Pharmakologie des Zentralen Nervensystems 2: Dopaminerges System

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1 Pharmakologie des Zentralen Nervensystems 2: Dopaminerges System Prof. Dr. Ralf Stumm Institut für Pharmakologie und Toxikologie Drackendorfer Straße Jena Ralf.Stumm@med.uni-jena.de

2 7. Monoaminerge Systeme: Erkrankungen und Pharmakologie Aminosäure Monoamine Glutamat GABA Acetylcholin Dopamin Serotonin Noradrenalin Histamin Epilepsie Narkose Degenera -tion Epilepsie Narkose/ Schlaf Angst Parkinson Alzheimer Parkinson Schizophrenie Hormonsekretion Stimmun g Antrieb/ Vigilanz Wachheit Belohnung

3 7.1 Monoaminerge Systeme: Kerngebiete und Projektionen Rot: Blau: Grün: Dopamin Noradrenalin Serotonin Dopamin: Parkinson Schizophrenie Hormonsekretion Belohnung

4 8. Morbus parkinson/ Parkinson s Disease (PD) Erstbeschreibung 1817 als Schüttellähmung durch den Arzt und Apotheker James Parkinson:... involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported, with a propensity to bend the trunk forwards, and to pass from a walking to a running pace, the senses and intellects being uninjured. - Verarmung der Willkürmotorik (Akinese) - Ruhetremor (4-5/s) - Stand- und Gangunsicherheit - Erhöhte Muskelspannung (Rigor) Die Parkinson Krankheit ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen: - ca Parkinsonpatienten in Deutschland - am häufigsten zwischen dem Lebensjahr - ca Neuerkrankungen pro Jahr

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9 8.1 PD: Ursachen Eines der wesentlichen Merkmale der Parkinson-Erkrankung ist der Verlust dopaminerger Neurone insbesondere der Neurone in der Substantia nigra pars compacta (ein Kern der Basalganglien). Die Ursache ist in den meisten Fällen unklar (primäre Form, entspricht 80%). In etwa 20% der Fälle werden Ursachen erkannt: -Medikamente -Drogen -Traumata (auch Tumore)

10 8.2 Synaptic Neurotransmission by dopamine durch Dopamin Präsynapse DA: Dopamin Tyrosin Hydroxylase DOPA Decarboxylase Tyrosine DOPA DA DA DA Vesikelfusion und Freisetzung : Plasmamembran- Transporter : vesikulärer Monoamin Transporter DA D 1,D 5 D 2,D 3,D 4 Postsynapse G s G i

11 8.3 Bedeutung der Basalganglien für Willkürmotorik Gewollte Bewegung erfordert Kooperation des pyramidalen Systems (PS) und des extrapyramidalen Systems (ES): Sekundäre Areale des Motorkortex erzeugen einen Plan einer beabsichtigten Bewegung. Die Information wird von diesen Kortexarealen über eine Schleife, die über die Basalganglien, den Thalamus und zurück läuft (-> das extrapyramidale System), gefiltert. Das ES ermöglicht es, den Plan für die Bewegung in eine ausführbare Bewegung zu transformieren: es erleichtert gewollte und unterdrückt ungewollte Bewegung. Der primäre Motorkortex empfängt den Plan für die Bewegung vom sekundären Motorkortex. Der primäre Motorkortex ist mit Motoneuronen im Rückenmark verbunden (Tractus corticospinalis) und veranlasst die Ausführung der Bewegung (-> das pyramidale System). Bei der Parkinson-Erkrankung ist willkürliche Bewegung erschwert, weil eine Fehlfunktion in den Basalganglien vorliegt (ausgelöst durch Mangel an Dopamin).

12 8.4.1 Schaltplan der Basalganglien zerebraler Kortex dorsales Striatum (Nucleus caudatus/ Putamen; CPu) D 1 D 1 Globus pallidus Thalamus rot: Glutamat gelb: ACh grün: GABA blau: Dopamie Aktivierung Hemmung D 2 D 2 M Pyramidenbahn N. subthalamicus Substantia nigra Muskel pars compacta (SNC) pars reticularis (SNR) Rückenmark Motoneuron

13 8.4.2 PD: Verlust von Dopamin, Überaktivität cholinerger Neurone, Überangebot von GABA im Thalamus zerebraler Kortex rot: Glutamat gelb: ACh grün: GABA dorsales Striatum (Nucleus caudatus/ Putamen; CPu) D 1 D 1 Globus pallidus Thalamus Vermehrte Aktivität Reduzierte Aktivität D 2 D 2 M Pyramidenbahn N. subthalamicus Substantia nigra pars compacta (SNC) pars reticularis (SNR) Rückenmark Motoneuron

14 8.4.3 Hemiballismus, Chorea und Parkinson s Disease Vermutlich führt bei PD das Überangebot von GABA im Thalamus dazu, dass Bewegung nur schlecht initiiert werden kann. Bei Chorea Huntington und Ballismus ist vermutlich die indirekte Schleife betroffen (N. subthalamicus zu wenig aktiv). Dadurch gelangt zu wenig GABA in den Thalamus. Unwillkürliche Bewegungen sind die Folge.

15 8.5.1 Pharmakotherapie der PD: L-DOPA Synthese von Dopamin Tyrosin L-DOPA Dopamin Tyrosin hydroxylase DOPA Decarboxylase Benserazid Carbidopa Verwendung von L-DOPA bei PD Dopamin ist keine Aminosäure und geht nicht über die Blut-Hirnschranke. L-DOPA ist eine Aminosäure und wird von Aminosäuretransportern über die Blut-Hirnschranke transportiert. Bei PD wird L-DOPA zusammen mit peripher wirkenden DOPA-Decarboxylasehemmern gegeben (Benserazid, Carbidopa). Dadurch können die L-DOPA-Dosis und periphere Nebenwirkungen reduziert werden (periphere Überproduktion von DA und NA reduziert).

16 8.5.2 L-DOPA: Ein Dopamin-Vorläufer, der die Blut- Hirn- Schranke überquert Blut Blut-Hirn- Schranke DA : Dopamin : Aminosäuretransporter Tyrosin L-DOPA Tyrosin L-DOPA L-DOPA Tyrosin DA DA : Plasmamembrantransporter for DA : Vesikulärer Monoamin- Transporter DA DA Postsynapse Dopamin Rezeptoren

17 8.5.3 PD: Pharmaka (1) 1. L-DOPA + DOPA-Decarboxylase Hemmer (Carbidopa, Benserazid) wirkt gegen Rigidität und Hypokinesie; Effektivität nimmt nach 3-5 Jahren ab. Unerwünschte Effekte (akut): - Übelkeit (Dopamin regt D 2 Rezeptoren in der chemoreceptor trigger zone an). Behandlung mit peripher-wirkendem D 2 -Antagonisten (Domperidon). - Hypotonie. Behandlung mit salzreicher Diät und Stützstrümpfen. - Schizophrenie-ähnliche Symptome ->Dosisreduktion, Gabe von atypischem Neuroleptikum. - Verwirrtheit, Insomnie, Alpträume (20% der Patienten!) - Hypersexualität.

18 8.5.4 PD: Pharmaka (2) 1. L-DOPA + DOPA-Decarboxylase Hemmer (Carbidopa, Benserazid) Unerwünschte Effekte (chronisch): - Wearing-off/ End-of-Dose Akinese Im Verlauf der chronischen Therapie am frühesten auftretende Komplikation: Akinese, die 4 6 h nach Einnahme auftritt (korreliert mit L-DOPA Einnahme). - Anfallsartige on/off-phänomene Plötzlicher Wirkungsverlust mit oder ohne Bezug zur L-DOPA-Aufnahme. - Freezing Plötzlicher Blockade des Gehens oder Unfähigkeit zur Ganginitiierung. - Hyperkinesien/ Dyskinesien (-> Video)

19 -> L-DOPA als initiale Monotherapie wird nur bei Patienten > 70 Jahren empfohlen Bei jüngeren Patienten wird mit Dopamin-Agonisten begonnen und möglichst spät L-DOPA zugesetzt.

20 8.5.5 PD: Pharmaka (3) 2. Dopamin D 1 /D 2 Rezeptor Agonisten (DA): Ergoline DA Lisurid Bromocriptin Cabergolin Dihydroergocriptin Pergolid Nonergoline DA Pramipexol Ropinirol Apomorphin Helfen, den L-DOPA-Einsatz hinauszuzögern. Dadurch weniger Dyskinesien und weniger on-off Effekte. Unerwünschte Effekte: Kontraindikationen: - Niereninsuffizienz - Übelkeit - Hypotonie - Schwangerschaft - Durchblutungsstörungen/ -Verwirrtheit Herzkrankheit -Vermehrte Tagesmüdigkeit -Herz/Lungen-Fibrosen (bei Langzeittherapie mit ergolinen DA)

21 8.5.6 PD: Pharmaka (4) 3. Monoaminoxidasehemmer: Selegilin, Rasagilin Dopamin Selegilin, Rasagilin MAO Dihydroxyphenylacetaldehyd H 2 O 2 Verstärkt Produktion freier Radikale Hydroxyl Radikal. OH oxidativer Stress, Apoptose Wasserstoffperoxid Neuromelanin Verstärkt Produktion freier Radikale MAO-B kommt insbesondere in Gliazellen vor und wird durch Selegilin und Rasagilin irreversibel gehemmt -> Anstieg von Dopamin, möglicherweise Neuroprotekion. Einsatz zur Monotherapie in der Früh-Phase und als Add-On im weiteren Verlauf. Kontraindikationen: -Demenz, Psychosen, Antidepressiva-Therapie -Ulzera -Nieren-, Herz-, Leberinsuffizienz Unerwünschte Wirkungen: -Hypotone orthostat. Dysregulation -Dyskinesien -Psychosen -Angst, Erregbarkeit, Schlaflosigkeit

22 8.5.7 PD: Pharmaka (5) 4. Muskarinrezeptor Antagonisten (Anticholinergika): Biperiden, Bornaprin, Metixen, Pridinol, Procyclidin, Trihexyphenidyl Wirken dem Ungleichgewicht aus zu viel ACh und zu wenig Dopamin im Striatum entgegen. Sind effektiv gegen Tremor (L-DOPA ist hier wenig effektiv!) und mindern Hypersalivation, die bei PD-Patienten gelegentlich auftritt. Biperiden ist ein wichtiges Mittel gegen Schlundkrämpfe (Erstickung!), die durch Neuroleptika verursacht werden können. Kein Einsatz bei kognitiven Störungen (oft in der Spätphase). Kontraindikationen: -Glaukom, -Prostatahypertrophie -Magen-Darm-Stenosen -Tachykardie Unerwünschte Effekte: Kopfschmerzen, Schwindel, Mundtrochenheit und andere anticholinerge Effekte Psychotische Zustände

23 8.5.8 PD: Pharmaka (6) 5. NMDA-Antagonisten: Amantadin, Memantin Wirken möglicherweise glutamaterger Überaktivität in den Basalganglien (N. subthalamicus) entgegen. Amantadin: Einsatz zur Monotherapie in der Frühphase zugelassen. Linderung L-DOPA-induzierter Dyskinesie- und Akinesie-Krisen (i.v.). Unerwünschte Wirkungen: -Schlafstörung, Unruhe bis hin zur Psychose -Hypotonie -Leukopenie (-> Blutbildkontrolle) Wechselwirkungen: - Wirkungsverstärkung bei gleichzeitiger Gabe von Anticholinergika

24 8.5.9 PD: Pharmaka (7) 5. COMT-Hemmer: Entacapon, Tolcapon (COMT = Catechol-O-Methyl Transferase) Catechol (Brenzcatechin): ergibt den Namen der Catecholamine (Dopamin,, Noradrenalin, Adrenalin) L-DOPA (3-Hydroxy-Tyrosin) COMT 3-Methoxy-Tyrosin Dopamin DOPA-Decarboxylase Entacapon ist ein peripher wirksamer COMT- Hemmer. COMT 3-Methoxy-Tyramin Entacapon Einsatz in der Spätphase: - Bei Wirkungsfluktuationen - Einsparen von L-DOPA und Verzögerung von Langzeitnebenwirkungen Kann Dyskinesien, Halluzinationen, orthostat. Hypotonie und Durchfall auslösen.

25 9. Schizophrenie Filmausschnitt zur Einführung der Thematik Schizophrenie

26 9. Schizophrenie Schizophrenie ist eine neuropsychiatrische Krankheit (Geisteskrankheit) mit hoher Prävalenz (1% der Bevölkerung!). Das Krankheitsbild ist stark heterogen. Patienten können oft kein normales Leben zu führen (Arbeitslosigkeit, Stigmatisierung). Typische Positiv-Symptome : - Akustische Halluzinationen (z.b. Stimmenhören) - Wahnvorstellungen Typische Negativ-Symptome: - Verlust von sozialen Interessen und Interaktionen - Verflachte emotionale Antworten Negativ-Symptome sind schwer behandelbar (alle Neuroleptika!!!). Das Risiko, eine Schizophrenie zu entwickeln, hat eine starke genetische Komponente: (1% wenn beide Eltern normal sind, 15% wenn ein Elternteil und 40% wenn beide Elternteile schizophren sind). Es wird jedoch ein Auslöser benötigt, damit sich die Krankheit ausbildet (mütterliche Virusinfektion während der Schwangerschaft, Anoxie bei der Geburt, traumatische Erlebnisse, Familien mit starken negativen emotionalen Ausbrüchen). -> Prädisposition + Stressor verursachen Schizophrenie

27 9.1 Schizophrenie: Beeinträchtigung des normalen Denkens Beispiele für die Beeinträchtigungen des normalen Denkens bei Schizophrenen: - Keine selektive Aufmerksamkeit (kein Filter) Beispiel: Nach wiederholter Präsentation eines bedeutungslosen Tons hört eine normale Person auf, auf den Ton zu reagieren. Eine schizophrene Person zeigt fortgesetzt Reaktionen. - Kein kontrollierter Zugriff auf das Kurzzeit-Gedächtnis Beispiel: Eine schizophrene Person kann oftmals keine komplexen Sätze zu Ende bringen die Sprache weist lange Unterbrechungen auf, während derer die Person irrelevante Informationen aus dem Kurzzeit-Gedächtnis prozessiert. - Inkoherente Assoziationen Beispiel: Inkoherente Assoziationen machen es Schizophrenen schwer, einen konsistenten Plan zu entwickeln. Schizophrene haben jedoch oftmals außergewöhnliche Ideen und sind oft sehr kreativ. -Komplexe Wahnvorstellungen Es werden komplexe, in sich schlüssige aber vollkommen wirklichkeitsferne Gedankengebäude entwickelt, die für den Erkrankten real sind.

28 Vincent van Gogh: Sternennacht

29 9.2 Schizophrenie: Angriffsorte der Antipsychotika Wichtige Angriffsorte der Antipsychotika sind: 1. Das dopaminerge System über D2-Antagonisten: = konventionelle Neuroleptika mit klinisch relevanter Unterscheidung in hoch-, mittel- und niedrigpotent 2. Das serotonerge System, u.a. 5HT2A-Antagonisten = atypische Neuroleptika mit klinisch relevanter Unterscheidung in hoch- und niedrigpotent

30 9.3.1 Ursachen der Schizophrenie: Die Dopamin-/Serotonin-Hypothese Die Dopamin-Hypothese basiert auf der Beobachtung, dass 1. Konventionelle Neuroleptika D 2 Rezeptoren blockieren 2. Aktivierung des Dopamin-Systems schizophrenie-typische Symptome auslöst ->Amphetamin setzt Dopamin frei und kann Verhaltensweisen hervorrufen, welche einer akuten schizophrenen Episode gleichen. ->D 2 -Agonisten (Apomorphin, Bromocriptin) können ebenfalls schizophrenie-artige Symptome produzieren. Man vermutet eine Überaktivität des mesolimbischen Belohnungssystems, das an der Bewertung von Sinneseindrücken und Gedächtnisinhalten beteiligt ist. Die Serotonin-Hypothese basiert auf der Beobachtung, dass 1. Einige atypische Neuroleptika Serotonin-Rezeptoren blockieren (u.a. 5HT2A) 2. Die Aktivierung von 5HT2A-und anderen Serotonin Rezeptoren mit LSD Bewusstseinsveränderungen, Halluzinationen und Psychosen verursacht.

31 9.3.2 Schizophrenie: dopaminerge und serotonerge Systeme Rot: Blau: Grün: Dopamin Noradrenalin Serotonin Dopamin: Parkinson Schizophrenie Hormonsekretion Belohnung Serotonin: Halluzination Stimmung Appetit Sexualfunktion und viele mehr

32 9.3.3 Synaptic Schizophrenie: transmission by Dopaminrezeptoren dopamine Präsynapse DA: Dopamin Tyrosin Hydroxylase DOPA Decarboxylase Tyrosine DOPA DA DA DA Vesikelfusion und Freisetzung : Plasmamembran- Transporter : vesikulärer Monoamin Transporter DA D 1,D 5 D 2,D 3,D 4 Postsynapse G s G i

33 9.3.4 Schizophrenie: 5-HT-Rezeptoren Präsynapse Astrozyt : Plasmamembran- Transporter : SERT (Serotonin- Transporter) Tryptophan Tryptophan 5-HT Metabolit 5-HT : VMAT (vesikulärer MonoaminTransporter) : Tryptophanhydroxylase DOPA-decarboxylase 5-HTP 5-HT MAO 5-HT Metabolit 5-HTP: 5-hydroxytryptoph. 5-HT: 5-hydroxytryptamine Na + Postsynapse 5-HT 3 Gi Gq Gs 5-HT 1 5-HT 2 5-HT 4

34 9.5 Konventionelle (typische) Neuroleptika Promethazin Chlorpromazin Phenothiazin-Ring Das erste Neuroleptikum Antihistamin: H 1 Rezeptor Antagonist Schwache neuroleptische Wirkung Einsatz als Antihistaminikum und als Beruhigungsmittel Gute Effekte auf Positivsymptomatik Schlechte Effekte auf Negativsymptomatik In Deutschland nicht mehr im Handel

35 9.5.1 Konventionelle-Neuroleptika: Wirkungs- /Nebenwirkungsprofil von Chlorpromazin ffinität von Chlorpromazin für Rezeptortypen D 1 D 2 α 1 H 1 M 5-HT D 2 (akut): (Langzeit): α 1, akut: H 1, akut: anti-emetisch, reversible Parkinson-ähnliche Symptome (ungewollte Bewegung, Tremor, Steifigkeit), Prolaktininkretion antipsychotisch, irreversible Dyskinesien (Gesicht, Beine), Prolaktininkretion (Schwellung der Brust; Laktation - auch bei Männern) Blutdruckabfall (peripherer Effekt) sedierend, anti-emetische Effekte M, akut: parasympatholytische Effekte (peripher) 5-HT2c: Gewichtszunahme D: Dopaminrezeptoren; α: α Adrenozeptoren; H:Histaminrezeptoren; M Muskarinrezeptoren; 5-HT: Serotoninrezeptoren

36 9.5.2 Verwandte des Chlorpromazins: Phenothiazin-Neuroleptika Beispiel Chlorpromazin Thioridazin Perazin Gruppen- Charakteristik Aliphatische Seitenkette Piperidin- Seitenkette Piperazin- Seitenkette Weitere Vertreter Levomepromazin Fluphenazin Flupentixol (ein Thioxanthen) Besonderheiten Starke QTc-Zeit-Verlängerung stark anti-cholinerg stärker als Chlorpromazin machen extrapyramidale NW Fluph. und Flup. eventuell auch gegen Minussymptomatik

37 9.5.3 butyrophenone-derived Konventionelle drugs: Neuroleptika: haloperidol Haloperidol Butyrophenon- Struktur Haloperidol gute Effekte auf Positiv-Symptome schlechte Effekte auf Negativ-Symptome D 1 D 2 α 1 H 1 M 5-HT 2 Affinität von Haloperidol für Rezeptortypen /- + Haloperidol zeigt stärkere Selektivität für D 2 Rezeptoren als Chlorpromazin -> geringere unerwünschte Effekte am vegetativen Nervensystem (Grund: wenig Blockade von Muskarinrezeptoren und Adrenozeptoren) -> weniger sedierend (Grund: keine Effekt auf H 1 ) -> stärkere motorische Störungen (Grund: starke Blockade von D 2 )

38 9.5.4 Auswahl konventioneller Neuroleptika: Einteilung in hoch-, mittel- und niedrigpotent Hochpotent Mittelpotent Niedrigpotent Haloperidol B Perazin P Levomepromazin P Flupentixol T Zuclopenthixol T Chlorprothixen T Fluphenazin P Thioridazin P Melperon B Pipamperon B EPS: Sedierung: vegetat. NW: B : Butyrophenone; T : Thioxanthene (beide Grupen Haloperidol-Abkömmlinge) P : Phenothiazine; EPS: extrapyramidalmotor. Störung;

39 9.5.5 Konventionelle Neuroleptika zur ambulanten Dauerbehandlung Fluspirilen, Pimozid Modifizierte Butyrophenone mit starker und lange dauernder Wirkung. Fluspirilen Fluspirilen wird 1x wöchentlich intramuskulär injiziert. Die Substanz ermöglicht eine ambulante, kontrollierte und gleichbleibende Dauerbehandlung schizophrener Psychotiker (die Einnahme-Treue für Tabletten ist bei Schizophrenen oft schlecht). Fluspirilen löst häufig extrapyramidal motorische Nebenwirkungen aus. Weitere Depot-Neuroleptika sind Fluphenazin, Haloperidol, Zuclopenthixol: alle als Decanoate.

40 9.5.6 Unerwünschte Wirkungen konventioneller Neuroleptika (1) Extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen der konventionellen Neuroleptika: - Früh-Dyskinesie: tritt in den ersten Behandlungstagen auf (abnorme Bewegungen von Kopf, Hals und Schulter) -> Dosisreduktion oder Wechsel zu atypischem Neuroleptikum. Bei Schlundkrämpfen (Erstickungsgefahr!) Einsatz von Biperiden. - funktioneller Morbus Parkinson: entwickelt sich langsam - insbesondere bei hoher Dosierung starker Neuroleptika (Piperazin-substituierte Phenothiazine, Butyrophenone). Ist reversibel, wenn die Dosis rechtzeitig reduziert wird. - Akathisie: Unruhe, Bewegungsdrang, Trippelbewegung. Entwickelt sich nach Wochen bis Monaten. -> Dosisreduktion oder Wechsel zu atypischem N. - persistente Spät-Dyskinesie: Tritt nach Monaten bis Jahren auf. Choreatisches Bild (unwillkürliche Schleuderbewegungen). Oft auch trotz Absetzen irreversibel.

41 9.5.7 Unerwünschte Wirkungen konventioneller Neuroleptika (2) Malignes neuroleptisches Syndrom (sehr selten): Notfall, der bei 20% der Fälle zum Tode führt. - extrapyramidal-motorische Störungen - hohes Fieber - Vegetative Symptome (Blutdrucklabilität, Tachypnoe) - Metabolische Acidose - Myoglobinurie Behandlung: Dopamin-Agonist (Bromocriptin) Dantrolen Wärmeableitung Thromboseprophylaxe Vegetative Störungen (abhängig von Substanz): - Tachykardie, Blutdruckabsenkung, orthostat. Kollaps - Mundtrockenheit, verstopfte Nase, Verstopfung, Miktionsstörungen Leberfunktionsstörungen (Phenothiazine) Blutbildveränderungen Zerebrale Krampfanfälle QTc-Zeit-Verlängerung Akute Vergiftung (beabsichtigt oder unbeabsichtigt)

42 9.5.8.Unerwünschte Wirkungen konventioneller Neuroleptika (3) Neuroleptikum Unter konventionellen Neuroleptika Kommt es zur Prolaktininkretion (Galaktorrhö, Amenorrhö bei Frauen Gynäkomastie, Libidoverlust bei Männern)

43 D receptors Antiemetische influence reflex Wirkung mechanisms konventioneller of vomiting Neuroleptika Informationen vom Auge und Vestibularsystem (z.b. bei Reisekrankheit) Informationen vom Gastrointestinaltrakt (z.b. Stimulation des Pharynx oder verdorbenes Essen) Konventionelle Neuroleptika wirken auf die CTZ und hemmen Erbrechen. Beim Einsatz als Antiemetika NW beachten: Parkinsonoid und Schlundkrämpfe. Toxine, Pharmaka durchlässige Blut-Hirn- Schranke Integration von Stimuli, die Erbrechen verursachen. Neurone in der CTZ tragen D 2 Rezeptoren. Das Brechzentrum kontrolliert und integriert viszerale und somatische Funktionen beim Brechvorgang. Erbrechen Blut Chemoreceptor trigger zone (CTZ) Brechzentrum Zentren im Hirnstamm zur Regulation von Erbrechen