GMALL-PH-01 Kurzprotokoll

Transkript

1 EINE OFFENE MULTIZENTRISCHE PHASE II STUDIE ZUR EVALUATION VON WIRKSAMKEIT UND SICHERHEIT DER INDUKTIONS- UND KONSOLIDIERUNGSTHERAPIE MIT DASATINIB IN KOMBINATION MIT CHEMOTHERAPIE BEI ERWACHSENEN PATIENTEN MIT PHILADELPHIA CHROMOSOM POSITIVER (PH+ ODER BCR-ABL+) AKUTER LYMPHATISCHER LEUKÄMIE (ALL). GMALL-PH-01 Kurzprotokoll Studienleiter und LKP PD Dr Oliver G. Ottmann Tel: 069/ Med. Klinik II Fax:069/ Klinikum der J.W.Goethe Universität ottmann@em.uni-frankfurt.de Theodor Stern Kai Frankfurt Studienzentrale GMALL Studienzentrale Tel: 069/ Med.Klinik II Fax: 069/ Klinikum der J.W.Goethe Universität gmall@em.uni-frankfurt.de Theodor Stern Kai Frankfurt Sponsor Indikation Studienmedikation Ziele Studiendesign Endpunkte Goethe Universität, Frankfurt Philadelphia-Chromosom und/oder BCR-ABL positive akute lymphatische Leukämie Dasatinib in Kombination mit der Standard Chemotherapie (gemäß Protokoll GMALL 07/2003) Primäres Ziel: Evaluierung der Verträglichkeit von Dasatinib und der Standard- Chemotherapie nach Protokoll GMALL 07/2003 Weitere Ziele: Bestimmung des hämatologischen Ansprechens Bestimmung der Molekularen CR-Rate während der Kombinationstherapie mit Dasatinib Bestimmung der Inzidenz von Mutationen in der BCR-ABL Tyrosin-Kinase-Domäne Bestimmung der Induktionsmortalität und des Gesamtüberlebens Phase II, offene, multizentrische Pilotstudie Primäre Endpunkte: Überlebensrate und behandlungsbedingter Abbruch der Studientherapie während Induktion und Konsolidierung. Sekundäre Endpunkte: Molekulare CR rate (komplette Remission) Hämatologische CR-rate am Ende der Induktion II Auftreten von BCR-ABL Mutationen während der Behandlung Grad III und IV Toxizitäten (gemäß CTC-Klassifizierung) Kurzprotokoll Version 3 Seite 1 von

2 Patientenanzahl Behandlungszeit raum Studiendauer Datenauswertung Daten Management & Statistische Auswertung Einschlusskriterien Maximum von 20 auswertbaren Patienten für die Machbarkeitsanalyse Es wird erwartet, dass die Mortalitätsrate (ausgenommen der Mortalität zurückzuführen auf anhaltende oder fortschreitende Leukämie) nicht 20% während der Studienbehandlung und das behandlungsbedingte Aussetzen wegen Tod oder behandlungsbedingter Toxizität nicht 35% überschreitet. Ergebnisse oberhalb dieser Grenzwerte werden als non-feasibility (Nicht-Machbarkeit der Therapie) bewertet. Die Datenauswertung erfolgt mit beschreibender Statistik. Wenn die Grenzwerte in der Studie nicht erreicht werden, wird die Therapie des Studienkonzepts als machbar betrachtet und kann als Basis für einen anschließende randomisierte Studie dienen. Induktionsphase I und II sowie Konsolidation I bis zur Stammzelltransplantation Dauer: 3-4 Monate (maximal 6 Monate bei Verzögerung der Stammzelltransplantation aus medizinischen oder logistischen Gründen ). Rekrutierungszeitraum: 1 Jahr Behandlungsdauer: bis zu 6 Monate Follow-up 1 Jahr Gesamtdauer: 2,5 Jahre GMALL Studien Zentrale 1. Bestätigte Neudiagnose der Philadelphia Chromosom t(9;22) oder BCR-ABL positiven akuten lymphatischen Leukämie 2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von Jahren 3. Keine Vorbehandlung der ALL, mit Ausnahme der Vorphasen Therapie 4. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten 5. Molekularer Nachweis des BCR-ABL-Transkripts 6. Frauen im gebärfähigen Alter oder Partnerinnen von Männern im gebärfähigen Alter müssen sichere Methoden der Verhütung (pearlindex <1%) verwenden, wie komplette sexuelle Abstinenz, Kombinationen von einem oralen Kontrazeptivum, Hormonspirale, hormoneller Vaginalring, Hormonpflaster, Implantierten Kontrazeptivum oder injizierte Depot-Kontrazeptiva; in Kombination mit einer zweiten Verhütungsmethode wie einem Kondom oder Portiokappe/Diaphragma mit Spermiziden oder Sterilisation in männlichen Patienten oder Partnerinnen während der Studie und 6 Monate danach 7. Negativer Schwangerschaftstest für alle Frauen im gebärfähigen Alter. (aus der Zeit innerhalb der ersten 72 Stunden vor der ersten Medikamentengabe) Kurzprotokoll Version 3 Seite 2 von

3 Ausschluss- Kriterien Molekulare Analyse Standard Therapieablauf Adverse Events Behandlung mit dem Studienmedikament MRD-Verlaufsuntersuchungen Unterstützung durch die Pharmafirma 1. ECOG Status > 2 2. Patienten mit QTcF> 470ms 3. Herzinsuffizienz NYHA Grad III/IV, LEVF < 50% oder Herzinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Studie 4. Aktives behandlungsbedürftiges Zweitmalignom 5. Aktive unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion 6. Bekannte Infektion mit HIV, Hepatitis B (ausgenommen nach Impfung) oder Hepatitis C 7. Unzureichende Leberfunktion (GOT/ASAT oder GPT/ALAT >2,5fach über dem Grenzwert des Normbereichs, Gesamtbilirubin > 2 fach über dem Grenzwert des Normbereichs), mit Ausnahme Organbefall durch Leukämie 8. Andere gelichzeitige schwere Erkrankungen, welche eine Behandlung nach dem Protokoll ausschließen 9. Umstände, die ein Verständnis der Aufklärung bzw. die Kooperation des Patienten bei der Therapie nicht erwarten lassen 10. Weibliche Patienten die nach Eintritt in die Studie stillen 11. Behandlung mit einem anderen investigativen antileukämischen Medikament nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung. Bei allen Patienten werden zu festgelegten Zeitpunkten quantitativ auf BCR-ABL Transkript und auf Mutationen in der Tyrosin Kinase Domäne von BCR-ABL getestet. Dasatinib 140 mg (einmal täglich) mit Beginn der Induktion am Tag 1 (Empfohlen am 6. Tag nach Beginn der Vorphase), kontinuierliche Behandlung während und nach der Induktionstherapie, sowie während des Konsolidierungszyklus I im Anschluss Dasatinib wird gegeben bis entweder a) eine Stammzelltransplantation erfolgt oder b) Tag 120 bei Patienten, bei denen keine Stammzelltransplantation durchgeführt werden kann. Für Patienten die eine Stammzelltransplantation erhalten, endet die Studienphase mit dem Zeitpunkt der Transplantation, der für Tag 120 angenommen wird. Im Falle einer Verzögerung aus logistischen oder medizinischen Gründen, kann die Dasatinib-Behandlung innerhalb der Studie bis zu maximal 6 Monate (nach Beginn der Induktionsphase) erfolgen, oder aber bis zum Beginn einer zusätzlichen Konsolidierungschemotherapie. Alle Patienten erhalten die einheitliche Induktions- und Konsolidierungschemotherapie I nach dem GMALL Protokoll 07/2003 (Amendment 6) Eine allogene Stammzelltransplantation nach Konsolidation I entspricht dem derzeitigem Behandlungsstandard der betroffenen Patientenpopulation und ist das individuelle Behandlungsziel, aber nicht mehr Bestandteil dieses Protokolls. Auftretende Adverse Events werden auf dem AE-Bogen der CRFs für alle Patienten an den Sponsor geschickt. Das gilt nicht für AEs mit Grad I und II diese werden nicht gemeldet, mit Ausnahme von Pleura- und Perikard-Ergüssen. Knochenmarkkontrollen und Versand für die zentrale MRD-Bestimmung: Tag 1, 11, 26, 46, 71,120 Bristol-Myers Squibb GmbH & CoKGaA (BMS) stellt das Studienmedikament kostenlos zur Verfügung und unterstützt die Studienorganisation finanziell. Kurzprotokoll Version 3 Seite 3 von

4 IN Ph+ ALL (GMALL PH-01) EUDRACT-NR Behandlung im Rahmen der GMALL-PH-01 Studie: Übersichtsplan Kurzprotokoll Version 3 Seite 4 von

5 Therapie im Rahmen der GMALL-PH-01 Studie Vorphase, Induktionstherapie und Konsolidation I werden als Standardtherapie auf der Basis des aktuellen Protokolls GMALL 07/2003 appliziert Vorphase Methotrexat 15 mg abs. i.th. Tag 1 (Tag 1-5) Dexamethason 10 mg/m² p.o. (in 3 Gaben) Tag 1-5 Cyclophosphamid 200 mg/m² i.v. (1 h) Tag 3-5 Cave: Der Befund für Ph/BCR-ABL muss während der Vorphase erstellt werden und der Patient vor Beginn der Induktionsphase I in die Studie eingebracht werden! Bitte Primärmaterial nach Frankfurt schicken! Studientherapie mit Dasatinib: Die Gabe von Dasatinib erfolgt parallel zu der Chemotherapie durchgehend ab Beginn der Induktionsphase I durchgehend bis zur Stammzelltransplantation. Details zu Vorgehensweisen bei Toxizität sind dem Studienprotokoll zu entnehmen. Induktionsphase I Dasatinib 140mg p.o. (1x pro Tag) Ab Tag 6 täglich (Tag 6-20) Dexamethason 10 mg/m² p.o. (in 3 Gaben) Tag 6-7 und Vincristin 2 mg abs. i.v. (Bolus) Tag 6,13,20 PEG-Asparaginase 2000 U/m² i.v. (2 h) Tag 20 Asparaginase-Aktivitätsmessung: Tag 21, 27, 34 G-CSF 5 µg/kg s.c. ab Tag 6 Therapiedurchführung bei initialer Granulopenie: Remissionskontrollen Patienten mit initialer Granulozytopenie < 500/µl (bei Diagnose oder Tag 1-5): Bei CR/PR Tag 11: ggf. Verschiebung der Therapie ab Tag 11 (VCR,DEXA) bis Granulozyten > 500/µl (maximal 1 Woche) Bei Therapieversagen/Progredienz: Therapiefortsetzung Tag 11 Tag 26 (Einsendung MRD) Die Gabe von Dasatinib (140mg p.o) erfolgt durchgehend täglich auch in den Intervallen! (Vorgehensweisen bei Toxizität und Kontrollen sind dem Studienprotokoll zu entnehmen) Asparaginase-Aktivitätsmessung: Tag 27, 34 Induktionsphase II Dasatinib 140mg p.o. (1x pro Tag) täglich (Tag 26-46) Methotrexat 15 mg(abs.) i.th. Tag 28,35,42 Cyclophosphamid 1000 mg/m² i.v. (1 Std.) Tag 26,46 Cytarabin 75 mg/m² i.v. (1 Std.) Tag 28-31, 35-38, MP 60 mg/m² p.o. Tag G-CSF 5 µg/kg s.c. ab Tag 26 ZNS-Bestrahlung 24 Gy Remissionskontrolle Tag 46 (Einsendung MRD) Die Gabe von Dasatinib (140mg p.o) erfolgt durchgehend täglich auch in den Intervallen! (Vorgehensweisen bei Toxizität und Kontrollen sind dem Studienprotokoll zu entnehmen) Remissionskontrolle Tag 71 (Einsendung MRD) Konsolidation I Dasatinib 140mg p.o. (1x pro Tag) täglich (Tag 71) Dexamethason 10 mg/m² p.o. (in 3 Gaben) Tag 1-5 Vindesin 3 mg/m² i.v. (Bolus) Tag 1 (max. 5 mg ) HD-Methotrexat 1.5 g/m² c.i. (24 Std.) Tag 1 VP16 (Etoposid) 250 mg/m² c.i. (1 Std.) Tag 4, 5 HD-Cytarabin 2 x 2 g/m² c.i. (12 stdl., 3 Std.) Tag 5 G-CSF 5 µg/kg s.c. ab Tag 7 Triple-Prophylaxe Methotrexat 15 mg (abs) i.th. Tag 12 Cytarabin 40 mg (abs) i.th. Tag 12 Dexamethason 4 mg (abs) i.th. Tag 12 Stammzellapherese Patienten ohne Spender Die Gabe von Dasatinib (140mg p.o) erfolgt durchgehend täglich bis Tag 125 (120 nach Therapiebeginn) oder bis zur Stammzelltransplantation, maximal jedoch 6 Monate Remissionskontrolle Tag 120+/-14 (Einsendung MRD) Kurzprotokoll Version 3 Seite 5 von