatin Spiegelmessung nach 1,5 Std. Grapefruitsaft inhibiert CYP 3A4, erhöht die Bioverfügbarkeit von vielen Medikamenten und verursacht eine «Downregulation«Downregulation» v.a. im enzymatischen System des Darmes. Lown et al, J Clin Invest, 99: , 2553, 1997 Kantola et al, Clin Pharmacol Ther, 63: , 1998 Interaktionen mit Grapefruitsaft Glycoprotein-P Simvastatin Felodipin Diazepam Saquinavir Amiodaron Cisaprid Ciclosporin A Zunahme c max 1200% 430% 150% 100% 50% 50% - Zunahme AUC 1340% * 310% 320% 100% 80% 70% 40% Aktuelle Liste * Lilja, Clin Pharmacol Ther, 68: , 2000 Wichtiges Transportprotein, welches dem Körper hilft, fremde und potenziell toxische Substanzen zu eliminieren ABC-Transporter, 170 kda (P-gp) Gen mdr1 Pumpe in-out MDR transport protein Problem bei den Chemotherapien, geht bis zur Resistenz gegen Zytostatika Verantwortlich für bis zu 50% der Therapieversager Initial-Resistenz auf das Zytostatikum Parallel-Resistenz auf Medikamente, denen der Patient nie ausgesetzt war Gutmann et al, SAZ, 17: ,

13 Glycoprotein-P: Lokalisation Glycoprotein-P: Substrate Medikamente Substrate Inhibitoren Induktoren Zytostatika Vincaalkaloide, Anthracycline,Taxol,Epipodophyllotox Vinblastin, Doxorubicin Immunsuppressoren Ciclosporin, Tacrolimus Ciclosporin, Valspodar Antiarrhythmica Amiodaron, Propafenon, Digoxin Amiodaron, Chinidin Statine Simvastatin Ca-Antagonisten Verapamil, Mibefradil Verapamil Diuretica Furosemid Antacida Cimetidin, Ranitidin Makrolide Erythromicin, Clarithromycin Erythromicin,Clarithromycin Azole Ketoconazol Ketoconazol Tuberculostatica Rifampicin Rifampicin Antiepileptica Phenytoin Phenytoin Retrovirale Inhibitoren Saquinavir, Indinavir, Ritonavir Ritonavir Anthelmintica Ivermectin Antihistaminica Terfenadin Steroide Östrogene, Aldosteron, Corticosteroide Tamoxifen Dexamethason Antiemetica Ondansetron Funktio vom Glycoprotein-P intakt Glycoprotein-P fehlend oder inhibiert Dopaminantagonisten Gichtmedikamente Antidiarrhoica Domperidon Colchicin Loperamid Analgetica Gewisse Opiate Sedativa,Antidepressiva Midazolam Midazolam Hypericum, Nefazodon Gutmann et al, SAZ, 17: , 2002 Nahrung Grapefruitsaft Gutmann et al, SAZ, 17: , 2002 Glycoprotein-P: praktische Rolle Parallele Verabreichung von zwei Medikamenten, die durch GPP transportiert werden gleiche Regeln wie bei den Cytochromen. Enfluss der GPP auf die pharmakokinetischen Parameter: Resorption Organ-Gewebe-Verteilung (Blut ZNS, Blut Plazenta, Blut Retina, Blut Gonaden,...) Renale und hepatische Elimination Interaktion in der Literatur beschrieben Ja Geringe klinische Relevanz Nein Interaktion ist ein Klasseneffekt Ja Verabreichungpause möglich Nein Pharmakokinetische Interaktion: Anpassung der Dosis möglich Nein Der Effekt der Interaktion ist sofort feststellbar und reversibel Nein Die Kombination auf jeden Fall vermeiden Nein Ja Nein Ja Ja Ja Verabreichung mit Vorsicht und Aufmerksamkeit Kombination verabreichen Ersatz des Medikamentes durch ein anderes, das nicht interagiert Pause Dosisanpassung; Verabreichung mit Monitoring Verabreichung mit intensivem Monitoring Haefeli et al, Therap Umschau, 57: , 2000 Leitlinie für die Verschreibung Avoid medication errors Obtain a list of current medications and their doses and check for the following: Allergies Vitamins or herbal products Old medicines discontinued within the past month Interactions using a pocket reference or E-programme Dependence on any current or discontinued therapy Mendelian patterns: ask about family medication sensitivity and preferences Interaktionen im Internet Informationen bei diversen Medikamenten Cytochrome, Substrate, Induktoren, Inhibitoren Spezifische Seiten Flockhart et al, Arch Intern Med, 162: ,

14 Datenbanken: kritische Punkte Aktualität Qualität Unabhängig von der klinischen Situation und vom Patienten Ersetzen das Hirn des Arztes und des Apothekers nicht!! 14