Klinische Pharmakologie

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1 Klinische Pharmakologie Prof. Dr. med. Ivar Roots Ehemaliger Direktor Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie Refresherkurs Innere Medizin 31. Oktober 2015 U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

2 Arzneimittel-Nebenwirkungen Individualisierte Arzneitherapie Arzneimittel-Wechselwirkungen Therapeutisches Drug Monitoring

3 Die dunkle Seite der Arzneitherapie Therapieerfolg häufig nicht sicher: Responder/Nonresponder Nebenwirkungen häufig nicht vorhersehbar Schwere Arzneimittelnebenwirkungen rangieren an fünfter Stelle der Krankheitshäufigkeiten Wesentlich sind: Genetik und Komedikation als individuelle Faktoren

4 HLA-Genmarker als Indikatoren für Arzneimittel- Überempfindlichkeitsreaktionen Wirkstoff HLA- Genmarker Art der unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW) Häufigkeit der UAW bei Patienten Allelfrequenz Risikoquantifizierung Abacavir HLA-B*57:01 (Test obligat) Hypersensitivitätsreaktionen, teils schwer Allopurinol HLA-B*58:01 Schwere arzneimittelbedingte Hautreaktionen (SCAR) Carbamazepin HLA-B*15:02 Steven-Johnson- Syndrom/ Toxisch Epidermale Nekrolyse 3-8% Kaukasier: 3,3 % Asiaten: < 1% Afrikaner: 1% 1:10.000/Jahr Kaukasier: 0,8 % Afrikaner: 5,8 % Han-Chinesen: 7% > 1-6 (Han- Chinesen) Kaukasier: < 0,1 % Han-Chinesen: % Risiko für Allelträger: 55% Risiko für Übrige: 3% Han-Chinesen: 100% der UAW-Fälle sind Allelträger. Europäer: 55% sind Allelträger Han-Chinesen : 100% der UAW-Fälle sind Allelträger Flucloxacillin HLA-B*57:01 Cholestatische Hepatitis ~ 8,5 : Kaukasier: 3,3 % 85% der Hepatitis- Erkrankten sind Allelträger. Allelträger haben ca. 80fach höheres Risiko HLA = Humanes Leukozytenantigen

5 Theophyllin Individualisierte Arzneitherapie Leberfunktion 5x normal Patienten-Stratifizierung Alter Geschlecht Körpergewicht Leberfunktion Nierenfunktion Schwangerschaft Art, Schwere der Erkrankung Arzneimittel-Wechselwirkungen Ethnische Abstammung Pharmakogenetik Omeprazol-Konz. CYP2C19-Defizienz 1,0 15x CYP2C19*1/*2 Nierenfunktion 10x normal + Ciclosporin Mück W et al., 1999 Johnson MA et al., 1998 Wechselwirkung 10x Pharmakogenetik 3% 25% 72% CYP2C19*1/* Stunden Brockmöller J et al., 2000

6 Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik Veränderungen Absorption Speichelproduktion Magensäuresekretion Magenentleerung verzögert Resorptionsfläche Schleimhautdurchblutung Metabolismus Leberperfusion 35-40% Folgen altersbedingter Veränderungen Resorption verzögert, nicht vermindert späterer Wirkungseintritt First-Pass-Metabolismus stark extrahierter Arzneimittel Bioverfügbarkeit Aktivierung von Prodrugs Renale Elimination Tubuläre Funktion GFR ca. 30% Nierendurchblutung 30-50% Ältere Menschen müssen bei einer Arzneitherapie wie Patienten mit leichter Niereninsuffizienz behandelt werden. Nach Currie GM et al., The Open Cardiovascular Medicine J 2011; 5: 130

7 Das Risiko für Nebenwirkungen steigt im Alter Ältere Patienten - haben ein höheres Nebenwirkungsrisiko, - teilen Nebenwirkungen seltener mit, - kommen häufiger aufgrund von Nebenwirkungen ins Krankenhaus, - sterben häufiger an Nebenwirkungen. Die Zahl der eingenommenen Arzneimittel verfünffacht sich (Polymedikation). Es sinkt die Möglichkeit des Körpers, die Auswirkungen von Nebenwirkungen und Interaktionen zu kompensieren. Potentiell inadäquates Medikament im Alter (PIM) PIM-Listen (Beers Criteria 1991, 2012; PRISCUS-Liste 2010, u.a.) 20% der Krankenhauseinweisungen erfolgen bei Älteren aufgrund von Arzneimittelnebenwirkungen. McLean AJ. Le Couteur DG. Pharmacol Rev 2004; 56: 163

8 Pharmakokinetische Prozesse Arzneimittelwechselwirkungen Pharmakogenetik Absorption Verteilung Metabolismus Gene Elimination Rezeptoren, Targets Arzneimittelstoffwechsel Arzneimitteltransport Phase I CYPs Dehydrogenasen Esterasen etc. Phase II N-Acetyltransferasen Glucuronyltransferasen etc. P-Glykoprotein (ABCB1) Organische Anionen-transportierendes Polypeptid (OATP) etc.

9 CYP 1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 Polymorphe Cytochrom-P450-Enzyme Großer genetischer Einfluß auf Pharmakokinetik Ausgewählte Substrate Clozapin, Imipramin, Koffein, Lidocain, Olanzepin, Paracetamol, Rasagilin, Theophyllin, Zopiclon Halothan, Losigamon, Nikotin, Tegafur Bupropion, Efavirenz, Propofol, Selegilin Carbamazepin, Cerivastatin, Paclitaxel, Pioglitazon, Verapamil, Vitamin- A-Säure Celecoxib, Diclofenac, Fluvastatin, Glibenclamid, Ibuprofen, Losartan, Phenytoin, Pitavastatin, Torasemid, Warfarin Citalopram, Clopidogrel, Diazepam, Escitalopram, Omeprazol, Pantoprazol, Proguanil, Propranolol Ajmalin, Amitriptylin, Carvedilol, Codein, Flecainid, Fluoxetin, Haloperidol, Metoprolol, Mexiletin, Ondansetron, Propafenon, Propranolol, Tamoxifen, Tramadol, Tropisetron 3A4/3A5 Alprazolam, Ciclosporin A, Cortisol, Dapson, Diltiazem, Erlotinib, Erythromycin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Lidocain, Midazolam, Saquinavir, Simvastatin, Taxol, Triazolam, Verapamil, Zolpidem

10 Beispiele genetischer Varianzen im Cytochrom-P450-System Verminderte oder fehlende Enzymfunktion: CYP 2C9: 1-3% CYP 2C19: 3 % CYP 2D6: 7 % Gesteigerte Enzymfunktion: CYP 2D6: 3% Extreme Unterschiede in Konzentration, Wirkung und Nebenwirkungen trotz gleicher Dosierung

11 Cytochrom P450 2D6: Ethnische Unterschiede 10% Poor metabolizers (Träger der CYP2D6-Defizienz) 10% Ultra-fast metabolizers (Genduplikation)

12 Prädiktive Biomarker für Arzneitherapie Prätherapeutisches Testen Individuelle Eigenschaften des Patienten bezüglich Wirksamkeit des Medikamentes Stratifizierung der Diagnose auch unter dem Aspekt der Wirksamkeit von Medikamenten Auswahl des richtigen Medikamentes

13 Oraler Plättchenaggregationshemmer, vor allem bei koronarer Herzkrankheit Clopidogrel Plavix Typische Medikation nach Stent-Implantation Clopidogrel -Initialdosis 300 mg -Erhaltungsdosis 75 mg/tag + ASS -100 mg/tag a block buster Anwendungsdauer: 4 Wochen bis 1 Jahr, je nach Stenttyp

14 Pharmakogenetik von Clopidogrel Clopidogrel ist selbst unwirksam und muss im Körper zum aktiven Metaboliten verstoffwechselt werden Absorption P-Glycoprotein CH 3 Starke genetische Varianz CYP2C19 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 CYP2B6 CYP3A4 CYP1A2 CYP3A5 CH 3 Clopidogrel Aktiver Metabolit R (15%) Hemmt P2Y12- Rezeptor und damit die Thrombozytenaggregation Carboxylesterase 1 Carboxylesterase 1 Inaktiver Metabolit (85%) Inaktiver Metabolit

15 Klinische Auswirkungen von CYP2C19-Allelen mit Funktionsverlust auf die Therapie mit Clopidogrel Ca Post-Infarkt-Patienten, Beobachtungsdauer 450 Tage. Data of J.L. Mega et al., NEJM 2009; 360: 354 % Patienten Endpunkt: Stentthrombose 2,6 % 0,8% Zusätzliches Risiko 0.8 % Keine Allele, die zu Funktionsverlust führen Träger von CYP2C19-Allelen mit Funktionsverlust

16 Wang L et al. N Engl J Med 2011;364:1144 Genotypspezifische Tumortherapie Gefitinib EGFRaktivierende Mutationen Tumorgenom Irinotecan aktiver Metabolit Keimbahngenom

17 Therapierelevante genetische Marker im Tumorgenom Companion Diagnostics Wirkstoff Indikation Wirkmechanismus Genetischer Biomarker Behandelbare Patienten Cetuximab Panitumumab metastasiertes, EGFR exprimierendes kolorektales Karzinom mit Wildtyp-K-Ras-Gen Blockade des EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) K-Ras, Protoonkogen, zentrales Protein in der Signaltransduktionskette von EGFR. Bestimmte Mutationen im K-Ras-Gen entkoppeln die Aktivierung des K-Ras-Proteins von der EGFR-Signalwirkung, so dass die Blockade des EGFR wirkungslos wäre. 60% Crizotinib ALK-positives, fortgeschrittenes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom Hemmung der ALK (Anaplastische Lymphom- Kinase)-Tyrosinkinase Fusion von ALK-Gen (Tyrosinkinase) mit EML4-Gen. Das Produkt des Fusionsgens ist ein Onkoprotein mit Tyrosinkinaseaktivität. 3-5% Dasatinib Imatinib Nilotinib Philadelphia-Chromosompositive chronischmyeloische Leukämie Hemmung der BCR-ABL- Tyrosinkinase (BCR- breakpoint cluster region) Philadelphia-Chromosom, onkogenes Fusionsgen aus BCR-Gen und Abelson-Tyrosinkinase-Gen (ABL-Gen). Das Genprodukt, die BCR-Abl-Tyrosinkinase, ist im Unterschied zur Wildtyp-Abl-Tyrosinkinase dauerhaft aktiviert und führt zu unkontrollierter Zellvermehrung. > 90% Erlotinib Gefetinib nicht kleinzelliges Lungenkarzinom mit aktivierenden EGFR- Mutationen Hemmung der EGFR- Tyrosinkinase Aktivierende EGFR-Mutation, führen zu unkontrollierter Zellvermehrung % Asiaten 50% Lapatinib Trastuzumab Mammakarzinom mit HER2-Überexpression Blockage des Rezeptors HER2 HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)- Amplifikation. HER2-Überexpression führt zu permanenter Stimulation der Zellproliferation 20-30% Vemurafinib Metastasierendes Melanom mit V600- Mutation im BRAF-Gen Selektiver Inhibitor der Proteinkinase B-Raf, Schlüsselprotein bei der Regulierung von Zellwachstum und -differenzierung Mutation des BRAF-Gens ersetzt im B-Raf-Protein Valin in Aminosäureposition 600 durch Glutaminsäure. Führt zur konstitutiven Aktivierung des B-Raf-Proteins und kann unkontrollierte Zellproliferation auslösen. 60%

18 Arzneimittel-Interaktionen Wesentliche Mechanismen: - Hemmung am metabolisierenden Enzym - Enzyminduktion - Einwirkung auf Arzneimitteltransporter - Pharmakodynamische Wechselwirkungen

19 Beispiele für hemmende und induzierende Pharmaka von CYP3A4 Inhibitoren Imidazol-Antimykotika, z.b. Voriconazol Makrolid-Antibiotika Proteaseinhibitoren, z.b. Ritonavir Diltiazem Auch: Grapefruitsaft Induktoren Rifampicin Dexamethason Phenytoin Carbamazepin Barbiturate Efavirenz Johanniskraut (Hyperforin) Auch: Zigarettenrauchen, Alkohol

20 Interaktionen bei Simvastatin, Pravastatin und Cerivastatin Simvastatin Cerivastatin Pravastatin Mechanismus: Amiodaron hemmt CYP3A4 + Amiodaron Keine Metabolisierung, daher keine Interaktion mit Amiodaron C max Cerivastatin µg/l Cerivastatin Cyclosporin hemmt CYP- Enzyme und Transporter Cerivastatin + Cyclosporin Becquemont L et al, 2007 Mück W et al., Clin Pharmacol Therap 1999

21 Interaktion Clopidogrel Grapefruitsaft: Wirkverlust Hemmung von CYP2C19 Clopidogrel (ng/ml) Aktiver Metabolit (ng/ml) Mit Grapefruitsaft Mit Grapefruitsaft Stunden Stunden Geometric mean (90% confidence interval) plasma concentrations of (left) clopidogrel and (right) its active cis metabolite in 14 healthy volunteers. The volunteers ingested 200 ml of grapefruit juice or water three times a day for 3 days and were given a single 600-mg dose of clopidogrel on day 3 Holmberg MT et al., Clin Pharmacol Ther 2013

22 Inhaltsstoffe von Johanniskrautextrakt Naphthodianthrone - Hypericin - Pseudohypericin Flavonol-Glykoside - Quercetin - Hyperosid - Rutin - Isoquercitrin - Quercitrin Biflavone - Biapigenin -Amentoflavon Phloroglucinole - Hyperforin - Adhyperforin Phenylpropane - Chlorogenic acid - Caffeic acid Xanthone - Tetrahydroxyxanthon Tannine und Proanthocyanidine - Catechin - Epicatechin - Procyanidin data from Nahrstedt and Butterweck, Pharmacopsychiatry, 1997

23 Tacrolimus im Blut, µg/l Johanniskraut (600 mg, 14 Tage) und Tacrolimus bei nierentransplantierten Patienten (n=10) 30 Enzyminduktion durch Hyperforin Ohne Komedikation Johanniskraut (Tacrolimus dosiskorrigiert) Stunden 58% Abnahme der AUC durch Induktion von CYP3A4/5 und P-gp Mai I et al., Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 819

24 Assoziation von OATP1B1 521T C (SLCO1B1*5) mit Simvastatin-induzierter Myopathie % Patienten mit Myopathie (kumulativ) 2 % CC-Genotyp Höheres Risiko OATP1B1 ist ein Influx-Transporter. Statine werden in die Leberzelle transportiert. 26 % 72 % CT-Genotyp TT-Genotyp Jahre seit Beginn der Therapie mit 80 mg Simvastatin Individuen mit CC- Genotyp zeigen niedrigere Einwärtstransportraten. Deshalb sind die Statin- Plasmakonzentrationen bei CC-Trägern höher Toxizität. Häufigkeit des Genotyps Patienten mit Myopathie, Studie mit Teilnehmern The Search Collaborative Group, NEJM 2008; 359:789

25 Vermeidung der Myopathie: Maximaldosen für Statine je nach OATP1B1-Genotyp Mutation 521T C Wildtyp (TT) mg/tag Heterozygote Mutation (TC) mg/tag Homozygote Mutation (CC) mg/tag Standard- Dosisbereich mg/tag Simvastatin Pitavastatin Atorvastatin Pravastatin Fluvastatin Data by Niemi M, Clin Pharmacol Ther 87, 130 (2010) Dosisreduktion bei Trägern des mutierten Gens sollte Nebenwirkungen verringern möglicherweise aber auch die Wirksamkeit.

26 Fallbericht: Rhabdomyolyse und akutes Nierenversagen unter Atorvastatin aufgrund genetischer Prädisposition und Arzneimittelinteraktionen Marusic S et al., Int J Clin Pharm 2012; 34: Ein 75jähriger Mann kommt mit Müdigkeit, Muskelschmerzen und Schwäche in die Rettungsstelle. Beschwerden seit 36 Stunden. Anamnese: Vor 7 Jahren Schlaganfall, vor 3 Wochen Diagnose einer Refluxösophagitis und einer Hypercholesterinämie. Verordnung von Statin und Protonenpumpenhemmer. Aktuelle Medikation: 100 mg ASS, 20 mg Atorvastatin, 2,5 mg Ramipril, 20 mg Pantoprazol, 5 mg Haloperidol Laborbefund: starke Erhöhung von Myoglobin, CK, LDH, AST, ALT, Kreatinin, Harnstoff und Kalium; Proteinurie, Hämaturie Diagnose: Rhabdomyolyse und akutes Nierenversagen Verlauf: Nach Absetzen der Medikation und Einleitung einer Hämodialyse allmähliche Besserung der Nierenfunktion und Nachlassen der Muskelbeschwerden. Entlassung des Patienten nach 6 Wochen. Genetische Analyse: CYP2C19 PM, OATP1B1 521CC, ABCB1 3435TT

27 Was disponierte den Patienten zur Rhabdomyolyse? Atorvastatin 20 mg/tag eher niedrige Dosis Pantoprazol 20 mg/tag per se weniger Interaktion als bei Omeprazol - vermutlich hohe Spiegel, da Hauptabbauweg über CYP2C19 erblich defizient. - kompetitive Hemmung des Atorvastatin-Metabolismus über CYP3A4, daher hohe Plasmaspiegel von Atorvastatin. OATP1B1-Influxtransporter im Hepatozyten - aufgrund Mutation 521CC nur gering aktiv, dadurch hohe Plasmaspiegel von Atorvastatin. ABCB1-Effluxtransporter (P-Glykoprotein) - aufgrund Mutation 3435TT weniger aktiv. Dadurch erhöhte Resorption von Atorvastatin.

28 Konzentration (µg/ml) Therapeutisches Drug Monitoring Der therapeutische Bereich MTC MEC Zeit (Stunden) Konzentrationsbereich zwischen minimaler effektiver und minimaler toxischer Konzentration Bei Einmalgabe wird der therapeutische Bereich u.u. nur kurz erreicht.

29 Software für die individualisierte Arzneitherapie am point of prescription Klinische Daten des individuellen Patienten Wissensdatenbank über Medikamente, einschließlich Pharmakogenetik und Wechselwirkungen Elektronisches Verschreibungssystem Therapieempfehlungen für den einzelnen Patienten