Grundlagen der Immunologie

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1 Grundlagen der Immunologie Vorlesungen Allergie und Überempfindlichkeitsreaktionen Zelluläre und molekulare Mechanismenen von Allergien

2 Überempfindlichkeitsreaktionen (Hypersensibilität ) Pathologische Überreaktionen der Immunantwort in der Effektorphase mit schwerer Gewebeschädigung (Nekrose) Krankheiten, die durch das Immunsystem selbst ausgelöst werden Verschiedene Mechanismen können im Hintergrund nachgewiesen werden. Gell und Coombs haben vorgeschlagen, vier Typen der Überempfindlichkeitsreaktionen zu unterscheiden.

3 Aufgrund immunologischer Mechanismen unterscheidet man vier Typen der Hypersensibilit bilitätsreaktionentsreaktionen Immunoglobulinvermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen Typ-I Atopie oder Allergie (IgE-vermittelte sofortige Form) Typ-II humorale zytotoxische Immunreaktion (IgG gegen zellständige Antigene) Typ-III Immunkomplex-Krankheiten (lösliche fremde oder Selbst-Antigene) Zellvermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen empfindlichkeitsreaktionen Typ-IV T-Zell-vermittelte Th1- und Tc- Zytokine (DTH=Delayed Type Hypersensitivity)

4 Klinische Beispiele Heuschnupfen Asthma bronchiale Anaphylaxie Penicillin- Allergie Morbus haemolyticus neonatorum Chronische Urtikaria (Juckreiz) Antikörper gegen FcεR1 Serum- Krankheit, Arthus- Reaktion, SLE

5 Klinische Beispiele Kontaktdermatitis Tuberkulin- Reaktion Chronisches Asthma Chronischer Heuschnupfen Kontaktdermatitis, Zöliakie, RA M. Crohn

6 Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp Typ-I sofortiger Typ; Allergie, Atopie

7 Grundmechanismus Allergen B-Zelle IgE-Antikörper Allergische Reaktionen Mastzelle, basophile Granulozyten mit FεRI Allergen 2 Histamine Nase/Hautzellen

8 Allergene Inhalierte Materialien Pflanzenpollen Haustierhaare Schimmelpilzsporen Fäkalien von kleinen Tierchen z.b. Hausstaubmilbe Nahrungsbestandteile eingestochene Materialien Insektengifte Vakzinen Medikamente Therapeutische Proteine Pollen Hausstaubmilbe Wespe Medikamente

9 Eigenschaften inhalierter Allergene, die IgE-Rektionen fördern können, indem sie Th2-Zellen aktivieren Proteine Enzymatisch aktiv Niedrige Dosis Niedriges Molekulargewicht Nur Proteine lösen T-Zell-Antworten aus Allergene sind häufig Proteasen Begünstigen die Aktivierung IL-4 produzierender CD4-Th2-Zellen Allergen kann aus dem Partikel in den Schleim diffundieren Gute Löslichkeit Stabil Enthält Peptide, die an körpereigene MHC-II binden Allergen kann aus dem Partikel leicht freigesetzt werden Allergen kann aus getrocknetem Partikel herausgelöst werden Für die Aktivierung der Th-Zellen sind die Peptide bei dem ersten Kontakt (Primärantwort) notwendig

10 Immunglobulin-E Domäne Domäne für Mastzellenund basophile Gr. Bindung Antigen-bindende Domäne Kohlenhydrate Variable Regionen Konstante Regionen Disulfidbindungen

11 IgE-bind bindende-rezeptorenen hoch-affiner IgE-Rezeptor niedrig-affiner IgE-Rezeptor Ig-ähnliche Domäne extrazellulärer Raum lösliches CD23 proteolytische Verdauung Mastzellen, basophile Granulozyten B-Zelle, T-Zelle, DC Makrophagen

12 CD23 auf Eosinophylen und B-Lymphozyten B-Zelle

13 IgE und hoch-a -affiner FcεRI Mastzellen, basophile Gr. und aktivierte eosinophile e Gr.

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15 Die Vernetzung von FcεR-gebundenen IgE-Antikörpern auf Mastzellen führt zur Freisetzung entzündungspezifischer Mediatoren

16 Physiologie der IgE-Antwort gegen Parasiten oder Pilzeninfektionen Plasmazelle Mastzelle Mediatoren Entzündung Eosinophil Neutrophil Antigen Lymphknoten Komplement- Aktivierung Parasiten Shistosoma mansoni (bilharzia)

17 Mit IgE umhüllte Parasiten aktivieren eosinophile Granulozyten um ihre toxische Granula freizusetzen

18 Signaltransduktionswege der Fcε-Rezeptoren

19 Mediatoren der sofortigen Hypersensibilität Präformierte Mediatoren in Granulen Histamin, Heparin Tryptase Kininogenase ECF-A (tetrapeptides) Bronchusverengung, Schleimsekretion, Vasodilatation, vaskuläre Permeabilität Proteolysis Kinine und Vasodilatation, vaskuläre Permeabilität, Ödem Anziehung von Eosinophilen und Neutrophilen Neuformierte Mediatoren Zytokine IL-4, IL-13, IL-3, IL-5, GM-CSF Leukotriene B 4 Leukotriene C 4, D 4 Prostaglandin D 2 PAF verstärken die Reaktion der Th2-Zellen fördern die Bildung und Aktivierung von Eosinophilen Basophilanziehung gleich wie Histamine aber 1000x effektiver Ödem und Schmerz Blutplättchenaggregation und Heparinausscheidung: Mikrothromben

20 Mechanismus der Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ-I IL-4, IL-13 Th2-Effektorzellen 1. Sensibilisierung FCεRI IgE 2. Degranulation 3. Entzündung

21 Die Bindung von Antigen an IgE führt zur Verstärkerung der IgE-Produktion Von Plasmazellen sezerniertes IgE bindet an den hochaffinen Fc-Rezeptor, FcεRI, auf den Mastzellen Aktivierte Mastzellen stellen Kontakt zu B-Zellen her und sezernieren Signalmoleküle, wodurch in den B-Zellen die IgE-Produktion angeregt wird Spätphase der Typ-I Überemphfindlichkeitsreaktion: Zytokine wirken: neutrophile und eosinophile Granulozyten werden rekruitiert sowie B-Zellen stimuliert IL-3, IL-5, GM-CSF lokale eosinophile Proliferation Entzündung

22 Erkrankungen vom Typ-I Systemische Anaphylaxie - anaphylaktischer Schock Allergische Rhinitis (=Heuschnupfen) Allergische Bindehautentzündung (Konjunktivitis) Allergisches Asthma Urtikaria (Juckreiz, Rötung und Schwellung der Haut Ekzem (atopische Dermatitis)

23 Allergie - Umwelteinflüsse Atopische Allergie und Asthma treten in den wirtschaflich führenden Regionen der Welt immer öfter auf. veränderter Kontakt mit Infektionskrankheiten in der frühen Kindheit ( Hygiene-Theorie ) Umweltverschmutzung (verschmutzte Luft in Industriegebieten, Verkehrsverschmutzung) Veränderte Allergenkonzentrationen Veränderungen bei der Ernährung (Chemikalien)

24 Atopie 1. Höhere Anfälligkeit für allergische Erkrankungen (z.b. Heuschupfen, Asthma) Starke IgE-Antworten auf Umweltantigene Höherer Gesamtspiegel an IgE und höhere Konzentration von eosinophilen Zellen im Blut als bei anderen Personen

25 Atopie 2 - Genetischer Hintergrund Chromosom 11q - Gen von der β-untereinheit des hochaffinen FcεR - Polymorphismus Chromosom 5q - Gene von IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 und GM-CSF IgE Isotypenwechsel, Überleben von eosinophilen Granulozyten, Vermehrung von Mastzellen Veränderter IL-4 Promoter stärkere Aktivität erhöhte IgE-Konzentration Funktionsgewinnmutation der α-untereinheit des IL-4- Rezeptors verstärkte rkte Signalübertragung

26 Therapeutische eutische Möglichkeiten Allergenfreie Umgebung Antihistamine Desensibilisierung sierung Membranstabilisierende Medikamente Unspe spezifische Immunsuppression CD23 (hemmender IgE-Rezeptor) - Aktiv tivierungierung

27 Diagnose: 1. Intradermaler Hauttest mit vielfältigen positiven Allergenantworten 2. Laboratorischer-ELISA- ELISA-Test für Allergen- spezifische IgE-Messung

28 Überempfindlichkeitsreaktion Typ II Antikörpervermittelte zytotoxische Form

29 Hypersensibilität Typ II Zytotoxische Reaktionen IgG und IgM gegen zellständige Antigene Opsonisierung C-und Fc-Rezeptor-vermittelte Phagozytose von Zellen Komplementvermittelte Lyse ADCC: Aktivierung von NK-Zellen, Neutrophilen, Blutplättchen, Eosinophilen, Makrophagen Beispiele: Rh-Antigen Transfusionsreaktionen Autoimmune hämolitische Anämie Hyperakute Transplantatabstoßungen Autoimmune Reaktionen gegen Gewebeantigene Die Reaktion erfolgt in einigen Minuten bis einigen Stunden

30 Hypersensibilität Typ II Klassischer Weg der Komplementaktivierung NK-Zelle Antikörper-vermitelte Zytotoxizität ADCC Makrophage

31 Hypersensibilität Typ II PHAGOZYT ZIEL- ZELLE

32 Erkrankungen vom Typ-II Die Antigene sind normalerweise Endogene, manchmal exogene Chemikalien (Haptene), die sich an die Zelloberfläche binden können. Medikamentinduzierte hämolitische Anämie, - Granulozytopenie, - Thrombozytopenie Diagnose: Nachweis der zirkulierenden Antikörper und Immunfluoreszenz von der Biopsie aus der Lesion Therapie: entzündungshemmende und immunsuppressive Mittel

33 Hypersensibilität Typ II

34 Hypersensibilität Typ II Zytotoxische Reaktionen RhD-Antigene Rh-Inkompatibilität Erste Schwangerschaft keine Reaktion, aber die Mutter wird gegen RhD-Antigene auf die fötale rote Blutkörperchen sensitisiert Zweite Schwangerschaft - mutterliche Anti-RhD-Antikörper mit Komplementaktivierung verursachen die Lyse von fötalen roten Blutkörperchen Erythroblastosis foetalis Prophylaxe Eingabe von Anti-RhD-Antikörpern sofort nach der Entbindung, um die RhD+ Zellen zu eliminieren und die Sensitisierung der Mutter zu verhindern

35 Hypersensibilität Typ II (Anti-GBM Antikörper in der Niere beim Goodpasture s Syndrom) Die pathologische Veränderung enthält Antikörper, Komplementfaktoren und Neutrophile. Das Färbungsmuster ist normalerweise glatt und linear.

36 Pemphigus vulgaris Zielantigene: Hautinterzelluläre Proteine: Cadherine, Desmosome Symptome: Blasen in der Haut Die basale Keratinozytenschicht und die Basalmembran werden durch Antikörper verankert

37 Überempfindlichkeitsreaktion Typ III Immunkomplexkrankheit

38 Hypersensibilität Typ III Immunkomplexkrankheit Die Antigene sind exogene (chronische bakterielle, virale oder Parasiteninfektionen) oder endogene Gewebemoleküle (Autoimmunkrankheiten) Die Antigene sind löslich. Die pathologische Veränderung enthält Antikörper, Komplementfaktoren. Gewebeschädigung wird von Neutrophilen (Entzündung) und Blutplättchen (Thrombose) verursacht.

39 Krankheiten Lösliche Immunkomplexe können sie auslösen. Der Ausgang der Krankheit hängt von der Größe der Immunkomplexe ab können allgemein (z.b. Serumkrankheit) erscheinen oder in einzelnen Organen: Haut (SLE, Arthus-Reaktion) Lungen (Aspergillosis, Farmerslunge) Blutgefäße (Polyarteritis) Gelenke (RA) Nieren (lupus Nephritis) 3-10 Stunden sind für ihre Herausbildung nötig

40 Zur Diagnose müssen die Immunkomplexe von Gewebebiopsie durch Immunfluoreszenz nachgewiesen werden. Dafür ist granulare Färbung charakteristisch. Im Serum sind Immunkomplexe und niedrige Komplementkonzentration nachweisbar Arthus-Reaktion: Immunkomplex-vermittelte Vaskulitis

41 Hypersensibilität Typ III Lokale Entzündung Vaskulitis

42 Erkrankungen der Hypersensibilität Typ-III Krankheit Serumkrankheit (GN, Arthritis, Vaskulitis) Polyarteritis nodosa Symtome Fieber, Gelenkschmerzen, Dermatitis (Hautentzündung), Lymphadenopathie, Proteinuria, Lungeninsuffizienz Schmerz in verschiedenen Teilen des Körpers, hoher Blutdruck Behandlung Immunkomplexentfernung, Unterstützung der Funktionen von Organen Immunsuppression Systemischer Lupus erythematodes, RA allergische bronchopulmonare Aspergillose einige Krebsarten Polyarthralgie (Gelenkschmerzen), Rötung auf dem Gesicht (Hautentzündung), Lungen- und Niereninsuffizienz Asthma, rekurrentes Fieber, Husten, Brustkorbschmerzen ähnlich wie bei Serumkrankheit Immunsuppression Kortikosteroide gegen Entzündung Tumorentfernung

43 Vergleich von verschiedenen Hypersensibilitätstypen Typ-I (anaphylaktisch) Typ-II (zytotoxisch) Typ-III (Immunkomplex) Typ-IV (verzögerter Typ) Antikörper IgE IgG, IgM IgG, IgM - Antigen exogene Zelloberfläche lösliche Gewebe & Organe Antwortzeit Minuten Minuten-Stunden 3-8 Stunden Stunden Erscheinung Schwellung & Hitze Lyse und Nekrose Erythema, Ödem, Nekrose Erythema und Induration Histologie Basophile und Eosinophile Antikörper und Komplement Komplement und Neutrophile Monozyten und Lymphozyten vermittelt von Antikörpern Antikörpern Antikörpern T-Zellen Beispiele allergisches Asthma, Heuschnupfen Erythroblastosis fetalis, Goodpasture's Nephritis SLE, Farmer's Lunge Tuberculin-Test, Granuloma