Die klinische Anwendung der klassischen und atypischen Neuroleptika. Julia Stefanie Plössnig. Doktorin der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.

Transkript

1 Diplomarbeit Die klinische Anwendung der klassischen und atypischen Neuroleptika eingereicht von Julia Stefanie Plössnig zur Erlangung des akademischen Grades Doktorin der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof. i.r. Mag. Dr. Eckhard Beubler Graz,

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am Julia Stefanie Plössnig eh i

3 Danksagungen In erster Linie möchte ich mich bei Herrn Prof. Beubler für die Bereitstellung des Themas, die Unterstützung durch Material und die raschen Antworten bei auftauchenden Fragen bedanken. Ein besonderer Dank gebührt meinen Eltern, Gisela und Horst, die mich sowohl finanziell als auch emotional immer unterstützt haben und nur das Beste für mich wollen. In diesem Rahmen möchte ich mich auch bei allen Personen und Freunden bedanken, die mein von Höhen und Tiefen geprägtes Studentenleben auf irgendeine Art und Weise positiv bereichert haben. Zu guter Letzt möchte ich meinen Dank noch an Manuel, der für mich zu einem sehr wichtigen Menschen geworden ist, richten und an Hans, der mich während der Schreibarbeit immer motiviert hat. ii

4 Zusammenfassung Neuroleptika/Antipsychotika kommen bei einer Vielzahl von psychiatrischen und neurologischen Krankheitsbildern zum Einsatz. Insbesondere bei der Therapie der Schizophrenie sowie anderen Erkrankungen, die mit psychotischen Symptomen und/oder Erregungszuständen einhergehen, sind sie Mittel der Wahl. Zudem bestehen Indikationen für choreatische Bewegungsstörungen, Tic- Störungen und dem Tourette- Syndrom. Abgesehen von ihrer Rolle als Antipsychotika, finden sie auch als Antiemetika, Analgetika und Sedativa Anwendung. Bei einigen Substanzen ist auch eine antidepressive Komponente festzustellen. Ihre Interaktion mit zahlreichen Neurotransmitterrezeptoren (Dopamin D 1 -, D 2 -, D 3 -, D 4 -, 5-HT 2 -, H 1 -, M 1 - und α 1 -) bringt viele positive Effekte, jedoch auch ein erhebliches Nebenwirkungsprofil mit sich. Im Rahmen dieser Arbeit wird ein Gesamtüberblick über den aktuellen wissenschaftlichen Stand in der Neuroleptika-/Antipsychotikatherapie gegeben. Es erfolgt eine Unterteilung in atypische und typische Neuroleptika/Antipsychotika, die sich bezüglich ihres Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils teilweise erheblich voneinander unterscheiden. Atypika weisen auch zahlreiche interindividuelle Unterschiede auf. Die einzelnen Substanzen werden hinsichtlich ihrer chemischen, pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften vorgestellt. Den Kern der Arbeit bildet ein Überblick über die aktuellen Erkenntnisse in der klinischen Anwendung dieser Arzneimittel. Dabei werden die wichtigsten Indikationen genauer dargestellt und ihre Therapieoptionen, teilweise mit Dosierungsempfehlungen, diskutiert. In weiterer Folge werden auch die zahlreichen Nebenwirkungen ausführlich beschrieben. Dabei stehen v.a. die extrapyramidal- motorischen (EPMS) und endokrinologischen Störungen sowie negative metabolische und kardiovaskuläre Effekte im Vordergrund. Zudem wird zum malignen neuroleptischen Syndrom und zur Toxizität Stellung genommen. Weiters werden die Substanzen hinsichtlich ihrer Interaktionen, Kontraindikationen, Kombinationsmöglichkeiten und Applikationsformen beschrieben. Auch auf die Complianceproblematik und die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit wird Bezug genommen. Im Abschlussteil erfolgt eine kritische Stellungnahme sowie eine iii

5 Zusammenfassung der aktuellen Datenlage mit der Erkenntnis, dass Atypika als die Mittel der ersten Wahl anzusehen sind, jedoch eine individuelle Nutzen-Risiko- Abwägung im Rahmen der Therapie immer getroffen werden sollte. iv

6 Abstract Nowadays, neuroleptics/antipsychotic drugs are used in order to treat the symptoms of numerous psychiatric and neurologic disorders. In fact, they are particularly important when it comes to treating schizophrenic disorders, and diseases that show psychotic symptoms and/or signs of excitation. Moreover, there are indications for choreatic movement disorders, tics and Tourette syndrome. Besides their utilization as antipsychotic drugs, their functions as antiemetics, analgesics, and sedatives are also highly important. Some compounds even showed antidepressive effects. Although their interaction with certain neurotransmitter receptors (e.g. Dopamine D 1 -, D 2 -, D 3 -, D 4 -, 5-HT 2 -, H 1 -, M 1 -, and α 1 -) has numerous positive effects, it also shows certain adverse effects. Therefore, the aim of this thesis is to give an overview of the current scientific state of therapies with neuroleptics/antipsychotic drugs. Thus, a subdivision will be made according to atypical and typical neuroleptics/antipsychotic drugs that show significant differences concerning adverse effects. Thereby, it will become clear that atypical antipsychotics can also show various inter-individual differences. Within the thesis, the individual substances will be presented both according to their chemical as well as pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics. The main part of this paper will then consist of an overview of the current findings concerning the clinical applications of the aforementioned pharmaceuticals. Thereby, the most important indications as well as their therapy options will be discussed in greater detail. Furthermore, their adverse effects will also be investigated into. Within this discussion, the focus will be on the extrapyramidal motor symptoms (EMPS), as well as possible endocrine disorders and negative metabolic and cardiovascular effects. Also, the neuroleptic malignant syndrome as well as toxicity will be part of the discussion. In addition, the pharmaceuticals will be described according to possible interactions, contraindications, possibilities of combination, and forms of application. The compliance problems as well as the application and use during pregnancy and lactation will also be touched upon. Last but not least, the paper s final section provides a critical comment on the topic as well as a summary of current scientific data and findings. Thereby, it will be shown that atypical antipsychotics can be favored in the treatment of most v

7 psychiatric and neurological disorders, even if an individual evaluation of risks and benefits should be made for each and every therapy. vi

8 Inhaltsverzeichnis Danksagungen... ii Zusammenfassung...iii Abstract...v Inhaltsverzeichnis...vii Glossar und Abkürzungen...xi Abbildungsverzeichnis...xii Tabellenverzeichnis... xiii 1 Einleitung Chemische Eigenschaften und Einteilung Pharmakologie der Neuroleptika/Antipsychotika Dopamin und Dopaminrezeptoren Wirkmechanismus Überblick über rezeptorspezifische Wirkungen und Nebenwirkungen Typische Neuroleptika und atypische Antipsychotika Typische Neuroleptika Phenothiazine und Phenothiazin Analoga (Trizyklische Neuroleptika) Phenothiazine vom Chlorpromazin - Typ Phenothiazine vom Pecazin -Typ Phenothiazine vom Perphenazin -Typ Thioxanthene Azaphenothiazine Butyrophenone Diphenylbutylpiperidene Atypische Antipsychotika Tricyclische atypische Antipsychotika Clozapin Olanzapin Quetiapin Benzamide Sulpirid Amisulpirid Risperidon und Palliperidon Ziprasidon Zotepin Sertindol...17 vii

9 Asenapin Aripiprazol Wirkungen Antipsychotische Wirkung Sedierende Wirkung Antiemetische Wirkung Anästhetische Wirkung Analgetische Wirkung Pharmakokinetik und Dosierung Indikationen und Therapieoptionen Schizophrenie Epidemiologie und Prädilektionsalter Äthiopathogenese Genetische Faktoren Molekulargenetik Morphologische Veränderungen und Störungen der Gehirnentwicklung Neuropsychologische und neurophysiologische Faktoren Biochemische Faktoren psychosoziale Faktoren Andere Faktoren Klinik Verlauf Einteilung Komorbidiäten Therapie Akutbehandlung Adjuvante Therapie Erhaltungstherapie und Rückfallprophylaxe Behandlung schizophrener Störungen im Kindes- und Jugendalter Schizoaffektive Störungen Manien und bipolare affektive Störungen Neuropsychiatrische Symptome und Verhaltensauffälligkeiten bei Demenz Delir Alkoholhalluzinose Tic Störungen und Tourette Syndrom Epidemiologie Ätiologie und Pathogenese Klinik Verlauf viii

10 Komorbide Störungen Therapie Choreatische Bewegungsstörungen Erkrankungen mit Chorea als Hauptsymptom Morbus Huntington/Chorea Huntintington/Chorea Major Juveniler Morbus Huntington (Westphal-Variante) Chorea Minor (Sydenham) Arzneimittelinduzierte Chorea Weitere Erkrankungen mit Chorea als Hauptsymptom Erkrankungen mit Chorea als Nebensymptom Therapie Weitere Indikationen und Therapieoptionen in der Psychiatrie Indikationen und Therapieoptionen außerhalb des psychiatrischen Bereiches Nebenwirkungen Neurologische Nebenwirkungen Extrapyramidal motorische Nebenwirkungen (EPMS) Frühdyskinesien Akute Dyskinesien/Dystonien Antipsychotikainduziertes Parkinsonsyndrom/ Parkinsonoid Akathisie Spätdyskinesien Andere zentralnervöse Störungen Zerebrale Krampfanfälle psychische und kognitive Nebenwirkungen Endokrinologische Nebenwirkungen Anticholinerge Nebenwirkungen Gewichtszunahme/ andere metabolische Nebenwirkungen und metabolisches Syndrom Kardiovaskuläre Nebenwirkungen Myokarditis und Kardiomyopathie Andere Nebenwirkungen Veränderungen des Blutbildes Störungen der Temperaturregulation Leberenzymerhöhung Dermatologische und Opthalmologische Störungen Allergische Reaktionen Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) Differentialdiagnosen Therapie Intoxikation...78 ix

11 3.8 Interaktionen Kontraindikationen Absolute Kontraindikationen Relative Kontraindikationen Kombinationsmöglichkeiten Applikationsformen und Compliance Schwangerschaft und Stillzeit Haloperidol in der Schwangerschaft und Stillzeit Fluphenazin und Flupentixol in der Schwangerschaft und Stillzeit Risperidon und Quetiapin in der Schwangerschaft und Stillzeit Clozapin und Olanzapin in der Schwangerschaft und Stillzeit Amisulprid und Ziprasidon in der Schwangerschaft und Stillzeit Diskussion Literaturverzeichnis...95 x

12 Glossar und Abkürzungen 5-HT 5-Hydroxytryptamin=Serotonin ADHS Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung ANP Atriales natriuretisches Peptid CCT Craniale Computertomographie CK Creatin Kinase COMT Catechol-O-Methyltransferase DAT Dopamintransporter ECT Electrokonvulsive therapy (Elektrokrampftherapie) EEG Elektroenzephalographie EKG Elektrokardiogramm EPMS Extrapyramidal-motorische Störungen G- Protein Guaninnucleotid-bindendes Protein GABA γ-aminobuttersäure gcsf granulocyt-colony-stimulating-factor HDL High Density Lipoprotein i.v. intravenös LDL Low Density Lipoprotein LSD Lysergsäure- Diäthylamid MAO Monoaminooxidase MNS Malignes neuroleptisches Syndrom NMDA N-Methyl-D-Aspartat p- GP p- Glykoprotein PET Positronen-Emissions-Tomographie PONV Postoperative nausea and vomiting SPECT Einzelphotonen - Emissionscomputertomographie SSRI Selective Serotonin Reuptake Inhibitor TdP Torsades-de-pointes Tachykardien TNF-α Tumornekrosefaktor -α TS Tourette Syndrom VMAT Vesikulärer Monoamintransporter WHO World Health Organization ZNS Zentralnervensystem xi

13 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Wirkungen und Nebenwirkungen der typischen Neuroleptika nach ihrer neuroleptischen Potenz (modifiziert nach E. Beubler) Abbildung 2: Phenothiazine vom Chlorpromazin- Typ (11)... 9 Abbildung 3: Phenothiazine vom Pecazin Typ (11)... 9 Abbildung 4: Phenothiazine vom Perphenazin Typ (11)...10 Abbildung 5: Thioxanthene (11)...10 Abbildung 6: Azaphenothiazine (11) Abbildung 7: Butyrophenone (11) Abbildung 8: Diphenylbutylpiperidene (11) Abbildung 9: Clozapin (11) Abbildung 10: Olanzapin (11) Abbildung 11: Quetiapin (11) Abbildung 12: Sulpirid (11)...14 Abbildung 13: Risperidon (11) Abbildung 14: Paliperidon (11) Abbildung 15: Ziprasidon (11) Abbildung 16: Zotepin...17 Abbildung 17: Sertindol Abbildung 18: Asenapin Abbildung 19: Aripiprazol (11) Abbildung 20: metaanalytische Auswertung von Vorhersagewerten im Bezug auf Gewichtsveränderungen unter 10- wöchiger Neuroleptika-/ Antipsychotikatherpie mit einer Standarddosis (60) xii

14 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Einteilung der typischen Neuroleptika nach ihrer neuroleptischen Potenz (modifiziert nach H.B. Rothenhäusler) (7)...2 Tabelle 2: Das Rezeptor- Affinitätsprofil wichtiger Neuroleptika (3)... 5 Tabelle 3: Überblick über rezeptorspezifische Wirkungen und Nebenwirkungen (21)...7 Tabelle 4: Überblick über die pharmakokinetischen Eigenschaften ausgewählter Substanzen (3) Tabelle 5: empfohlene Plasmakonzentration verschiedener Substanzen (12)..24 Tabelle 6: Einteilung der schizophrenen Symptomatik nach E. Bleuer (21)...30 Tabelle 7: Einteilung der schizophrenen Symptomatik nach K. Schneider (7)..30 Tabelle 8: Die diagnostischen Merkmale der Schizophrenie nach ICD 10, F20 (6) Tabelle 9: Dosierungsempfehlungen für die Akutphase (6)...34 Tabelle 10: Übliche Dosierungen von gängigen Antipsychotika/Neuroleptika in der Langzeittherapie (29)...36 Tabelle 11: Kritierien für das metabolische Syndrom (63)...68 Tabelle 12: Überblick über die wichtigsten pharmakokinetischen Interaktionen der Neuroleptika/Antipsychotika mit anderen Arznei- bzw. Genussmitteln (21)...80 Tabelle 13: Überblick über die wichtigsten pharmakodynamischen Interaktionen der Neuroleptika/ Antipsychotika mit anderen Arznei- bzw. Genussmitteln (21) xiii

15 1 Einleitung Die zufällige Entdeckung des Chlorpromazins Anfang der 50iger- Jahre in Frankreich war eine große Errungenschaft. Es revolutionierte die Behandlung von psychisch Kranken, insbesondere von Schizophrenie Patienten, gab dem Denken vieler Psychiater neue Perspektiven und ebnete als erstes Neuroleptikum die Wege in eine moderne Psychopharmakologie. Noch im selben Jahrzehnt (1958) wurde auf der Suche nach narkotischen Analgetika der erste Vertreter der Butyrophenone, das Haloperidol, entwickelt. (1, 2) Der nächste wissenschaftliche Meilenstein wurde 1971 mit der Entdeckung des ersten atypischen Antipsychotikums Clozapin gelegt. Dieser Vertreter ist heute noch Goldstandard für atypische Antipsychotika, aber aufgrund des Agranulozytoserisikos Mittel der zweiten Wahl. Dem Clozapin folgten viele weitere atypische Substanzen, wie Zotepin, Risperidon, Olanzapin, Quetiapin, Ziprasidon, Sertindol und Amisulprid. (2) Obwohl die Fortschritte auf diesem Gebiet zwar immens sind, gibt es auch heutzutage noch viele Unklarheiten, die einen Bereich intensiver Forschung darstellen. Im Rahmen dieser Arbeit soll ein Überblick über den aktuellen wissenschaftlichen Stand auf diesem Gebiet gegeben werden. 2 Chemische Eigenschaften und Einteilung Die chemische Struktur der Neuroleptika (Antipsychotika) ist nicht einheitlich. Allen gemeinsam ist jedoch eine Grundstruktur aus einem protonisierbaren Stickstoff und einem bzw. mehreren aromatischen Ringen. Diese Eigenschaften stehen auch in einem engen Zusammenhang mit ihrer antipsychotischen Wirkung, die den wichtigsten Effekt dieser Arzneimittelgruppe darstellt. Daher können sie im neutralen Zustand ungehindert Lipidbarrieren überwinden und die Blut- Hirn Schranke stellt kein Hindernis dar. Weiters ist es den Wirkstoffmolekülen möglich, wenn der Stickstoff geladen ist, mit allen Rezeptoren und Transmittertransportern zu interagieren. (3, 4) Die Einteilung der Neuroleptika/Antipsychotika erfolgt nach unterschiedlichen Kriterien. Sie kann sich entweder auf ihre chemische Struktur beziehen oder 1

16 erfolgt unter Berücksichtigung der Qualität der antipsychotischen Wirkung. (3) Anhand ihrer Beschaffenheit können folgende Gruppen klassifiziert werden: trizyklische Neuroleptika: Phenothiazine,Thioxanthene und chemisch ähnliche Substanzen Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidene Dibenzoepine (z.b. Clozapin) Benzamide (Amisulprid) chemisch neuartige Antipsychotika: Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Ziprasidon, Aripiprazol (3, 4) Nach Rang and Dale können Neuroleptika (Antipsychotika) auch in folgende zwei Gruppen klassifiziert werden: typische Neuroleptika (ältere Medikamentengeneration) atypische Antipsychotika (neuere Medikamentengeneration) (5) Typische Neuroleptika werden anhand ihres Verhältnisses von Dosis zu klinischer Wirkung (neuroleptische Potenz) weiter eingeteilt. Bei typischen, hochpotenten Neuroleptika wird eine geringe Dosis benötigt, um einen antipsychotischen Effekt hervorzurufen. Typische, niederpotente Neuroleptika haben eine hohe Wirkdosis. Typische, mittelpotente Neuroleptika nehmen diesbzgl. eine Mittelstellung ein. Daraus geht in weiterer Folge auch ein entsprechendes Wirk- bzw. Nebenwirkungsprofil hervor. (3, 5, 6, 7) Zudem gibt es noch den Begriff der neuroleptischen Schwelle, der im Kapitel näher beschrieben wird. (7) In Tab. 1 ist eine Auswahl an typischen Neuroleptika im Bezug auf ihre neuroleptische Potenz zusammengefasst: Hochpotente Neuroleptika z.b. Haloperidol, Benperidol, Flupentixol, Fluphenazin, Pimozid, Fluspirilen, Perphenazin Mittelpotente Neuroleptika z.b. Perazin, Trifupromazin, Zuclopenthixol, Clopenthixol Niederpotente Neuroleptika z.b. Levomepromazin, Clorprothixen, Pipamperon, Melperon, Sulpirid, 2

17 Prothipendyl Tab. 1 Einteilung der typischen Neuroleptika nach ihrer neuroleptischen Potenz (7) Dadurch, dass die Nomenklatur dieser Arzneimittelgruppe nicht einheitlich ist, ist darauf hinzuweisen, dass im Zuge dieser Arbeit die Klassifikation nach Rang and Dale verwendet wird. (s.o.) Es werden die Begriffe typische Neuroleptika (für die ältere Medikamentengeneration) und atypische Antipsychotika (für die neuere Medikamentengeneration) verwendet. (5, 6) 3 Pharmakologie der Neuroleptika/Antipsychotika 3.1 Dopamin und Dopaminrezeptoren Dopamin ist ein biogenes Amin, fungiert als wichtige Überträgersubstanz im ZNS und in der Peripherie und entsteht im Rahmen der (Nor)- Adrenalinsynthese. Der Transmitter hat weder einen exzitatorischen, noch einen inhibitorischen Effekt, sondern dessen Wirkung ist vom neuronalen Aktivierungszustand zum Zeitpunkt der Stimulation abhängig. Dopamin kann im Rahmen einer neuronalen Wiederaufnahme durch den spezifischen Dopamintransporter (DAT) und vesikulärer Speicherung durch den unspezifischen vesikulären Monoamintransporter (VMAT) wiederverwendet werden oder wird durch die Enzyme COMT und MAO abgebaut. In der Peripherie erfolgt die Bildung großteils in Darmepithelzellen und Tubuluszellen der Niere. Dort wird Dopa mittels der Dopa- Decarboxylase zu Dopamin decarboxyliert. (3, 4, 8, 9) Es existieren 5 verschiedene Dopaminrezeptorsubtypen, die in zwei Gruppen unterteilt werden und alle G- Protein gekoppelt sind. Zur D 1 -Gruppe gehören die G S - gekoppelten D 1 - und D 5 -Rezeptoren und zur D 2 -Gruppe die G i -gekoppelten D 2 -, D 3 - und D 4 - Rezeptoren. Die Subtypen zeigen unterschiedliche Signaltransduktionswege. Bei der D 1 -Gruppe kommt es zu einer Stimulation der camp Synthese, während bei der D 2 -Gruppe die camp Synthese gehemmt wird. (3, 9) Dopaminrezeptoren kommen in der Peripherie und in verschiedenen Arealen des ZNS in unterschiedlicher Dichte vor. (8) In der Peripherie spielen sie insbesondere im Splanchnikus Gebiet eine Rolle und 3

18 sind u.a. bei der Regulierung der Darmmotilität und der Nierendurchblutung von Bedeutung. Zudem haben sie bei der Regulierung von Hormonen (z.b. Prolaktin, Aldosteron etc.) einen Stellenwert. (4) Im ZNS sind alle Subtypen vertreten. Die dopaminergen Neurone im ZNS sind klassisch verteilt und bilden je nach Ursprung und Verlauf ihrer Axone drei Systeme.Das nigrostriatale System nimmt seinen Ursprung in der Substantia nigra, Pars compacta und innerviert cholinerge und GABAerge Neurone im Neostriatum. Ihm unterliegt die Kontrolle der Koordination der Willkürmotorik. Zudem ist es bei der Entstehung des Morbus Parkinson von Bedeutung und spielt bei neuroleptika- bzw. antipsychotika-induzierten extrapyramidal motorischen Störungen (EPMS) eine Rolle. Das mesolimbische und mesocorticale System geht von der Area tegmentalis ventralis des Mittelhirns aus. Die Axone innervieren Teile des limbischen Systems (z.b. limbischer Cortex, Nucleus accumbens und Corpus amygdaloideum) sowie den präfrontalen Cortex. In bestimmten Abschnitten dieses Systems werden Gefühle und Emotionen reguliert. Es zeigte sich, dass bei der Schizophrenie Veränderungen in diesen Bereichen vorliegen. Im tuberoinfundibulären System liegt eine Projektion dopaminerger Neurone vom Nucleus infundibularis des Hypothalamus zur Eminentia mediana vor. Dort wird Dopamin freigesetzt und gelangt über den Blutweg zur Adenohypophyse, wo eine Hemmung der Prolaktinfreisetzung ausgelöst wird. Auch in der Triggerzone der Area postrema sind Dopamin-Rezeptoren zu finden und lösen bei Aktivierung Übelkeit und Erbrechen aus. (3, 4) 3.2 Wirkmechanismus Der Wirkungsmechanismus der Neuroleptika/Antipsychotika ist noch nicht vollständig geklärt. Ihre modulierende Funktion im Rahmen der synaptischen Erregungsübertragung und in weiterer Folge bei der Interaktion verschiedener Neurone gilt jedoch als unumstritten. Allgemein betrachtet wirken sie als Antagonisten an D 1 -, D 2 -, D 3 -, D 4 -, 5-HT 2 -, H 1 -, M 1 - und α 1 - Rezeptoren. (6) Wie aus Tab. 2 hervorgeht, ist das Affinitätsspektrum der verschiedenen Substanzen recht unterschiedlich und sehr breit. Dies hat nicht nur einen therapeutischen Nutzen, sondern ist auch für die zahlreichen Nebenwirkungen ausschlaggebend. (7) 4

19 Tab. 2 Das Rezeptor Affinitätsprofil wichtiger Neuroleptika (3) Allen gemeinsam ist eine Blockade postsynaptischer dopaminerger D 2 - Rezeptoren (D 2 -, D 3 -und D 4 ), wobei die Blockade von D 2 - Rezeptoren (v.a. im mesolimbischen und mesocorticalen System) im Mittelpunkt der antipsychotischen Wirkung steht. Innerhalb der Gruppe der typischen Neuroleptika zeigen sich sowohl Unterschiede in der Affinität für D 2 -Rezeptoren, als auch für andere Rezeptoren. Die Hemmung von Dopamin D 2 -Rezeptoren ist hier aber maßgeblich für den antipsychotischen Effekt und die gravierenden EPMS (Extrapyramidal-motorische Störungen), als wichtige Nebenwirkung verantwortlich. Das Affinitätsprofil der atypischen Antipsychotika ist ebenso nicht homogen. Im Vordergrund stehen die Blockade von D 2 -Rezeptoren, die zum Teil geringer ist als bei den typischen Neuroleptika und der Antagonismus an 5-HT 2 - Rezeptoren, der in der Regel sehr viel stärker ist. Die gleichzeitige antagonistische 5

20 Wirkung an D 2 - und 5-HT 2 A -Rezeptoren scheint auch mit der positiven Wirkung auf die Negativsymptomatik und die kognitive Funktion einherzugehen. Zudem wird angenommen, dass durch den 5HT 2 A - Antagonismus, eine serotonerge Hemmung von nigrostriatalen dopaminergen Neuronen wegfällt, was dazu führt, dass dieses System weniger blockiert ist. Dies könnte eine Erklärung für die günstige Auswirkung der atypischen Antipsychotika auf die extrapyramidal motorischen Symptome sein. Eine bevorzugte In- vivo- Interaktion mit limbischen D 2 - Rezeptoren kann in Bezug auf diese schwerwiegenden Nebenwirkungen ebenso eine wichtige Rolle spielen. (1, 4, 7, 8) Eine Ausnahme bildet das atypische Antipsychotikum Aripiprazol, das sowohl als partieller Agonist am D 2 - und 5HT 1A - Rezeptor, als auch als Antagonist am 5-HT 2A - Rezeptor wirkt. (4) In der Literatur ist auch die Annahme zu finden, dass bei einigen Substanzen (z.b. Clozapin) die Blockade von D 4 - Rezeptoren am antipsychotischen Effekt beteiligt ist. (1) Laut W. Müller ist dieser Annahme aber keine große Bedeutung zuzuschreiben, da reine D 4 - Antagonisten keine antipsychotischen Wirkungen entfalten. (8) Ob und wie der Antagonismus an den anderen Rezeptoren für den antipsychotischen Effekt auch eine Rolle spielen könnte, ist nicht hinreichend geklärt. (7) Überblick über rezeptorspezifische Wirkungen und Nebenwirkungen Im vorherigen Kapitel wurde bereits kurz angeschnitten, dass die Effekte der Neuroleptika/Antipsychotika von ihrem Angriffspunkt, d.h. von ihrer Rezeptoraffinität, abhängig sind. Anhand Tab. 3 wird ein Überblick über die verschiedensten Wirkungen und Nebenwirkungen, die mit der Antagonisierung von D 2 -,D 4 -, 5-HT 2 -, H 1 -, M 1 - und α 1 - Rezeptoren einhergehen, geben. Alle Wirkungen bzw. Nebenwirkungen werden in den entsprechenden Kapiteln noch ausführlicher besprochen. 6

21 Angriffspunkt Blockade von D 2 Rezeptoren: mesolimibisches -mesocorticales System nigrostriateles System tuberoinfudibuläres System Hypothalamus Area postrema Klinisches Korrelat Wirksamkeit gegen produktive Symptome einer Schizophrenie extrapyramidal- motorische Störungen (EPMS) Galaktorrhoe, Gynäkomastie, Störungen der Sexualfunktion Hypothermie antiemetische Wirkung Blockade von 5-HT 2A- Rezeptoren Höherer 5-HT 2A/D 2 Affinitätsquotient 5-HT 1A- Agonismus Blockade von 5-HT 1D- Rezeptoren Wirksamkeit bei Negativsymptomatik, reduzierte EPMS antipsychotische Wirksamkeit, reduzierte EPMS (verglichen nur mit D 2 - Antagonismus) antidepressive und anxiolytische Aktivität, verbesserte Kognition, reduziertes EPMS antidepressive Aktivität Blockade von 5-HT 2C- Rezeptoren gemischte 5-HT/NE neuronale Wiederaufnahmehemmung Blockade von α 1- Rezeptoren Blockade von H 1- Rezeptoren antidepressive Aktivität Antidepressive und anxiolytische Aktivität orthostatische Hypotonie Sedation, Gewichtszunahme Blockade von M 1- Rezeptoren anticholinerge Nebenwirkungen (z.b. kognitive Beeinträchtigung) Tab.3 Überblick über rezeptorspezifische Wirkungen und Nebenwirkungen (21) 3.3 Typische Neuroleptika und atypische Antipsychotika Die verschiedenen Wirkstoffe werden zwar an den entsprechenden Stellen in den verschiedenen Kapiteln (Wirkungen, Nebenwirkungen, Indikation und Therapieoptionen etc.), teilweise auch hinsichtlich ihrer Vor- und Nachteile, näher beleuchtet, dennoch wird eine Auswahl an wichtigen Substanzen schon vorweg detaillierter beschreiben Typische Neuroleptika 7

22 Die typischen Neuroleptika unterscheiden sich hinsichtlich ihrer antipsychotischen Wirkstärke (neuroleptische Potenz), ihrer extrapyramidalen Nebenwirkungen (neuroleptische Schwelle) und ihres sedierenden Effektes. (7) Schwach- bzw. niederpotente Neuroleptika wirken v.a. sedierend, hoch- bzw. stark potente Neuroleptika v.a. antipsychotisch. (10) (Abb.1) Abb. 1 Wirkungen und Nebenwirkungen der typischen Neuroleptika nach ihrer neuroleptischen Potenz (10) Phenothiazine und Phenothiazin- Analoga (Trizyclische Neuroleptika) Phenothiazine und deren Analoga, die Azaphenothiazine und Thioxanthene sind tricyclische Neuroleptika und weisen ein fast planares Dreiringsystem auf. (11) Sie sind seit Jahrzehnten verfügbar und dadurch ist ihre chemische Struktur besonders gut hinsichtlich Wirkungen und Nebenwirkungen untersucht. (12) Die Phenothiazine werden anhand der Art ihrer Seitenkette eingeteilt in: Phenothiazine mit offener Seitenkette (Chlorpromazin- Typ) Phenothiazine mit Piperidinylalkyl-Seitenkette (Pecazin- Typ) Phenothiazine mit Piperazinylalkyl- Seitenkette (Perphenazin- Typ) (11) 8

23 Phenothiazine vom Chlorpromazin-Typ z.b. Atosil z.b. Propaphenin z.b. Neurocil Abb. 2 Phenothiazine vom Chlorpromazin- Typ (11) Als erstes Neuroletpikum, das entdeckt wurde, stellt das Chlorpromazin (Propaphenin ) den Prototyp der Phenothiazine mit offener Seitenkette dar. (11, 12) Substanzen aus dieser Gruppe haben eine relativ niedrige Affinität zu D 2 - Rezeptoren, dafür weisen sie einen starken Antagonismus an Muskarinrezeptoren, α 1 - Rezeptoren und H 1 - Rezeptoren auf. Auch Promethazin (z.b. Atosil )und Levomepromazin (z.b. Neurocil ) gehören zu dieser Gruppe. Levomepromazin findet klinisch,v.a.durch seine sedierenden Eigenschaften, Anwendung. Zudem besitzt es eine nicht sehr ausgeprägte antidepressive Wirkung. (11, 12) (s.a. Abb. 2) Phenothiazine vom Pecazin-Typ Der klassische Vertreter aus der Gruppe der Phenothiazine mit Piperidinylalykl- Seitenkette ist das schwachpotente Thioridazin (z.b. Melleril ). Es ist auch das z.b. Melleril Einzige, das sich noch im Handel befindet. Substanzen aus diese Gruppe zeigen, vermutlich aufgrund einer nochmals Abb. 3 Phenothiazine vom Pecazin- Typ erhöhten Affinität zu Muskarinrezeptoren, (11) weniger extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen als die Phenothiazine vom Chlorpromazin-Typ. Es sei jetzt schon erwähnt, dass die Substanzen die kardiale Reizleitung und Repolarisation beeinträchtigen. Thioridazin kann eine Verlängerung der QT- Zeit bewirken, was gravierende, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen mit sich bringen kann. (11, 12) (s.a. Abb.3) 9

24 Phenothiazine vom Perphenazin-Typ Phenothiazine mit Piperazinylalkyl- Seitenkette wirken durch einen höheren D 2 - Antagonismus stärker neuroleptisch als z.b. z.b. Chlorpromazin. Dies ist aber auch mit Taxilan einem höheren Risiko für extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen verbunden. Ihre Affinität zu Muskarinrezeptoren, z.b. Decentan α 1 - Rezeptoren und H 1 - Rezeptoren ist jedoch deutlich geringer, was mit weniger ausgeprägten vegetativen und sedierenden z.b. Effekten einhergeht. Die wichtigsten Lyogen Vertreter sind Perphenazin (Decentan ) und Fluphenazin (Lyogen ). Durch Hydroxylgruppen in der Seitenkette kann Abb. 4 Phenothiazine vom Perphenazin- eine Veresterung mit langkettigen Typ (11) Fettsäuren durchgeführt werden. Dabei entstehen lang wirksame, stark lipophile Depot- Antipsychotika. Auch Perazin (Taxilan ) gehört zu dieser Gruppe. (11, 12) (s.a. Abb. 4) Thioxanthene z.b. Truxal z.b. Ciatyl-Z z.b. Fluanxol Abb. 5 Thioxanthene (11) Thioxanthene bilden wegen der Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoff in Position 10 und der Seitenkette optische Isomere. Im Allgemeinen haben die cis- Isomere eine höhere antipsychotische Aktivität. Sie sind mit aliphatischer und Piperazinylalkyl- Seitenkette verfügbar. (12) Den wichtigsten Vertreter mit aliphatischer Seitenkette stellt Clorprothixen (z.b. Truxal ) dar. Die Substanz zeigt einen mäßigen D 2 -Antagonismus und eine hohe Affinität zu α 1 -, H 1 - und Muskarinrezeptoren. Zudem zeigt sie eine nicht so stark ausgeprägte 10

25 antidepressive Wirkung. Thioxanthene mit Piperazinylalkyl- Seitenkette blockieren D 2 -Rezeptoren relativ stark, weisen jedoch geringere vegetative Nebenwirkungen auf. Zuclopenthixol (Ciatyl-Z ) und Flupentixol (z.b. Fluanxol ) sind typische Vertreter. Auch sie finden durch die Möglichkeit der Veresterung als Depot- Antipsychotika Anwendung. (11, 12) (s.a. Abb. 5) Azaphenothiazine z.b. Dominal Azaphenothiazine weisen eine geringe D 2 - Rezeptorblockade auf und sind durch einen Antagonismus an 5-HT 2A - und H 1 - Rezeptoren gekennzeichnet. Das einzige Azaphenothiazin ist Prothipendyl (Dominal ). (11, 13) (s.a. Abb. 6) Abb. 6 Azaphentohiazine (11) Butyrophenone Abb. 7 Butyrophenone (11) z.b. Melperonratiopharm z.b. Haldol - Jannsen z.b. Impromen z.b. Dipiperon z.b. Glianimon Die Butyrophenone sind zum großen Teil stark wirksame Neuroleptika, die im Bezug auf ihre Wirkstärke den hochpotenten Phenothiazinen vom Perphenazin- Typ ähneln. (11) Sie zeigen einen Piperidinring, der über eine Propylgruppe mit einem Carbonyl- substituierten p- Fluorbenzenring verbunden ist. Die verschiedenen Substanzen unterscheiden sich bezüglich ihrer Substituenten am Biperidinring. (12) Einen typischen Vertreter stellt Haloperidol (z.b. Haldol - Jannsen) dar. Es antagonisiert D 2 -Rezeptoren sehr stark, andere Neurotransmitterrezeptoren kaum und ist ca. 50 Mal potenter als Chlorpromazin. Ein Analogpräparat ist das Bromperidol (Impromen ) und auch 11

26 Melperon (z.b. Melperon- ratiopharm ) Pipamperon (z.b. Dipiperon ) Benperidol (z.b. Glianimon ) sind Vertreter dieser Gruppe. (11, 12) (s.a. Abb. 7) Diphenylbutylpiperidene z.b. Imap z.b. Orap Abb.8 Diphenylbutylpiperidene (11) Diphenylbutylpiperidene sind Derivate der Butyrophenone. Wenn man den Carbonylsauerstoff der Butyrophenone durch ein Wasserstoffatom und und einen p-fluorphenylrest ersetzt, erhält man diese Substanzgruppe. Wichtige Vertreter dieser stellen das parenteral verabreichte Fluspirilen (z.b. Imap ) und das oral wirksame Pimozid (Orap ) dar. Die Substanzen weisen einen hohen Affinität und Selektivität für D 2- Rezeptoren auf. Zudem besitzen sie eine sehr lange Wirkdauer, die auf eine langsame Biotransformation zurückzuführen ist. (11, 12) Atypische Antipsychotika Wie bereits erwähnt, zeigen atypische Antipsychotika, im Vergleich zu typischen Neuroleptika deutlich seltener oder kaum, extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen und wirken sich teilweise auch günstig auf die Negativsymptomatik (Minussyptomatik) aus. Zudem verhalten sie sich auch im Bezug auf die kognitive Funktion vorteilhaft. Allerdings weisen viele Antipsychotika ein sehr ungünstiges, metabolisches Risikoprofil auf und gehen teilweise mit erheblicher Gewichtszunahme einher. (Ausnahmen sind jedoch Amisulprid, Aripiprazol und Ziprasidon). (11) 12

27 Tricylische atypische Antipsychotika Clozapin Clozapin (z.b. Leponex ) (Abb. 9) kann als Prototyp der atypischen Antipsychotika bezeichnet werden und wirkt sehr effektiv antipsychotisch. (2, 11) Es hat eine hohe Affinität zu 5-HT 2 - Rezeptoren, sowie zu Muscarin-, α 1 - und H 1 - Rezeptoren. Zudem blockiert es auch z.b. D 1 -Rezeptoren. Es antagonisiert D 4 - Leponex Rezeptoren viel stärker als D 2 - Rezeptoren und verursacht auch in hohen Dosen nur in Einzelfällen extrapyramidal-motorische Symptome. Abb. 9 Clozapin (11) Weiters liegen Hinweise auf eine günstige Wirkung bei neuroleptisch bedingten Spätdyskinesien vor. Bei höheren Dosen können starke Sedierung und Hypotension auftreten. (2, 14) In der Langzeittherapie stellt das metabolische Risiko oft ein Problem dar. (15) Aufgrund des Agranulozytoserisikos, das bei Clozapin deutlich stärker ausgeprägt ist als bei anderen Substanzen (ca.0,6%-0.8%), sind regelmäßige Blutbildkontrollen indiziert. Wegen des Nebenwirkungsprofils ist es nicht Mittel der 1. Wahl. Es wirkt allerdings auch oft in Fällen, in denen mit anderen Neuroleptika/Antipsychotika kein (ausreichender) Effekt erzielt worden ist. (2, 14, 11) Olanzapin Olanzapin (z.b. ZYPREXA ) (Abb. 10) ist dem Clozapin sowohl chemisch, als auch im Rezeptorbindungsprofil sehr ähnlich. (11) PET Studien haben jedoch unter therapeutischen z.b. Dosierungen eine ausgeprägtere ZYPREXA Dopaminokkupanz als bei Clozapin gezeigt. (14) Unter hohen Dosen können Parkinson-Syndrome und Akathisie auftreten, allerdings deutlich Abb. 10 Olanzapin (11) seltener als z.b. bei hochpotenten, 13

28 typischen Neuroleptika. (11) Olanazpin zeigt ein besonders ungünstiges metabolisches Risikoprofil und kann mit Gewichtszunahme, Dyslipidämien und Störungen des Glukosemetabolismus assoziiert sein. Trotz der Ähnlichkeit zu Clozapin ist das Agranulozytoserisiko deutlich geringer und es liegen nur ein paar Einzelfallberichte dafür vor. (14) Quetiapin Quetiapin (Seroquel ) (Abb. 11) ist ein weiteres trizyclisches atypisches Antipsychotikum und besitzt ähnliche z.b. Eigenschaften wie die anderen Seroquel Substanzen dieser Gruppe. (11) Die Affinitäten zu den verschiedenen Rezeptoren werden in folgender, absteigender Reihenfolge angegeben: Abb. 11 Quetiapin (11) H1>5-HT = α1/2>d2 D1 Rezeptoren = M-Rezeptoren. PET- Studien zufolge ist die D 2 - Rezeptorblockade im Vergleich zu Clozapin und anderen atypischen Substanzen gering. (14) Die Wirksamkeit bei der schizophrenen Negativsymptomatik konnte auch im Rahmen einiger Studien gezeigt werden. (2) Bis auf das Agranulozytoserisiko, das bei Quetiapin nicht so ausgeprägt ist, zeigt sich auch bezüglich der anderen Nebenwirkungen die Ähnlichkeit zu Clozapin. (z.b. Sedierung, orthostatische Hypotonie) (2) Benzamide Sulpirid Abb. 12 Sulpirid (11) z.b. Dogmatil Sulpirid (z.b. Dogmatil ) (Abb. 12) ist ein Benzamid- Derivat und wirkt schwach, aber sehr selektiv an D 2 - Rezeptoren. Neben dem antipsychotischen Effekt zeigt die Substanz auch eine antidepressive (in 14

29 niederen Dosen), anxiolytische, aber auch stimulierende Komponente. (16) Die unterschiedlichen Wirkungen, in Abhängigkeit von der Dosierung, kommen dadurch zustande, dass Sulpirid in niedriger Dosierung v.a. präsynaptische Dopaminrezeptoren antagonisiert, während in höheren Dosen prä- und postsynaptische Dopaminrezeptoren blockiert werden. (11) Die häufigste Nebenwirkung ist Müdigkeit. Zudem können auch weniger häufige Nebenwirkungen, wie Prolaktinanstieg (Galaktorrhoe), Miktions- und Sehstörungen und Schlaflosigkeit auftreten. In hohen Dosen werden auch extrapyramidal-motorische Störungen beobachtet, allerdings viel seltener. (11, 16) Amisulprid Amisulprid (z.b. Solian ) (Abb. 13) stellt eine analoge Substanz zu Sulpirid dar. (11) Es weist jedoch eine 10fach höhere, z.b. selektive Affinität zu D 2 - und D 3 - Solian Rezeptoren als Sulpirid auf. (16) Es bindet auch bei niedriger Dosierung vorwiegend an präsynaptische Rezeptoren, während bei höheren Abb. 13 Amisulprid (11) Dosierungen die Antagonisierung von postsynaptischen Rezeptoren überwiegt und in weiterer Folge das Risiko für EPMS zunimmt. (14, 16) Amisulprid zeigt auch einen positiven Effekt auf die schizophrene Negativsymptomatik. (2) Im Gegensatz zu den meisten anderen atypischen Antipsychotika kommt es nur zu geringen bzw. keinen Auswirkungen auf das Körpergewicht. Die Therapie kann jedoch eine Hyperprolaktinämie mit sich bringen. (11) Risperidon und Paliperidon Abb.13 Risperidon (11) z.b. Risperdal Risperidon (z.b. Risperdal ) (Abb 13) ist ein Benzisoaxol- Derivat mit einer hohen Affinität zu 5-HT 2A - Rezeptoren. Sein Antagonismus an D 2-15

30 Rezeptoren ist um das Zehnfache niedriger. Zudem blockiert es H 1 - und α 1 - Rezeptoren und weist keine Affinität zu Muscarinrezeptoren auf. (11) Es hat einen aktiven Metaboliten, 9-Hydroxyrisperidon, der als eigener Wirkstoff erhältlich ist (Paliperidon, z.b. Invega ). (11) (Abb. 14) In höheren Dosierungen können EPMS auftreten. Dies ist vermutlich darauf zurückzuführen, dass die Dopaminrezeptorblockade zunimmt, wenn die Serotoninblockade gesättigt ist. (14) Es zeigt eine gute Wirkung auf die z.b. schizophrene Positivsymptomatik und Invega auch auf die Negativsymptomatik. (2) Als Nebenwirkungen werden gastrointestinale Beschwerden, Insomnie, sexuelle Störungen, Abb. 14 Paliperidon (11) orthostatische Dysregulationen und Agitation beschrieben. (11, 14) Zudem kann es zu einer Erhöhung des Prolaktinspiegels kommen.(14) Risperidon ist das erste atypische Antipsychotikum, das in Depotform erhältlich war Ziprasidon Ziprasidon (z.b. ZELDOX ) (Abb. 15) ist auch ein Benzisothiazol- Derivat und zeigt einen Antagonismus an Serotonin-, Dopamin-, und Histaminrezeptoren. (11, 14) Es blockiert Serotoninrezeptoren stärker als Dopaminrezeptoren. (14) z.b. ZELDOX Zudem weist es durch die Hemmung der Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt eine Abb. 15 Ziprasidon (11) antidepressive Komponente auf. (11) Die Nebenwirkungen sind dem Risperidon ähnlich und können z.b. gastrointestinale Beschwerden etc. umfassen. (11, 14) Es gibt auch Hinweise auf geringes Potenzial für extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen. Im Gegensatz zu anderen atypischen Antipsychotika sind kaum 16

31 Auswirkungen auf das Körpergewicht festzustellen. (14) Wesentlich bei Ziprasidon ist auch eine signifikante Verlängerung der QT- Zeit. (2) Zotepin Zotepin (z.b. Nipolept ) (Abb. 16) ist ein Dibenzodiazepin und antagonisiert in absteigender Reihenfolge 5-HT = α1 = H1>D2>D1-Rezeptoren. Zudem hemmt es die Wiederaufnahme von Noradrenalin. (14) Es ist wirksam bei der schizophrenen Positivund Negativsymptomatik, insbesondere auch bei der vorherrschenden, primären Negativsymptomatik. (2) Bei Zotepin liegt ein geringes Risiko für extrapyramidal-motorische Störungen vor. Die häufigsten Nebenwirkungen stellen Abb. 16 Zotepin orthostatische Hypotension, Müdigkeit und Gewichtszunahme dar. (2, 14) Sertindol Sertindol (z.b. Serdolect ) (Abb. 17) ist ein Arzneistoff, der zu den Indolinderivaten zählt. Er zeigt einen antagonistischen Effekt an 5-HT >α1>d2- Rezeptoren. (14) Zudem ist eine gute Wirkung auf die schizophrene Positiv- und Abb. 17 Sertindol Negativsymptomatik belegt. (2) Zu den Nebenwirkungen zählen Anschwellung der Nasenschleimhaut, vermindertes Ejakulationsvolumen und Gewichtszunahme. Extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen treten selten auf. Wesentlich ist auch, dass Sertindol mit einer massiven Verlängerung des QT- Intervalls in Zusammenhang steht. Aus diesem Grund wurde es eine Zeit lang vom Markt genommen und ist erst seit kurzer Zeit unter strengen Bedingungen wieder verschreibbar. (14, 17) 17

32 Asenapin Asenapin (Sycrest ) (Abb. 18) wurde 2010 für die Behandlung von Erwachsenen mit mittelstark bis stark ausgeprägten manischen Episoden im Rahmen von Bipolar-I- Störungen zugelassen. Dies stellt auch die einzige Indikation dar. Es weist eine Affinität zu 5-HT 2A - und D 2 -/D 3 -Rezeptoren auf. Der Antagonismus an den 5- HT 2A - Rezeptoren ist jedoch viel stärker ausgeprägt. Abb. 18 Asenapin Eine geringe Affinität besteht auch zu M 1 - und H 1 - Rezeptoren. (18) Im Vergleich zu Placebo traten häufiger EPMS auf. Zudem wurden stärkere Sedierung, Gewichtszunahme und durch die Darreichungsform bedingte (Sublingualtablette), orale Hypästhesien beobachtet. (15) Aripiprazol Aripiprazol (z.b. ABILIFY ) (Abb. 19) weist ein unterschiedliches pharmakologisches Profil als andere z.b. atypische Antipsychotika auf. Es wirkt ABILIFY an D 2 - und 5-HT 1A - Rezeptoren sowohl als Partialagonist, als auch Partialantagonist. Zudem ist es ein starker 5-HT 2A -Antagonist. Es hat eine Abb. 19 Aripiprazol (11) geringe Affinität zum H 1 - und zum α 1 - Rezeptor, aber keine anticholinergen Effekte. (11) Es besitzt nur ein geringes EPMS- Risiko. Am häufigsten werden Nebenwirkungen wie Unruhe, bzw. Akathisie, Insomnie und gastrointestinale Störungen beobachtet. (19) Gewichtszunahme, Erhöhung des Prolaktinspiegels, sowie abnorme QT- Zeiten wurden unter Aripiprazol bislang nicht beobachtet. (15) Den ungewöhnlichen pharmakologischen Wirkmechanismen zufolge, wird es auch als erstes Antipsychotikum der dritten Generation bezeichnet. (2) 18

33 3.4 Wirkungen In diesem Kapitel wird auf die Wirkungen der Neuroleptika/Antipsychotika eingegangen. Die wichtigste stellt die antipsychotische Wirkung dar. Auch ein sedierender und anxiolytischer Effekt ist den verschieden Substanzen in unterschiedlichem Maße zuzuschreiben. Zudem finden sie aufgrund ihres antiemetischen Potenzials in der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen Anwendung. Als Anästhetika haben die Neuroleptika/Antipsychotika ihren Stellenwert zugunsten anderer Medikamente mit günstigerem Nebenwirkungsprofil verloren. Aufgrund ihrer analgetischen Wirkung werden sie auch in der Schmerztherapie eingesetzt. Einige Substanzen weisen auch eine antidepressive Komponente auf. Diese wird an den entsprechenden Stellen näher ausgeführt Antipsychotische Wirkung Die antipsychotische Wirkung der Neuroleptika/Antipsychotika ist, wie bereits erwähnt, auf eine Blockade von D 2- Rezeptoren im mesolimbischen und mesocorticalen System und vermutlich auf die Interaktion mit anderen Neurotransmittersystemen zurückzuführen. (20) Es besteht auch ein Zusammenhang zwischen der Affinität eines Wirkstoffes zum D 2- Rezeptor und des Effekts auf die Positivsymptomatik. Das bedeutet, dass bei Substanzen, die eine hohe Affinität zum D 2- Rezeptor aufweisen, eine geringere Dosis erforderlich ist, um ausreichend antipsychotisch wirksam zu sein. (3) PET und SPECT Studien zufolge wird eine optimale antipsychotische Wirkung bei einer Blockade von 65-70% der D 2- Rezeptoren erzielt. Es ist davon auszugehen, dass bei einer Besetzung von über 80% ein hohes extrapyramidalmotorisches Risiko vorliegt. (20) Daneben scheint es für den antipsychotischen Effekt und extrapyramidal motorische Störungen auch noch eine Rolle zu spielen, ob die Substanz eine starke Bindung zum Rezeptor aufweist ( tight binding - z.b. Haloperidol) oder, ob die Substanz nur eine kurzweilige Bindung mit schneller Dissoziation ( loose binding - z.b. Quetiapin, Clozapin) zeigt. (20) Der antipsychotische Effekt ist auch mit einer Latenzzeit verbunden. In der Literatur finden sich diesbzgl. verschiedene Angaben, da auch andere 19

34 Komponenten der neuroleptischen/antipsychotischen Therapie, wie z.b. Sedierung und Anxiolyse, miteinfließen und eine Unterscheidung oft schwierig macht. (21) Meist wird eine Dauer von mehreren Tagen bis 1-3 Wochen nach Beginn der Therapie angegeben. Es ist auch die Angabe zu finden, dass bei chronisch Kranken die maximale Wirkung erst nach Monaten eintritt. In diesem Zusammenhang spielen vermutlich bestimmte Adaptionsprozesse, die auf die Dopaminrezeptorblockade zurückzuführen sind, eine Rolle. (3, 9, 21) Es wird auch angenommen, dass zu Beginn durch die anhaltende Antagonisierung eine vermehrte Aktivität dopaminerger Neurone eintritt. Diese nimmt erst nach 2-4 Wochen ab und scheint mit der antipsychotischen Wirkung verknüpft zu sein. In weiterer Folge kommt es dann in den entsprechenden Gebieten zu einer Vermehrung der Dopaminrezeptoranzahl. Eine Toleranzentwicklung gegenüber dem antipsychotischen Effekt wird jedoch nicht beobachtet. (3, 4) Sedierende Wirkung Einige Neuroleptika und Antipsychotika haben durch ihr Wirkprofil auch eine sedierende, anxiolytische und im weiteren Sinne distanzierende Komponente. (4) Die sedierende Wirkung der Neuroleptika/Antipsychotika ist auf eine Blockade von zentralen H 1 - Rezeptoren zurückzuführen. Dieser Effekt ist in der Akuttherapie oftmals erwünscht, kann hingegen bei einer Langzeittherapie, bzw. bei ambulanten Patienten unerwünscht und von Nachteil sein. Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass die Sedierung nach einer gewisser Zeit nachlässt. (4, 14) Diese Wirkung. bzw. Nebenwirkung tritt v.a. unter Therapie mit schwach- oder mittelpotenten Neuroleptika (z.b. Chlorpromazin, Melperon, Pipamperon, Chlorprothixen), aber auch unter atypischen Antipsychotika, wie Clozapin, Olanzapin oder Quetiapin auf. (10, 20) Falls diese Auswirkung einen therapielimitierenden Faktor darstellt, empfiehlt es sich ggf. die Dosis zu reduzieren, oder die Therapie auf eine weniger sedierende Substanz, z.b. Amisulprid, Ziprasidon oder Risperidon umzustellen. (20) In manchen Fällen werden Neuroleptika/Antipsychotika auch zur Behandlung von Schlafstörungen und psychomotorischer Erregtheit eingesetzt. Dies erfolgt v.a. bei älteren Patienten, auch im Rahmen von demenziellen Syndromen und bei 20

35 Schlafstörungen im Zuge von Psychosen. Aufgrund des erheblichen Nebenwirkungsprofils der Neuroleptika/Antipsychotika sollte dies jedoch kritisch betrachtet werden und die Therapie ist nur unter bestimmten Umständen, wie z.b. erhöhter Suchtgefahr bei Benzodiazepinen, indiziert. Im Allgemeinen wird von einer Insomniebehandlung mit Neuroleptika/Antipsychotika abgeraten. (22) Der Einsatz von Neuroleptika/Antipsychotika als präoperative Sedativa gilt als obsolet, da sie häufig zu einer psychomotorischen Entkoppelung führen können. Das bedeutet, dass Patienten äußerlich ruhig und entspannt wirken, aber innerlich massiv angespannt und unruhig sind. (23) Antiemetische Wirkung Die antiemtische Wirkung der Neuroleptika/Antipsychotika ist v.a. auf die Antagonisierung von D 2 - Rezeptoren in der Area postrema zurückzuführen. Dabei scheint aber auch die Blockade von H 1 - Rezeptoren und M 1 -Rezeptoren (z.b. Perphenazin) eine Rolle zu spielen. Die Substanzen Haloperidol, Perphenazin und Promethazin zeigen einen besonders guten antiemetischen Effekt. (11) Perphenazin findet z.b. in der Behandlung von Kinetosen Anwendung. (3) Die Therapie einer hyperemesis gravidarum sollte aufgrund des Nebenwirkungspotenzials der Substanzen nur bei absoluter Indikation erfolgen. (11) Das typische Neuroleptikum Droperidol, ein Butyrophenon-Derivat, das dem Haloperidol pharmakologisch ähnlich ist, wird v.a.in der Anästhesie zur Prävention von PONV ( postoperative nausea and vomiting ), bzw. opioidinduzierter Übelkeit eingesetzt. Für Haloperidol liegt jedoch keine ausdrückliche Zulassung zur Behandlung und Prophylaxe von PONV vor wurde Droperidol aufgrund kardialer Nebenwirkungen (QT- Zeit Verlängerung) vom Markt genommen und 2008 wieder zugelassen. In einer Metaanalyse zeigte sich, dass es dem Prokinetikum Metoclopramid, das ebenfalls D 2 - Rezeptoren antagonisiert und in diesem Rahmen prophylaktisch eingesetzt wird, überlegen ist. (3, 4, 24) Sulpirid wird ebenfalls als Antiemetikum eingesetzt und wird in der Behandlung des Morbus Ménière und anderen vestibulären Schwindelzuständen verwendet. (11) 21

36 3.4.4 Anästhetische Wirkung Die Anwendung der Neuroleptika/Antipsychotika im Rahmen einer Neuroleptanalgesie (Droperidol+Fentanyl) bzw. Neuroleptanästhesie (+Lachgas) gilt nach heutigem Wissensstand aufgrund extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen und ungenügender Ausschaltung des Bewusstseins als obsolet. (9, 25) Analgetische Wirkung Neuroleptika/Antipsychotika haben auch eine analgetische Wirkung und werden in der Schmerztherapie angewendet. Dies trifft v.a. auf die Behandlung von chronischen Schmerzen wie neuropathische Schmerzen, Coenästhesien und chronische Kopfschmerzen zu. Es hat sich herausgestellt, dass der antinozizeptive Effekt der Neuroleptika/Antipsychotika auf einer agonistischen Wirkung an Opiatrezeptoren beruht. Zudem wird von einem Einfluss des endogenen Opiodsystems auf das Dopaminsystem ausgegangen. Die direkte Blockade von Dopaminrezeptoren (D 1 ) scheint auch einen analgetischen Effekt mit sich zu bringen. In weiterer Folge wird auch eine analgetische Wirkung durch die Antagonisierung von 5-HT 2 Rezeptoren und α 2 - Rezeptoren vermutet. In der Schmerztherapie spielen v.a. atypische Antipsychotika, wie Olanzapin und Ziprasidon eine Rolle. Zudem scheinen die Substanzen in diesem Rahmen eine gute Kombination mit Antidepressiva darzustellen. (26) 3.5 Pharmakokinetik und Dosierung Pharmakokinetische Aspekte sind für die Wirksamkeit und die Sicherheit bei der Anwendung wesentlich. Grundsätzlich werden Antipsychotika/Neuroleptika relativ gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. (27) Durch ihre lipophilen Eigenschaften besteht eine hohe Plasmaproteinbindung, was mit einem großen Verteilungsvolumen und einer guten ZNS- Gängigkeit einhergeht. (3) Im Rahmen des Phase-I-Metabolismus spielt das Cytochrom-P- 450 System (CYP) die entscheidende Rolle. (27) Eine Ausnahme stellen dabei allerdings Sulpirid und Amisulpirid dar, deren 22

37 Oxidation nicht Cytochrom-vermittelt verläuft. (6) Tab. 4 Überblick über pharmakokinetische Eigenschaften ausgewählter Substanzen (3) Dl [h]= Dosierungsintevall in Stunden, BV[%]=Bioverfügbarkeit in Prozent, HWZ[h]=Halbwertszeit in Stunden, PEB [%]=Plasma protein binding in Prozent, EF ren = renale Eliminationsfraktion in Prozent Bei der CYP Metabolisierung sind CYP1A2 für Clozapin, Levomepromazin, Haloperidol, Olanzapin und Zotepin, CYP2D6 für Levomepromazin, Thioridazin, Halopderidol, Perphenazin, Pimozid, Zuclopenthixol, Aripiprazol, Olanzapin und Risperidon und/oder CYP3A4 für Haloperidol, Pimozid, Aripiprazol, Clozapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon und Zotepin, entscheidend. Bei Haloperidol ist auch noch CYP2C19 beteiligt und und für Paliperidon ist der Lebermetabolismus klinisch nicht relevant. Die Substanzen werden relativ langsam metabolisch eliminiert. Aktive Metaboliten spielen im 23

38 Allgemeinen nur eine untergeordnete Rolle, sind aber, z.b. bei Risperidon (9- Hydroxyrisperidon) für die Wirkung relevant. (3, 6) Die Substanzen werden sowohl im Urin als auch im Faeces ausgeschieden. (6) Tab. 4 gibt einen Überblick über die pharmakokinetischen Eigenschaften der unterschiedlichen Substanzen. Zudem zeigt sie auch Dosierungsempfehlungen. Dabei ist zu erwähnen, dass diese lediglich als Richtwerte anzusehen sind und verschiedene individuelle Faktoren auch in die Anpassung der Therapie miteinzubeziehen sind. (11, 12) Medikamentenspiegel können durch zahlreiche endogene und exogene Faktoren beeinflusst werden. Wenn trotz ausreichender Dosierung keine Wirkung eintritt oder bereits in üblichen Dosierungen starke Nebenwirkungen auftreten, kann auch ein TDM (therapeutisches durg monitoring) indiziert sein. Insbesondere dann, wenn zu niedere Spiegel durch Complianceschwierigkeiten oder toxische Konzentrationen vermutet werden. Tab. 5 zeigt die Tab. 5 empfohlene Plasmakonzentration empfohlenen Plasmakonzentrationen verschiedener Substanzen (12) der verschiedenen Substanzen. Bei einigen Patienten kann es, z.b. durch eine genetisch bedingte, veränderte Aktivität der CYP- Isoenzyme oder von Transportproteinen (z.b. p-glykoprotein/p-gp) zu abnormen Plasmaspiegeln kommen. Arzneimittelinteraktionen, Rauchen und 24

39 Kaffeekonsum können dabei ebenso eine Rolle spielen. Auch bei geriatrischen Patienten kann es durch eine Verminderung des hepatischen Blutflusses, des Verteilungsvolumens und der eingeschränkten metabolischen Kapazität der Leber zu Erhöhung des Plasmamedikamentenspiegels kommen, während bei Kindern meist eine erhöhte Stoffwechselleistung zu beobachten ist. Es ist auch zu beachten, dass es während der Schwangerschaft zu veränderten Stoffwechselverhältnissen kommen kann. (21) Zudem gibt es bei der Metabolisierung auch geschlechtsspezifische Unterschiede wie z.b. unterschiedliche Verteilungsvolumina, die zu berücksichtigen sind. (27) Es zeigten sich z.b. bei Frauen, die mit gleicher Dosis wie Männer behandelt wurden, um 35% höhere Clozapinspiegel. Auch vermindertes Plasmaeiweiß, wie es z.b. bei Patienten mit Leberzirrhose und anderen Beeinträchtigungen der Leber der Fall sein kann, können mit verminderten Medikamentenspiegeln einhergehen. Die genannten Faktoren können bei einigen Patienten eine Indikation für eine TDM darstellen. Bei Clozapin ist die Bestimmung des therapeutischen Blutspiegels in jedem Fall indiziert, da eine deutliche Dosisabhängigkeit im Bezug auf Wirkungen und Nebenwirkungen besteht. Wie aus Tab. 5 hervorgeht, sollte der optimale Spiegel zwischen ng/ml betragen, um eine optimale Wirkung bei geringen Nebenwirkungen zu erzielen. (12, 21) 3.6 Indikationen und Therapieoptionen Neuroleptika/Antipsychotika sind bei einer Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen indiziert. Die Schizophrenie stellt sowohl in der Akutbehandlung als auch in der Langzeittherapie eine Hauptindikation dar. Deshalb wird in diesem Rahmen besonders darauf eingegangen. Weiters finden die verschiedenen Substanzen bei akuten Erregungszuständen, schizoaffektiven Störungen, Manien und bipolaren affektiven Störungen, Demenzerkrankungen, Delirien, Alkoholhalluzinosen, medikamenten- oder drogeninduzierten Psychosen, Tic- Störungen und dem Tourette Syndrom, Chorea Huntington usw. als Kurzzeittherapie, oder auch Langzeittherapie Anwendung. (7) Im folgenden Kapitel werden besonders wichtige Krankheitsbilder herausgegriffen, detaillierter beschreiben und deren Therapieoptionen dargestellt. Zudem werden auch die weiteren Indikationen und Therapiemöglichkeiten in der Psychiatrie und 25

40 außerhalb des psychiatrischen Bereiches kurz angeführt Schizophrenie Die Schizophrenie ist eine komplexe psychische Erkrankung und geht mit Symptomen, wie Wahn Halluzinationen, Ich- Störungen, Störungen des Affektes und der Psychomotorik einher. (10) Sie verläuft häufig in Schüben und ist durch eine klassische Positiv- und Negativsymptomatik gekennzeichnet. (3, 11) Epidemiologie und Prädilektionsalter Die Lebenszeitprävalenz beträgt weltweit ca. 0,5%- 1,6% (in Österreich ca. 1%) und hat eine Jahresinzidenzrate von ca. 0,01%. Die Erkrankung manifestiert sich meist zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr. Über zwei Drittel aller Verläufe beginnen vor dem 30. Lebensjahr. Männer und Frauen sind gleich häufig davon betroffen. Schizophrene sind besonders oft in niederen sozialen Schichten zu finden, was aber dadurch zu erklären ist, dass es im Krankheitsverlauf häufiger zu einem sozialen Abstieg kommen kann. ( Drift Hypothese ) (6, 7) Ätiopathogenese Es wird vermutet, dass der Erkrankung eine multifaktorielle Genese zugrunde liegt (Vulnerabilitäts Stress Modell). Dabei werden einerseits biologische Dispositionen und andererseits Umwelt- bzw. psychosoziale Belastungsfaktoren diskutiert. In diesem Zusammenhang wurden einige Hypothesen aufgestellt, die jedoch noch einige Fragen offen lassen und einen Bereich intensiver Forschung darstellen. (7, 8) Genetische Faktoren Eine familiäre Häufung von schizophrenen Erkrankungen ist unumstritten. Das Erkrankungsrisiko steigt auch mit dem Grad der Verwandtschaft. So beträgt die Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen ca. 50% und bei Zweieiigen ca.10%. Es wird davon ausgegangen, dass im Rahmen der Vererbung ein polygener Erbgang 26

41 vorliegt und nicht nur ein einzelnes Gen für den Ausbruch der Erkrankung verantwortlich ist. (21) Molekulargenetik Im Laufe der Zeit konnten auch einige Genorte, die höchstwahrscheinlich mit der Schizophrenie in Zusammenhang stehen, detektiert werden. Dabei wurden die Dispositions-/ Suszeptibilitätsgene Dysbindin (auf Chromosom 6p), Neuregulin-1 (NRG1 auf Chromosom 8p) und ein Genort auf Chromosom 13q (G72/DAOA ) bzw. (G72/630) identifiziert. In mehreren Studien konnte ein positiver Zusammenhang mit DNA- Sequenz Varianten der genannten Gene hergestellt werden. Direkt pathogen wirksame Genvarianten sind bislang noch nicht entdeckt worden. (28) Morphologische Veränderungen und Störung der Gehirnentwicklung Einflüsse bzw. Komplikationen während der neuralen Entwicklung und perinatalen Phase können bei der Schizophrenie ebenso eine Rolle spielen und begünstigende Faktoren darstellen. (3, 8) Es wurden mittels post-mortem Untersuchungen und bildgebenden Verfahren auch neuroanatomische Hirnveränderungen detektiert. Bei einem Teil der schizophrenen Patienten wurden ein vermindertes Hirnvolumen mit einer Atrophie der präfrontalen, frontalen und temporalen Hirnrinde, erweiterte Ventrikel und äußere Liquorräume festgestellt. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass im limbischen System sowohl Parenchymverluste als auch eine verminderte Dichte und pathologische Anordnung von Neuronen vorliegen. Diese Veränderungen scheinen auch auf frühere Hirnentwicklungsstörungen bzw. Störungen der Ontogenese zurückzuführen sein. Zudem gehen einige Forscher davon aus, dass es im Verlauf der Erkrankung zu progressiven Hirnveränderungen kommt. (z.b. Größenzunahme der Ventrikelräume, Abnahme der grauen Substanz) Dies soll, insbesondere bei ungünstigen Verläufen, eine Bedeutung haben. Kritiker meinen jedoch, dass hier lediglich kolloidosmotische Veränderungen vorliegen. (3, 8, 10, 21) 27

42 Weiters wurde, im Rahmen von funktionellen Bildgebungsverfahren (PET, SPECT), bei Schizophrenen im Bereich des Frontalhirns eine Minderdurchblutung und ein Hypometabolismus festgestellt. Diese Hypofrontalität wird mit krankheitstypischen, kognitiven Störungen oder Negativsymptomatik in Verbindung gebracht. (10) Neuropsychologische und neurophysiologische Faktoren Störungen der Aufmerksamkeit und Informationsverarbeitung bilden wesentliche Symptome im Rahmen schizophrener Erkrankungen. Zudem geht man davon aus, dass bei Schizophrenen die Reizfilterfunktion des Thalamus gestört ist, was mit einer krankheitsbedingten Reizüberflutung einhergehen kann. (21) Biochemische Faktoren Durch den antipsychotischen Effekt der Antipsychotika/Neuroleptika, der auf eine antidopaminerge Wirkung zurückzuführen ist, ging man ursprünglich, im Rahmen der Dopaminhypothese, von einer zentralen Rolle des Dopamins und der D 2 - Rezeptoren aus. Es liegen auch klare Hinweise vor, die ein Ungleichgewicht im mesolimbischen-mesocorticalen System belegen konnten. Schizophrene weisen eine dopaminerge Hyperaktivität im mesolimbischen System auf, die mit der Positivsymptomatik in Zusammenhang steht. (21) Kognitive Beeinträchtigung und Negativsymptomatik werden auf eine verminderte Stimulation von D 1 - Rezeptoren im präfrontalen Kortex zurückgeführt. (8) Die Dopaminhypothese konnte bislang noch nicht vollständig belegt werden. Aus diesem Grund wird von einer Imbalance und von Wechselwirkungen verschiedenster Neurotransmittersysteme ausgegangen. Dabei sollen zusätzlich noch das glutamaterge, GABAerge und serotonerge System eine Bedeutung haben. Glutamat bzw. der N-Methyl-D-Aspartat- (NMDA) Rezeptor scheinen bei der schizophrenen Positiv- und Negativsymptomatik eine Rolle zu spielen. (21) Es gibt Untersuchungen, in denen festgestellt wurde, dass die die Gabe von NMDA- Antagonisten schizophreniforme Psychosen auslösten. (6) Weiters zeigten post-mortem Untersuchungen bei Schizophrenen eine geringere Glutamatkonzentration und eine verminderte Dichte von Glutamatrezeptoren. (3) 28

43 Das glutamaterge und dopaminerge System stehen in einer engen Verbindung. (21) Weiters gibt es auch Hinweise darauf, dass die kortikale serotonerge Signalübertragung bei Schizophrenen gestört ist. Die Tatsache, dass 5-HT- Agonisten, z.b. Mescalin oder LSD (Lysergsäure- Diäthylamid) zu psychotischen Symptomen führen und viele atypische Antipsychotika hochpotente 5-HT 2A - Antagonisten sind und D 2 -Rezeptoren meist viel schwächer blockieren, lässt auch auf eine Beteiligung dieses Systems schließen. (6) Psychosoziale Faktoren Psychosoziale Faktoren sind auch maßgeblich am Ausbruch und Verlauf der Erkrankung beteiligt. Es wird angenommen, dass kritische Lebensereignisse ( Life events ), sowie Verhaltensauffälligkeiten der Eltern und/oder eine vulnerable Persönlichkeitsstruktur etc. eine Rolle spielen können. Das high-expressed -emotions Modell, das durch eine Häufung kritischer Kommentare in der Familie charakterisiert ist, scheint ebenso eine negative Auswirkung auf den Verlauf und die Rezidivneigung zu haben wie das low-expressed-emotions Modell, das durch familiäre Überbehütung gekennzeichnet ist. (6, 7, 21) Adäquate Coping-Strategien und protektive exogene Faktoren wirken sich positiv auf Krankheitsentstehung und Verlauf aus. (6) Andere Faktoren Es scheinen auch Faktoren wie Geburtsort, hohes väterliches Alter oder Drogenmissbrauch (v.a. Cannabiskonsum) relevante Risikofaktoren darzustellen. Einige Untersuchungen gehen davon aus, dass diverse Umweltfaktoren ca. 30% des Erkrankungsrisikos ausmachen. (28) Klinik Die Symptome der Schizophrenie sind heterogen und beruhen auf einer Erfassung von Einzelsymptomen, die dann zur Diagnose führen. (21) 29

44 In diesem Zusammenhang gibt es mehrere Einteilungen. E. Bleuer unterteilte die schizophrene Symptomatik in Grundsymptome und akzessorische Symptome. Zudem kommen primäre Symptome, die eine direkte Folge des Erkrankungsprozesses sind und sekundäre Symptome, die eine Folge der Primärsymptome sind. (Tab. 6 ) Kurt Schneider unterteilte in Symptome 1. Ranges und Symptome 2. Ranges. (Tab. 7) Heutzutage spielt die Einteilung in schizophrene Positivsymptomatik und Tab. 6 Einteilung der schizophrenen Negativsymptomatik die größte Rolle. (21) Symptomatik nach E. Bleuer (21) Die Positivsymptomatik ist gekennzeichnet von Halluzinationen (v.a. akustische Halluzinationen), formalen Denkstörungen (z.b. zerfahrenes Denken), inhaltlichen Denkstörungen (z.b. Wahn), Ich- Erlebnisstörungen (z.b. Fremdbeeinflussungserlebnisse) und motorischen Symptomen. (6, 7) Tab. 7 Einteilung der schizophrenen Symptomatik nach K. Schneider (7) Die Negativsymptomatik (Minussymptomatik) ist von Apathie, Alogie (Sprachverarmung, Srpachinhaltsverarmung), Anhedonie, Affektverflachung (Verarmung des Fühlens, der emotionalen Ausdrucks- und Reaktionsfähigkeit), 30

45 Asozialität (soziale Isolation und Rückzug), Aufmerksamkeitstörungen (verminderte Konzentrationsfähigkeit) gekennzeichnet. (6) Tab. 8 zeigt die diagnostischen Merkmale der Schizophrenie nach ICD-10, F Verlauf Tab. 8 Die diagnostischen Merkmale der Schizophrenie nach ICD-10, F20 (6) Im Allgemeinen ist die Schizophrenie durch einen episodenhaften Verlauf mit unterschiedlicher Qualität der Remission gekennzeichnet. (29) Der Beginn kann akut, schleichend oder primär chronisch verlaufen. (7) Zu Beginn zeigt sich meist eine prämorbide Phase, die mit unspezifischen Zeichen einer psychotischen Störung einhergeht. In dieser Phase besteht sowohl aufgrund von biologischen als auch psychosozialen Gegebenheiten eine besonders hohe Vulnerabilität für die Entwicklung einer schizophrenen Erkrankung. In der prodromalen Phase, die dem Vollbild oft Jahre voraus geht, werden meist von Familienangehörigen Veränderungen des Betroffenen, die auch durch Persönlichkeitsveränderungen offensichtlich werden können, beobachtet. Es kann zu uncharakteristischen Zeichen wie Absinken der Leistungsfähigkeit, sozialer Rückzug, sonderbares Verhalten, Vernachlässigung der Körperhygiene, sowie ungewöhnlichen Wahrnehmungserlebnissen kommen. Dem schließt sich meist eine Phase der Progression an, die von psychotischem Erleben gekennzeichnet ist. (6) Die Länge der akuten Phase ist sehr variabel und kann Wochen bis Monate dauern. Die postakute Phase hat eine Dauer von ca. 3-6 Monaten, geht mit einer Rückbildung der Positivsymptomatik einher und umfasst oft noch eine beobachtbare Negativsymptomatik, die mit depressiven Symptomen und/oder kognitiven Störungen einhergehen kann. In weiterer Folge kann es zu einer Vollremission, chronisch progredienten Verläufen, episodischen Verläufen mit krankheitsfreien, oder teilremittierten Intervallen zwischen den akuten Phasen und episodischen Verläufen mit stabilem oder zunehmenden Residuum kommen. (7) Das schizophrene Residuum ist potenziell reversibel und kann rein (nur 31

46 Negativsymptomatik) oder gemischt (Positiv- und Negativsymptomatik) auftreten. (21) Einteilung Die Einteilung erfolgt anhand der vorherrschenden Einzelsymtpome. Dabei unterscheidet man folgende Unterformen: Paranoid- halluzinatorische Form (häufigste Form) Hebephrene Form Katatone Form Schizophrenia simplex Die verschiedenen Formen können allerdings nicht immer klar voneinander abgegrenzt werden, da sie im Verlauf ineinanderfließen und sich auch kombinieren können. (7) Komorbiditäten Sucht und Substanzmissbrauch sind die häufigsten Komorbiditäten im Rahmen schizophrener Erkrankungen. (28) Die Prävalenz wird mit ca % angegeben. Dabei spielen v.a. Nikotin-, Alkohol- und Cannabisabusus eine Rolle. Häufig findet man auch ein polyvalentes Konsummuster. (30) Therapie Neben der medikamentösen Behandlung mit Neuroleptika/Antipsychotika und anderen symptomorientierten Psychopharmaka spielen natürlich unterstützende, psychotherapeutische Gespräche und psychosoziale Maßnahmen, wie Psychoedukation, Soziotherapie, Angehörigenarbeit, soziale und berufliche Rehabilitation, eine große Rolle. (6) In diesem Rahmen wird insbesondere auf die Pharmakotherapie eingegangen Akutbehandlung Während in früheren Zeiten hohe Dosen typischer Neuroleptika in der 32

47 Akutbehandlung oberste Priorität hatten, ist heutzutage eine Therapie mit atypischen Antipsychotika mit Ausnahme von Clozapin indiziert. Dies ist einerseits auf eine vergleichbar gute Wirksamkeit auf die Positivsymptomatik zurückzuführen und andererseits auf die bessere extrapyramidalmotorische Verträglichkeit. Zudem ergeben sich bei den atypischen Antipsychotika Vorteile im Hinblick auf deren Wirkung auf die Negativsymptomatik. (7, 14) In einer Studie zeigte sich zum Bsp., dass das atypische Antipsychotikum Risperidon in der Akutbehandlung im Vergleich zu typischen Neuroleptika bei Patienten, die noch oral therapierbar sind, gleich wirksam und besser verträglich ist. Mit einer mittleren Dosis von 4-6mg/d und in Kombination mit sedierenden oder dämpfenden Medikamenten (z.b. Benzodiazepinen oder niederpotenten Neuroleptika) in der ersten Phase war ein guter Behandlungserfolg feststellbar. Zudem konnte in weiterer Folge bei ca. 50% der Patienten eine anzustrebende Monotherapie erzielt werden. (31) Die Verabreichung von typischen Neuroleptika wie z.b. Haloperidol hat aber durchaus einen Stellenwert und wird an zahlreichen Stellen in der Literatur beschrieben. Laut National Institute for Clinical Excellene (NICE) wird bei besonders erregten und aggressiven Patienten, bei denen eine Selbst- bzw. Fremdgefährdung vorliegt, die intravenöse Verabreichung von Haloperidol und Lorazepam als Zwangsmedikation empfohlen. In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass der Hersteller aufgrund des erhöhten Risikos für QT-Zeit Verlängerungen und Torsades de pointes Tachykardien bei intravenöser Verabreichung, Haloperidol nur für den i.m. Gebrauch empfiehlt. Unter bestimmten Umständen kann es jedoch noch i.v. angewendet werden. Auch die Gabe von intramuskulärem Zuclopenthixol spielt unter diesen Umständen eine Rolle. (7) Medikamente der ersten und zweiten Wahl sind aber, den aktuellen Empfehlungen zufolge, atypische Antipsychotika. (6) Die Therapie sollte, wenn möglich, peroral und aufgrund von Interaktionsproblematiken und erhöhtem Nebenwirkungsrisiko als Monotherapie erfolgen. Dies ist in der Praxis und gerade in der Akutphase aufgrund unzureichender Wirkung jedoch nicht immer umsetzbar. (7, 48) Bei ängstlichen, innerlich angespannten und agitierten Patienten kann z.b. die Zugabe eines Benzodiazepins (z.b. Lorazepam) erfolgen. Es hat sich 33

48 herausgestellt, dass dieser Weg sicherer und effizienter ist als die Verabreichung eines sehr hoch dosierten Antipsychotikums oder eine Kombination mit einem niederpotenten, typischen Neuroleptikum. Die Kombination mehrerer Antipsychotika/Neuroleptika ist nämlich mit einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko verbunden. Es ist jedoch zu beachten, dass Benzodiazepin-Tranquillizer ehest möglich abgesetzt werden sollten, um einer Abhängigkeitsproblematik entgegenzuwirken. Im klinischen Alltag werden diese oft über einen längeren Zeitraum verordnet, obwohl deren zusätzlich Wirkung nur in Kurzzeitstudien nachgewiesen werden konnte. Lediglich Olanzapin sollte nicht mit Benzodiazepinen kombiniert werden. Weiters ist bei der Auswahl des Antipsychotikums in der Akutphase zu bedenken, dass es auch in der Erhaltungsund Langzeittherapie angewendet werden sollte. Jeder Wechsel ist nämlich mit einem Rezidivrisiko verbunden. Auch die Nebenwirkungsprofile der verschiedenen Substanzen spielen im Hinblick auf eine längerfristige Therapie eine Rolle und sollten in die Therapieentscheidung miteinbezogen werden. (6, 7, 14) Der Darreichungsform der Medikamente ist ebenfalls eine Bedeutung zuzuschreiben. So sind in Fällen nicht gesicherter Compliance bzw. Adhärenz sich rasch auflösende Schmelzbzw. Lingualtabletten zu bevorzugen. In Fällen besonders stark ausgeprägter schizophrener Episoden mit schweren Erregungszuständen bzw. aggressivem Verhalten ist eine parenterale Gabe eines Antipsychotikums über mehrere Tage in Erwägung zu ziehen. Tab. 9 Dosierungsempfehlungen für die Akutphase (6) Die atypischen Antipsychotika Olanzapin, Aripiprazol und Ziprasidon sind zur intramuskulären Injektion erhältlich. Die Wirkung dieser Substanzen ist mit der intramuskulären 34

49 Verabreichung von Haloperidol vergleichbar. (14) In Tab. 9 sind Dosierungsempfehlungen für die Akutphase abgebildet. Die Dosierungen sind auch von individuellen Faktoren abhängig. Für Patienten mit Erstmanifestation kann eine geringere Dosis ausreichen. Bei Patienten, die bereits mehrere Episoden hinter sich haben, soll die zuletzt effektive Dosis angestrebt werden. Für einige Antipsychotika/ Neuroleptika ist zu beachten, dass die Dosis schrittweise auftitiriert werden sollte, um das Nebenwirkungsrisiko zu verringern. (6) Es gibt keine allgemein festgelegte Dauer für die Akuttherapie, da diese mit der Rückbildung der Symptomatik in Zusammenhang steht. (14) Ungefähr 20-30% der Patienten zeigen keine Besserung auf das erste verabreichte Neuroleptikum/Antipsychotikum. (21) Falls sich nach 4-6 Wochen, trotz korrekter Anwendung und sichergestellter Compliance, keine Besserung einstellt, sollte eine Umstellung auf eine Substanz einer anderen Gruppe erfolgen. Hierbei ist zu beachten, dass die Substanz, die nicht die gewünschten Effekte zeigt, langsam ausgeschlichen werden sollte, während die neue Substanz langsam auftitriert werden kann. Wenn primär, aus verschiedenen Gründen, ein typisches Neuroleptikum verwendet worden ist, sollte bei Nichtansprechen ein Atypikum in Erwägung gezogen werden. (7) Von Therapieresistenz wird gesprochen, wenn zwei Antipsychotika/Neuroleptika verschiedener chemischer Gruppen in einer passenden Dosierung über einen Zeitraum von sechs Wochen bei gesicherter Compliance verabreicht werden und ein gewünschter Wirkungseffekt ausbleibt. (21) Bei Therapieresistenz zeigte sich Clozapin als besonders wirkungsvoll. In diesem Fall kann auch eine Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden, wobei eine Kombination von Präparaten mit unterschiedlichen Rezeptorbindungsprofilen sinnvoll ist. z.b. Clozapin und Aripiprazol, Olanzapin und Aripiprazol oder Quetiapin und Aripiprazol. Gerade Aripiprazol eignet sich gut in der Kombinationstherapie mit Clozapin, erwies sich auch im Bezug auf metabolische Nebenwirkungsrisiken als vorteilhaft. (7) Adjuvante Therapie Abgesehen von der parenteralen oder peroralen Verabreichung von Benzodiazepinen, insbesondere in der Akutphase, können noch weitere adjuvante 35

50 Therapiemaßnahmen eine Rolle spielen. Dabei können Stimmungsstabilisatoren wie z.b. Lithium bei maniformen Begleitsymptomen zum Einsatz kommen. Auch Antikonvulsiva, wie z.b. Lamotrigin können bei Therapieresistenz in Erwägung gezogen werden. (7, 14) Eine zusätzliche antidepressive Therapie, v.a. mit trizyklischen Antidepressiva, zeigt sich bei depressiver Symptomatik in der postpsychotischen Behandlung als effizient. In der Akutphase scheinen die antidepressiven Komponenten der atypischen Antipsychotika für die Behandlung einer eventuell auftretenden depressiven Begleitsymptomatik zu genügen. (14) Im Rahmen einer therapieresistenten schizophrenen Episode mit katatoner Symptomatik ist an eine ECT (Elektrokrampftherapie) zu denken. Bei der vital bedrohenden febrilen Katatonie stellt die ECT (Elektrokrampftherapie) die first line Therapie dar. (7, 10) Erhaltungstherapie und Rückfallpropyhlaxe Es zeigte sich, dass eine konsequente, adäquate Langzeittherapie das Risiko eines Rezidives um ca. zwei Drittel verringern kann. (29) Es muss jedoch auch zwischen einer prophylaktischen Langzeittherapie und einer symptomsupressiven Langzeitherapie unterschieden werden, da die Dosierungen für zweitere Tab.10 Übliche Dosierungen von gängigen meist wesentlich höher Antipsychotika/Neuroleptika in der Langzeittherapie (29) liegen. (21) Im Allgemeinen ist nach einer erfolgreichen Akuttherapie für die nächsten 6 Monate eine postakute Erhaltungstherapie in der selben Dosierung wie in der akuten Phase anzustreben. (7) 36

51 Anschließend erfolgt eine Rückfallprophylaxe bzw. Langzeittherapie, deren Dauer von der Anzahl und den Charakteristika der schizophrenen Episoden abhängig ist. In manchen Fällen ist eine lebenslange Führung der Therapie indiziert. (6) Im Allgemeinen ist eine Langzeittherapie als Monotherapie mit einem Atypikum zu bevorzugen. (7) Dies ist v.a. auf deren günstige Wirkung auf die Negativsymptomatik, kognitive Funktion und die extrapyramdial-motorischen Störungen zurückzuführen. Zudem zeigen sie eine klare Überlegenheit bei der Verhinderung von Krankheitsrezidiven. Trotzdem ist das individuelle Nebenwirkungsrisiko der atypischen Substanzen (metabolisches Nebenwirkungsprofil, kardiovaskuläres Nebenwirkungsprofil) zu beachten. (29) In der Literatur finden sich mehrfach die Angaben, dass typische Neuroleptika in diesem Rahmen nur in begründeten Einzelfällen in Betracht gezogen werden sollten. Patienten, die jedoch, im Rahmen einer Langzeittherapie, gut auf ein typisches Neuroleptikum eingestellt sind, sollten nicht ohne konkreten Grund auf ein Atypikum umgestellt werden, da eine Umstellung ein Rezidivrisiko birgt. (29) Bei den atypischen Antipsychotika ist keine Dosisreduktion erforderlich, typische Neuroleptika sollten langsam und schrittweise auf die geringste, noch wirksame Tagesdosis herabgesetzt werden. (6) Zudem gibt es noch eine Reihe von Depotpräparaten, die i.m. injiziert werden und somit die Compliance verbessern können. (7) Dadurch besteht auch die Möglichkeit einer niedrig dosierten Depotmedikation und bei Auftreten von Prodromalzeichen kann eine zusätzliche orale Medikation verordnet werden. (29) In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass erst vier atypische Antipsychotika (Risperidon-Risperdal consta, Paliperidon- Xeplion, Olanzapin- Zypadhera, ) in einer Depot- Darreichungsform erhältlich sind. (7) Tab. 10 zeigt übliche Dosierungen in der Langzeittherapie von gängigen Antipsychotika/Neroleptika. (29) Die Dosierungen für Risperidon, Paliperidon und Olanzapin im Depotpräparat sind hier nicht angeführt. Einer Studie zufolge scheint Risperidon auch in der Langzeittherapie erfolgreich zu sein und zeigte im Vergleich zu Haloperidol eine Verminderung der Rezidivrate. (31) 37

52 Behandlung schizophrener Störungen im Kindes- und Jugendalter In diesem Zusammenhang liegen die meisten Daten für das atypische Antikpsychotikum Risperidon vor. Risperidon und auch Aripiprazol sind zur Behandlung von schizophrenen Störungen im Jugendalter ab dem 15. Lebensjahr zugelassen. Olanzapin ist ab dem 16. Lebensjahr für die Behandlung einer therapieresistenten Schizophrenie zulässig. (7) Schizoaffektive Störungen Schizoaffektive Störungen treten episodisch auf und zeigen sowohl typisch schizophrene als auch affektive Symptome. Im Verlauf können manische und depressive Störungen oder gemischt affektive Symptome auftreten und das Krankheitsbild möglicherweise auch dominieren. (7, 32) Im Allgemeinen ist die Prognose wesentlich günstiger als bei der Schizophrenie, da dazwischen oft unterschiedlich lange krankheitsfreie Intervalle liegen, in denen sich die Symptomatik vollständig rückbildet. Zudem tritt, wenn überhaupt, nur eine schwach ausgeprägte Residualsymptomatik auf. (7) Die Behandlungsempfehlungen richten sich nach der vorherrschenden Symptomatik. Im Rahmen von schizomanischen bzw. schizobipolaren Episoden kommen atypische Antipsychotika, wie Olanzapin, Risperidon, Aripiprazol, Ziprasidon und Quetiapin zum Einsatz. Gegebenenfalls kann auch mit Lithium kombiniert werden. Bei schizodepressiven Episoden werden atypische Antipsychotika in Kombination mit einem Antidepressivum empfohlen. Zudem scheint auch Lamotrigin einen positiven Effekt aufzuweisen. Als Phasenprophylaxe kann Lithium wirksam sein. (7, 32) Manien und bipolare affektive Störungen Unter bipolaren affektiven Störungen versteht man Erkrankungen, die durch Stimmungsschwankungen zwischen Manie und Depression gekennzeichnet sind. Zudem sind im Allgemeinen ein früher Erkrankungsbeginn, immer wieder kehrende Episoden eine häufige Komorbidität mit Suchterkrankungen und ein 38

53 höheres Suizidrisiko typisch. Man unterscheidet zwischen der Bipolar -I-Störung, die durch einen wechselhaften Verlauf zwischen manischen und depressiven Episoden gekennzeichnet ist, und der Bipolar-II-Störung, die durch depressive und hypomane Symptome gekennzeichnet ist. Rezidivierende Manien bzw. Hypomanien haben hingegen weniger Bedeutung. Bipolare Störungen, für die ein schneller Phasenwechsel charakteristisch ist, werden auch als Rapid cycler bezeichnet. Für die Diagnose müssen mindestens 4 Episoden innerhalb von 12 Monaten auftreten. Bei manisch-depressiven Mischzuständen (bipolare affektive Störung, gegenwärtig gemischt) kommt es zum gleichzeitigen oder schnell alternierenden Auftreten einer manisch und depressiven Episode mit einer definierten Anzahl an manischen und depressiven Symptomen. Zudem können auch oft psychotische Symptome auftreten. Die Zyklothymia ist von mindestens über zwei Jahre andauernder Stimmungsinstabilität mit leichter depressiver Symptomatik und Hypomanien gekennzeichnet. (7, 33, 34, 35) Während bei der Depression Symptome wie Minderung des Antriebs, der Stimmung und des Affekts dominieren, ist die Manie von einer durchgehend gehobenen, expansiven oder reizbaren Stimmung geprägt, die mindestens eine Woche lang anhält. Zudem müssen dabei mindestens drei weitere Symptome wie überhöhte Selbsteinschätzung und Größenwahn, vermindertes Schlafbedürfnis, Rededrang, Ideenflucht, Ablenkbarkeit, zunehmendes Engagement in nicht zielgerichteten Aktivitäten, sowie übertriebene Hingabe an genussvolle Aktivitäten auftreten. Falls eine gereizte Stimmung feststellbar ist, müssen mindestens vier der genannten Symptome feststellbar sein. Die akute Manie kann neben affektiven auch psychotische Symptome wie Wahn und Halluzinationen aufweisen. Weiters erhöht komorbider Alkoholismus bei Manien das Auftreten von psychotischen Symptomen und Suizidgedanken. (19, 34) Zudem erfolgt auch eine Unterteilung in die klassische Manie, Manie mit stimmungskongruentem, bzw. stimmungsinkongruentem Wahn, Manie bei rapid cycling und die Manie bei gemischten Episoden.Die Therapie basiert auch auf der Art des Subtyps und ist vom Nebenwirkungsspektrum der verschiedenen Substanzen abhängig. (19) Lithium hat einen hohen Stellenwert in der Behandlung von akuten Manien in der Langzeitbehandlung und als augmentative Therapie bei (therapieresistenten) bipolaren Depressionen. Bei Patienten mit Mischzuständen oder anderen 39

54 atypischen Symptomen, wie psychotischen Manien oder rapid cycling ist der Profit allerdings geringer. Auch Antiepileptika wie Carbamazepin, Valproat und Lamotrigin haben eine therapeutische Bedeutung in der Akuttherapie und/oder Phasenprohylaxe. Traditionell galten Lithium und Valproat als Mittel der Wahl und Basismedikation. Neuere Untersuchung unterstreichen jedoch immer mehr den Stellenwert der atypischen Antipsychotika als alternative oder ergänzende Therapieoption. (19, 33) Die Behandlungsempfehlungen weisen auch geringe länderspezifische Unterschiede auf. In den österreichischen Konsensusrichtlinien von 2003 haben in der Therapie von manischen Episoden ohne psychotische Symptome Stimmungsstabilisatoren (Lithium, Valproinsäure, Carbamazepin, Oxcarbazepin) und atypische Antipsychotika (Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon, Zotepin) oberste Priorität. Bei manischen Episoden mit psychotischen Symptomen sind Valproat und atypische Antipsychotika Mittel der ersten Wahl. Bei gemischten Episoden sind neben Valproat und Carbamazepin, Olanzapin und Risperidon empfohlen. (19) Insbesondere wird aber auf die Bedeutung der Neuroleptika/Antipsychotika im Rahmen dieser Erkrankung eingegangen. Es ist gut belegt, dass typische Neuroleptika, wie Haloperidol oder Chlorpromazin effektive antimanische Eigenschaften aufweisen. Es zeigte sich jedoch, dass das Risiko von extrapyramidal-motorischen Störungen bei bipolar affektiven Erkrankungen in der Langzeittherapie und Phasenprohylaxe noch größer ist und auch depressive Symptome dadurch induziert werden können. Aus diesem Grund sind in jedem Fall atypische Antipsychotika zu bevorzugen, da das Risiko dafür wesentlich geringer einzuschätzen ist. (19, 34, 36) Olanzapin gilt als die Substanz, bei der in diesem Zusammenhang die meisten Daten vorliegen. Es besitzt gute antimanische Eigenschaften, die sich aber laut einiger kontrollierter Studien nicht von Risperidon, Ziprasidon, Quetiapin und Aripiprazol unterscheiden. (19, 37) In Monotherapiestudien hat sich auch herausgestellt, dass Olanzapin unabhängig vom Vorhandensein eines Rapid-cycling Verlaufes, einer klassischen Manie, einer gemischten Episode oder Manie mit psychotischen Symptomen gut antimanisch wirksam ist. Auch milde antidepressive Effekte sind zu verzeichnen. (19, 37) In Studien, die sich auf die Therapie von manisch- depressiven Mischzuständen 40

55 konzentriert haben, zeigte sich, dass Olanzapin dafür das Mittel der 1. Wahl ist. Es wird aber davon ausgegangen, dass bei diesem Episodentyp eine Monotherapie meist nicht ausreicht und eine Kombination mit Valproat oder Benzodiazepinen empfehlenswert ist. (35, 37) Auch für Risperidon konnte gezeigt werden, dass es in der Behandlung von fast allen Subtypen bipolarer Störungen sowohl in der Akut-, als auch in der Erhaltungstherapie wirksam und verträglich ist. Zudem konnten antidepressive Eigenschaften belegt werden. Es kann entweder in Kombination mit einem Stimmungsstabilisierer oder als Alternative zu stimmungsstabilisierenden Substanzen verwendet werden. (34) Ähnliche gute Ergebnisse liegen für Ziprasidon und Aripiprazol im Rahmen akuter Manien und gemischter Episoden vor. (19) Die Datenlage bei Quetiapin weist darauf hin, dass es eine gute Alternative oder adjuvante Therapieoption bei akuten Manien und manisch-depressiven Mischzuständen ist. Zudem kann es eine gute Ergänzung in der Behandlung von therapierefräktären Manien sein. (38) Es gibt auch Hinweise darauf, dass es durch eine gute antidepressive Wirksamkeit bei bipolaren Depressionen das Mittel der Wahl ist. (33) Im September 2010 wurde auch das Atypikum Asenapin für die Behandlung von manischen Episoden bei Bipolar-I-Störungen für Erwachsene zugelassen. Im Allgemeinen ist es den anderen Atypika in Wirkmechanismus und Wirkung sehr ähnlich. Es besitzt eine relativ schnell eintretende, antimanische Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit. (18) Da eine Monotherapie oft nicht wirksam genug ist, bzw. Patienten nicht darauf ansprechen, kann, wie bereits kurz angeschnitten, eine Kombinationstherapie, bzw. augmentative Therapie in Erwägung gezogen werden. Dabei spielen bei den atypischen Antipsychotika insbesondere Olanzapin, Risperidon und Quetiapin eine Rolle. In Rahmen von Studien hat sich die augmentative Gabe von Olanzapin, Risperidon oder Quetiapin mit Lithium oder Valproinsäure bei manischen oder gemischten Episoden als signifikant wirksamer erwiesen als eine Monotherapie mit Lithium oder Valproinsäure. Für die Langzeittherapie zeigte sich eine Wirksamkeit unter Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon und Aripiprazol, wobei nicht alle Substanzen dafür zugelassen sind. Für Olanzapin gilt, dass ein positiver Effekt auch in Langzeitstudien nachgewiesen werden 41

56 konnte. (19) Grundsätzlich sollten jene Substanzen, auf die der Patient in der Akutphase gut angesprochen hat, auch für die Langzeittherapie in Betracht gezogen werden. (33) Neuropsychiatrische Symptome und Verhaltensauffälligkeiten bei Demenz Neben kognitiven Einschränkungen im Rahmen von Demenzerkrankung sind bei betroffenen Patienten auch oft neuropsychiatrische Auffälligkeiten zu beobachten. Fortgeschrittene Demenzstadien gehen in 90% mit Symptomen wie Wahngedanken und Halluzinationen, Angst, Irritierbarkeit, Störungen des Tag- Nacht-Rhythmus, Enthemmung, Agitation und verbale/physische Aggressivität einher. Auch Depressionen und Antriebsstörungen, die sich als Apathie oder Agitiertheit mit psychomotorischer Unruhe präsentieren können, sind von Bedeutung. Die häufigste Ursache eines Demenz- Syndroms ist auf Spätstadien der Alzheimer Krankheit zurückzuführen. Zudem spielen auch die vaskuläre Enzephalopathie (vaskuläre Demenz), die frontotemporale Demenz und die Lewy- Body-Demenz eine Rolle. (39, 40) Obwohl der therapeutische Nutzen von Antipsychotika/Neuroleptika in diesem Zusammenhang umstritten ist, werden ca. 80% der stationären Demenzpatienten, teilweise recht undifferenziert und ohne klare Indikation, antipsychotisch behandelt. (39, 41) Für die Behandlung von neuropsychiatrischen Symptomen im Rahmen von Demenzerkrankungen sind lediglich Melperon und Risperidon zugelassen. Die Zulassung von Risperidon beschränkt sich jedoch auf die Alzheimer Demenz und kann bei schwerer chronischer Aggressivität mit Selbst- und Fremdgefährdung und bei massiv beeinträchtigenden psychotischen Symptomen verabreicht werden. Der Einsatz von Melperon bezieht sich auf Verwirrtheitszustände und Dämpfung von psychomotorischer Unruhe und Erregungszuständen. (39) Im Rahmen einiger Studien ergab sich ein geringer positiver Effekt auf Verhaltensstörungen, insbesondere bei agitiertem Verhalten und Aggression unter Risperidon, aber auch unter Aripiprazol. Geringen bis keinen Einfluss auf diese Symptome haben Olanzapin und Quetiapin. Andere Studien hingegen beschreiben positive Wirkungen dieser Substanzen. Auch für typische 42

57 Neuroleptika konnte dafür nur ein mäßiger Effekt, aber ein erhöhtes Risiko für extrapyramidal-motorische Störungen belegt werden. (39) Für Wahn und Halluzinationen zeigte sich hingegen eine gute Wirksamkeit von Haloperidol und im besonderen Maße auch von Risperidon. Die Ergebnisse bei Aripiprazol weisen Widersprüchlichkeiten auf. (39, 40) Im Rahmen einer Studie wurde der Verlauf der Umstellung von einem niederpotenten Neuroleptikum zu Risperidon bei Demenzkranken mit chronischer Aggressivität und psychotischen Symptomen dokumentiert. Es zeigte sich bereits nach zwei Wochen eine deutliche Verbesserung. Zusammenfassend konnte diese Studie einen eindeutigen Profit durch die Umstellung auf Risperidon belegen. (40) Das Nebenwirkungspotenzial der verschiedenen Substanzen ist nicht zu vernachlässigen, deshalb sollte eine genaue Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Dabei sind extrapyramidal-motorischen Störungen, die v.a. bei alten Patienten mit neurodegenerativen oder vaskulären Erkrankungen, insbesondere unter der Therapie mit typischen Neuroleptika auftreten, ein besonderes hohes Risiko. Weiters sind Sedierung und Müdigkeit zu nennen. Diese Begleiterscheinungen können zwar erwünscht sein, bringen aber Einbußen in der kognitiven Fähigkeit, Gangunsicherheit und ein erhöhtes Sturzrisiko mit sich. Auch die Hemmung des Cytochrom-P450-Isoenzyms-CYP2D6 unter Melperon kann von Bedeutung sein. Zudem gibt es deutliche Hinweise auf die signifikante Erhöhung von zerebrovaskulären Ereignissen unter Risperidon und Olanzapin bei Demenzpatienten wurde diesbezüglich eine öffentliche Warnung für Risperidon ausgesprochen folgte die Mitteilung, dass für Olanzapin dasselbe Risiko bei dieser Indikation besteht. In weiterer Folge, d.h. zwischen 2004 und 2008, wurde dieses Risikoprofil auf alle atypischen Substanzen ausgeweitet. Eine im Jahr 2008 veröffentlichte Fall-Kontroll- Studie konnte zeigen, dass das Risiko eines zerebrovaskulären Geschehens bei Demenzpatienten für typische Neuroleptika und atypische Antipsychotika in etwa gleich hoch ist. (41) Auch demzufolge scheinen typische Neuroleptika kein besseres Nutzen-Risiko- Profil im Rahmen demenzieller Verhaltensstörungen zu haben als Atypika. (7) Trotz einiger Studien, die v.a. den Profit von Risperidon belegen, scheinen zusammenfassend die Nebenwirkungen in diesem Rahmen größer zu sein als der Effekt. Deshalb ist es besonders wichtig, die Symptome und Indikationen genau 43

58 zu identifizieren, um abschätzen zu können, ob überhaupt eine Behandlungsbedürftigkeit vorliegt. Zudem empfiehlt es sich, nachdem die Zielsymptome definiert worden sind, die Behandlung mit der geringst möglichen Dosis zu beginnen, z.b. Risperidon 0,5 mg/tag, und dann langsam zu steigern. Je kürzer die Behandlungszeit ist, desto kleiner ist auch das Risiko für Nebenwirkungen. Nach einigen Wochen ist der Behandlungserfolg zu evaluieren, um bei Nichteintreten der gewünscht Effekte ggf. auf ein anderes Antipsychotikum/Neuroleptikum zu wechseln. Zudem ist noch erwähnenswert, dass es in diesem Zusammenhang keinen Anlass dafür gibt, mehrere Antipsychotika/Neuroleptika zu kombinieren. (39) Delir Das Delir ist durch einen akut eintretenden Verwirrtheitszustand, der mit Störungen des Bewusstseins und der Psychomotorik (z.b. Hyperaktivität, Agitation, aber auch Hypoaktivität) einhergeht, gekennzeichnet. Weiters können Symptome, wie reduzierte Kognition, Wahrnehmungsstörungen (v.a. optische Halluzinationen), affektive Störungen und Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus auftreten. Die Symptomatik ist unabhängig von der Ursache relativ ähnlich, fluktuiert meist innerhalb eines 24 Stunden Zeitraumes und ist bei Therapie potenziell reversibel. (7, 42) Man unterscheidet zwischen einem Delir, das nicht durch Alkohol oder sonstige psychotrope Substanzen bedingt ist und einem Delir, das durch Alkohol oder sonstige psychotrope Substanzen hervorgerufen wird. (7) Im Rahmen des Alkoholentzugsdelires (Prädelir) und des Delirium tremens kommt es pathophysiologisch zu einer erhöhten Aktivität des glutamatergen Systems, Verminderung der GABA-ergen Hemmung und massiver Dopaminausschüttung. Zudem sind durch vermehrte Ausschüttung von atrialem, natriuretischen Peptid (ANP) Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes zu beobachten. Beim Delir, das nicht durch Alkohol bedingt ist, geht man davon aus, dass ein Ungleichgewicht zwischen der zentralen anticholinergen und noradrenergen Transmission besteht. (7) Die Ursachen können sehr vielfältig sein, deshalb hat auch die Abklärung von somatischen Befunden, wie Blutdruck, Temperatur, Labor, Blutspiegel von Alkohol, 44

59 Medikamenten und evtl. anderen Toxinen, EKG, CCT etc. eine hohe Priorität. Das Risiko für ein Delir steigt mit dem Alter und kann im Rahmen einer akut dekompensierten Demenz auftreten. Dabei ist zu erwähnen, dass es in diesem Zusammenhang, z.b. durch Flüssigkeitsdefizit oder Reizdeprivation, auch zum hypoaktiven Delir kommen kann, das zu einer akuten Desorientiertheit führt und manchmal verkannt wird. Weiters ist auch ein häufiges Auftreten von postoperativen Delirien und substanz- bzw. alkoholbedingten Delirien zu beobachten. (42) Ursachen für ein Delir stellen ZNS- Erkrankungen (Infektion,Trauma, Neoplasma, vaskuläre und degenerative Erkrankungen, Demenz), Stoffwechselstörungen (Urämie, Hypoxie, hepatische Störung, Anämie, Hypo- und Hyperglykämie, Thiaminmangel, Endokrinopathie, Elektrolytstörungen), kardiopulmonale Erkrankungen (Myokardinfarkt, Kardiomyopathie, Kardiale Arrhythmie, Schock, Ateminsuffizienz) und andere Ursachen, wie Alkohol, Medikamente, Operationen, Drogen, Toxine, Sepsis, Fieber und sensorische Deprivation dar. (42) Die häufigsten Ursachen eines Delirs sind das Alkoholentzugssyndrom und das Benzodiazepinentzugssyndrom. In diesem Zusammenhang können auch vegetative Begleitsymptome, wie Fieber, Blutdruckschwankungen, Tremor und Schwitzen in Erscheinung treten. Alkoholdelirien können ohne konkreten Anlass (Kontinuitätsdelir) oder als Entzugsdelir in Erscheinung treten. Das Vorstadium des Delirum tremens, das Prädelir oder Alkoholentzugssyndrom, ist meist von motorischer Unruhe, Erregung, Schlafstörungen, Tremor und mehr oder weniger ausgeprägten vegetativen Begleiterscheinungen gekennzeichnet. Zudem können zerebrale Krampfanfälle auftreten. Das Prädelir führt unbehandelt meist in ein Delirium tremens. Im Delirium tremens kann es neben vegetativen Begleitsymptomen, Tremor, Schwitzen, Tachykardie, Hypertonie zu Orientierungsstörungen, Halluzinationen und Grand-mal-Anfällen kommen. (7, 42) In weiterer Folge treten auch häufig die bereits erwähnten Delirien im Rahmen von demenziellen Erkrankungen auf. Zudem können Delirien auch postoperativ oder durch delirogen wirksame Medikamente, bzw. Polypharmazie ausgelöst werden. Dabei können Medikamente, wie z.b. Antibiotika (Gyrasehemmer, Cephalosporine), Antiepileptika (Phenobarbital, Phenytoin, Valproinsäure), Analgetika (Opioide, Salicylsäurederivate), Betablocker, Digitalisglykoside und Substanzen mit anticholinerger Wirkung (z.b. Antiparkinsonmittel) u.a., eine Rolle 45

60 spielen. (7) Neben der Schaffung von adäquaten Rahmenbedingungen sollte in therapeutischer Hinsicht in erster Linie eine spezifische Behandlung der zugrunde liegenden Ursache erfolgen. Delirogen wirksame Substanzen sind sofort abzusetzen, außer wenn sie absolut unverzichtbar sind. Neben der symptomatischen Therapie, auf die in weiterer Folge eingangen wird, sind adjuvante medizinische Maßnahmen wie Überwachung der Vitalparameter, Flüssigkeitsbilanzierung, Elektrolyt- und Vitaminsubstitution zu ergreifen. Im Rahmen von Delirien, die nicht durch Alkohol oder andere psychotrope Substanzen bedingt sind, hat die Behandlung mit Neuroleptika/Antipsychotika einen hohen Stellenwert. Hier kommt v.a. das hochpotente, typische Neuroleptikum Haloperidol in Betracht. Normalerweise kann ein akutes Delir, das nicht durch einen Entzug bedingt ist, mit einer Tagesdosis zwischen 2mg und 10mg Haloperidol in mehreren Einzeldosen gut behandelt werden. Die Dosierung ist auch individuell anzupassen. Die Behandlung sollte über 3 bis 4 Tage erfolgen und ist dann auszuschleichen. Dabei ist das QT- Zeit verlängernde Potenzial von Haloperidol mit dem Risiko von Torsade-de-pointe Tachykardien unter höheren Dosen und bei intravenöser Verabreichung (Off-label Gebrauch) zu beachten. In einigen Fällen ist auch die Zugabe von Melperon oder Prothipendyl zu Haloperidol zur psychomotorischen Dämpfung sinnvoll. (7) Es gibt auch Studien, die Haloperidol und Risperidon bei dieser Indikation als äquipotent ansehen und eine bessere Verträglichkeit von Risperidon angeben. (42) Auch Quetiapin, Clozapin und Olanzapin haben antidelirante Effekte. Deren Gebrauch muss allerdings im Einzelfall abgewogen werden. (7) Benzodiazepine sind beim Delir, das nicht durch Alkohol und andere psychotrope Substanzen bedingt ist, im Gegensatz zum Alkoholentzugsdelir zu vermeiden, oder nur in niedrigen Dosen anzuwenden, da sie selbst ein delirogenes Potenzial besitzen. Im Rahmen des postoperativen Delirs, z.b. nach herzchirurgischen Eingriffen, kann jedoch eine Gabe von Lorazepam in Erwägung gezogen werden. (7, 42) In der Behandlung des Alkoholentzugsdelirs (Prädelirs) und des Delirum tremens sind Benzodiazepine, v.a. Lorazepam und Diazepam, indiziert. Im Rahmen der ambulanten Behandlung des Prädelirs kann eine Kombinationsbehandlung aus 46

61 Tiaprid und Carbamazepin verabreicht werden. In der Therapie des schweren Delirium tremens im stationären Bereich hat auch die Gabe von Haloperidol einen Stellenwert. (7, 42) Unbehandelte Delirien können letal verlaufen oder irreversible demenzielle Syndrome verursachen. Auch prolongierte Verläufe sind trotz Behandlung möglich. (7) Alkoholhalluzinose Die Alkoholhalluzinose stellt eine seltene, alkoholbedingte psychotische Störung dar. Sie dauert meist 6 Monate oder auch länger und ist meist von akustischen, seltener optischen, Halluzinationen gekennzeichnet. Teilweise ist eine Abgrenzung der Symptomatik von der paranoiden Schizophrenie schwierig. Im Gegensatz zum Alkoholdelir kommt es bei der Alkoholhalluzinose allerdings nicht zu Störungen des Bewusstseins oder Desorientiertheit. Zudem können Symptome wie starke Angst oder paranoide Gedanken auftreten. Patienten erkranken meist in den ersten Tagen der Abstinenz nach stärkeren Alkoholexzessen. Die Alkoholhalluzinose kann auch mit suizidalem und fremdgefährdendem Verhalten verbunden sein. Im Rahmen einer Therapie mit dem hochpotenten, typischen Neuroleptikum Haloperidol klingt die Symptomatik meist rasch ab. Eine Dauertherapie ist nicht indiziert. Die Prognose bei Alkoholabstinenz ist sehr gut, allerdings besteht ein großes Rezidivrisiko bei erneutem Alkoholkonsum. (7, 43) Tic- Störungen und Tourette Syndrom Das Tourette-Syndrom (TS) ist durch Auftreten von multiplen motorischen Tics und mindestens einem vokalen Tic über den Zeitraum von mindestens einem Jahr definiert. Dabei müssen motorische und vokale Tics jedoch nicht gleichzeitig auftreten. Das Tourette Syndrom lässt sich weiter unterteilen in: das einfache TS mit motorischen und phonetischen Tics ohne veränderte Verhaltensauffälligkeiten das komplexe TS mit Koprolalie und -praxie, Echolalie und -praxie, sowie Palilalie und -praxie, 47

62 das TS plus mit weiteren psychopathologischen Phänomenen im Rahmen von komorbiden Störungen (ADHS, Zwangs- und Angsterkrankungen) (44) Epidemiologie Die Prävalenz des TS beträgt ca. 1% und zeigt keine regionalen Unterschiede. Für alle Tic- Störungen, inklusive transienter und chronischer, beträgt die weltweite Prävalenz ca. 7%. Zudem sind Männer 3 bis 4-mal häufiger davon betroffen. (44) Ätiologie und Pathogenese Für das TS liegt eine genetische Disposition und familiäre Häufigkeit vor. Dabei spielt auch SLITRK1 auf Chromosom 13, das für Proteine codiert, die am Neuritenwachstum beteiligt sind, eine entscheidende Rolle. Es konnte bisher jedoch kein eindeutiges Gen identifiziert werden. Aus diesem Grund wird angenommen, dass eine genetische Vulnerabilität vorliegt, die durch unterschiedliche Faktoren (z.b. Infektionen, oder prä- und perinatale Risikofaktoren) beeinflusst wird. Ein Zusammenhang zwischen Rauchen in der Schwangerschaft und erhöhter Tic- Intensität konnte bereits belegt werden. Zudem zeigte sich eine Korrelation zwischen chronischem Stress während bestimmter Phasen der pränatalen Hirnentwicklung und eine veränderte Sensitivität von dopaminergen Rezeptoren. Faktoren wie Alter des Vaters und Geburtsgewicht scheinen zwar auch relevant zu sein, spielen jedoch eher eine untergeordnete Rolle. Auch immunologische Reaktionen können an der Genese des TS beteiligt sein. So wird angenommen, dass es nach einer Infektion mit betahämolysierenden Gruppe A Streptokokken zu einer Autoimmunreaktion kommt, bei der sich Antikörper im Sinne einer Kreuzreaktion gegen körpereigene Neurone richten. Ein Zusammenhang mit viralen Infektionen, oder Infektionen mit Borrelia burgdorferi kann ebenfalls in Betracht gezogen werden. Insbesondere das dopaminerge und noradrenerge Neurotransmittersystem scheint in der Pathophysiologie eine große Rolle zuspielen. In der Bildgebung konnten Auffälligkeiten im Bereich der Basalganglien festgestellt werden. Dies bestätigt die Annahme, dass Veränderungen der dopaminergen Neurotransmission der kortiko-striato-thalamo-kortikalen Bahnen wesentlich sind. 48

63 Auch die Neurotransmitter Serotonin, Acetylcholin, GABA, Glutamat und Peptide wie Dynorphin sind am Entstehungsprozess beteiligt. Zudem sind Veränderungen im Bereich der temperolimbischen Bahnen, der orbitofrontalen, sensomotorischen und Assoziationskortices zu erkennen. (44) Klinik Motorische Tics Das TS präsentiert sich klinisch meist durch motorische und vokale Tics, die nicht immer gleich stark ausgeprägt sind. Dazwischen können einige Tage symptomfreier Intervalle liegen. Allerdings können die Tics danach wieder umso stärker auftreten. Es handelt sich dabei um rasch einsetzende, stereotype, unrhythmische, repetitive Bewegungen einzelner Muskeln bzw. Muskelgruppen. Einfache Tics können sich z.b. durch Augenzwinkern, Augenblinzeln, Stirnrunzeln, Kopfschütteln, Kopfnicken etc.bemerkbar machen. Komplexe Tics äußern sich z.b. durch Hüpfen, Schlagen, Stampfen, Beißen, Drehung um die eigene Achse. Bei der Echopraxie und Kopropraxie ist die Abgrenzung zu Zwangshandlungen oft unscharf. (44) Vokale/phonetische Tics Einfach vokale/phonetische Tics treten durch Räuspern, Husten, Spucken, Grunzen etc. in Erscheinung. Komplexe vokale Tics, die sich nur bei ca. 10% der TS Patienten äußern, sind durch Palilalie, Echolalie und die Koprolalie gekennzeichnet. Einige Patienten können ihre Tics eine Zeit lang gut unterdrücken. Es wird jedoch beschrieben, dass sensomotorische Reize vorausgehen und der Drang zur Ausführung des Tics so groß wird, dass die Beherrschbarkeit nachlässt und der Tic dann ausgeführt werden muss. (44) Verlauf Das TS manifestiert sich erstmals im Kindesalter und tritt durch motorische Tics und später dann vokale/phonetische Tics in Erscheinung. Die stärkste Ausprägung 49

64 liegt meist am Anfang der zweiten Lebensdekade vor. Während oder nach der Pubertät nimmt die Intensität der Tics dann meist deutlich ab oder sie verschwinden gänzlich. (44) Komorbide Störungen Das TS und chronische Ticstörungen gehen sehr häufig mit komorbiden Störungen einher. Im frühen Kindesalter ist das ADHS die häufigste Komorbidität. Zudem können Tendenzen zu einem autoaggressiven Verhalten hinzukommen. Im späteren Kindesalter und in der Adoleszenz ist die Erkrankung besonders häufig mit Zwangsstörungen und affektiven Störungen vergesellschaftet. Bei Erwachsenen spielen depressive Symptome und Zwangshandlungen die größte Rolle. (44) Therapie Neben der Psychoedukation, verhaltenstherapeutischen Maßnahmen oder der tiefen Hirnstimulation bei Therapieresistenz wird insbesondere auf die medikamentöse Therapie eingegangen. Dabei ist anzumerken, dass die Therapieleitlinien relativ uneinheitlich sind und sich hauptsächlich auf Erwachsene beziehen, die ihre Tic-Symptomatik während der Adoleszenz nicht verloren haben. Einige Empfehlungen sehen Tiaprid (bei Jugendlichen in 50mg Schritten einschleichen, Tagesdosis von 300mg nicht überschreiten; bei Erwachsenen max. 3x200mg tgl. ) als Mittel der Wahl. Neurologische Behandlungsleitlinien empfehlen Sulpirid (Beginn mit mg, 3-6x200mg/Tag, zugelassene Höchstdosis: 1600mg) oder Risperidon (Beginn mit 0,5-1mg, 2-mal 1 mg/tag, 4 mg/tag, zugelassene Höchstdosis: 16mg) als first line Therapie. Haloperidol (Beginn mit 0,5mg, 2 bis 3mal 5mg, zugelassene Höchstdosis: 100mg) ist zwar gut wirksam, aber aufgrund der starken Nebenwirkungen und der guten Alternativen nicht empfehlenswert. Vereinzelt sind auch Therapieerfolge mit Aripiprazol (Beginn mit 2,5mg, 1x10-30mg, zugelassene Höchstdosis: 30mg) für Erwachsene zu verzeichnen. (44, 45) 50

65 3.6.8 Choreatische Bewegungsstörungen Unter Chorea versteht man einen Symptomkomplex, der durch unwillkürliche, abrupt und irregulär einsetzende Bewegungen gekennzeichnet ist und alle Körperregionen umfassen kann. Dies ist auf Störungen im Bereich der Basalganglien zurückzuführen. Meist sind choreatische Bewegungsstörungen mit weiteren Symptomen, die auf diesen Bereich zurückzuführen sind, oder mit Störungen in anderen zentralen Funktionsbereichen vergesellschaftet. So können sie bei einigen neurologischen/psychiatrischen Krankheitsbildern entweder als Haupt- oder Nebensymptom in Erscheinung treten. Wesentlich ist auch, dass choreatische Bewegungsstörungen im Rahmen einer Therapie mit hochpotenten, typischen Neuroleptika als Nebenwirkung im Sinne einer Früh- oder Spätdyskinesie auftreten können. (47) Erkrankungen mit Chorea als Hauptsymptom Morbus Huntington/Chorea Huntington/Chorea major Morbus Huntington ist auf einen autosomal-dominant vererbten Gendefekt auf dem kurzen Arm von Chromosom 4 zurückzuführen. Es liegt eine Pathologie des Stoffwechsels für das dort codierte Protein (Huntingin) vor. Die progressivdegenerative Erkrankung, die meist im frühen Erwachsenenalter beginnt, ist durch motorische Symptome (choreatiforme Hyperkinesien), hirnorganisch bedingte Wesensveränderung und kognitive Leistungsdefizite gekennzeichnet. Sie betrifft ca. 4-8 von Einwohnern. Neuropathologisch ist eine progrediente Degeneration des Corpus striatum, des Claustrum und der Frontalhirnrinde feststellbar. Zudem bestehen ein GABA- Mangel und ein relativer Dopaminüberschuss. (21) Vor dem Auftreten erster motorischer Symptome gehen der Erkrankung meist Symptome wie Depressionen, Angststörungen und milde kognitive Defizite Jahre voraus. In weiterer Folge treten dann motorische Frühsymptome und psychomotorische Verlangsamung sowie okulomotorische Veränderungen auf. (46) Schizophrene Symptome im Sinne von optischen und akustischen Halluzinationen 51

66 sind im Frühstadium selten, treten aber mit fortschreitender Erkrankung häufiger auf. Im Verlauf kommt es dann auch zu choreatischen Bewegungsstörungen der Extremitäten-, Gesichts- und Rumpfmuskulatur, was zu unwillkürlichem Grimassieren und Kopfwendungen führt. Das Krankheitsbild ist auch von akinetisch-rigiden Symptomen begleitet und kann Dystonien zeigen. Auch zunehmende Gangstörungen sind zu beobachten. Im Spätstadium nehmen dann Bradykinese, Rigidität, Dystonie und die Einschränkung der Willkürmotorik überhand. Mit Fortschreiten der Erkrankung nimmt auch die Demenz zu. Zudem kommt es zu Kau- und Schluckproblemen, was sich limitierend auf Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr auswirkt. Sekundär treten dann meist Aspirationspneumonien, oder Herz -Kreislauf Versagen auf. Die Erkrankung ist ca Jahre nach dem Auftreten erster Symptome von einem letalen Ende gekennzeichnet. (46, 47, 48, 49) Juveniler Morbus Huntington (Westphal-Variante) In seltenen Fällen kann die Erkrankung bereits vor dem Erwachsenenalter in Erscheinung treten. Betroffene haben den Gendefekt meist väterlicherseits geerbt. Sie ist durch akinetisch rigide Symptome, Dystonie und okulomotorische Störungen, die von Beginn an zu beobachten sind, gekennzeichnet. Eine rasche Progredienz und eine Überlebenszeit von <10 Jahren sind typisch. (47) Chorea minor (Sydenham) Chorea minor zählt zur häufigsten Ursache für Bewegungsstörungen des Kindesalters. Sie tritt meist postinfektiös nach einer Infektion mit betahämolysierenden Gruppe A Streptokokken auf und kann auch mit psychotischer und Zwangssymptomatik einhergehen. In diesem Zusammenhang ist von einer Kreuzreaktion mit Bildung von Antikörpern gegen Basalgangliengewebe auszugehen. Therapeutisch sollte eine Akuttherapie und Sekundärprophylaxe mit Penicillin über 5 Jahre erfolgen. Zudem kann eine immunsuppressive Therapie über mindestens 4 Wochen die Rückbildung der Symptomatik beschleunigen. Es kann aber auch zu einer Persistenz der Bewegungsstörungen über Monate bis Jahre, selten aber lebenslang, kommen. (47) 52

67 Arzneimittelinduzierte Chorea Die Einnahme von Neuroleptika kann choreatische, bzw. choreoathetotische Bewegungsstörungen induzieren. Insbesondere hochpotente, typische Neuroleptika können zu Frühdyskinesien führen. Derartige Symptome sind auch unter Therapie mit antidopaminergen Antiemetika zu beobachten. Nach längerer Neuroleptikaeinnahme besteht das Risiko, dass choreatische Symptome als Spätdyskinesie auftreten. Bei der Gabe von Neuroleptika kann es auch, unabhängig von der Dauer der Therapie, zu persistierenden choreatischen Bewegungsstörungen kommen. Dies sollte bei charakteristischen Bewegungsstörungen im Rahmen der Medikamentenanamnese erfragt werden. (47) Weitere Erkrankungen mit Chorea als Hauptsymptom Es gibt einige weitere Erkrankungen bei denen Chorea als Hauptsymptom festzustellen ist. Dabei sind u.a. die Chorea- Akanthozytose Syndrome (Levine-Critchley-Syndrom und McLeod- Syndrom), die choreatische Symptome und Akanthozyten im Blutausstrich zeigen, zu erwähnen. Weiters kann es, vermutlich durch hormonelle Einfüsse, im Rahmen einer Schwangerschaft zu choreatischen Bewegungsstörungen im Sinne einer Chorea gravidarum kommen. Auch die Morbus-Huntington-ähnliche Chorea oder Huntington s disease like (HDL-1-, HDL -2) soll kurz angeführt werden. Diese zeigt zwar den charakteristischen Phänotyp des Morbus Huntington, weist den genetischen Defekt jedoch an einer anderen Stelle auf. Die seltene, senile Chorea, deren Ätiologie bislang unklar ist, präsentiert sich durch choreatische Bewegungsstörungen, die als isoliertes Symptom auftreten und sich jenseits des 60. Lebensjahres manifestieren. Die benigne hereditäre Chorea, die auch durch einen autosomal-dominant vererbten Gendefekt verursacht wird, ist durch den Beginn von Bewegungsstörungen im Kindesalter gekennzeichnet, führt im weiteren Verlauf jedoch nicht zu einer Demenz und striatalen Atrophie. (47) Erkrankungen mit Chorea als Nebensymptom 53

68 Es gibt einige hereditäre neurodegenerative Erkrankungen, die mit choreatischen Hyperkinesien einhergehen können. Selten können diese Krankheitsbilder auch phasenweise von derartigen Bewegungsstörungen vordergründig geprägt sein. In diesem Zusammenhang ist die spinozerebelläre Ataxie (SCA) 3 und 17 und dentato-rubro-pallido-luysiane Atrophie zu erwähnen. Auch im Verlauf eines Morbus Wilson kann es zu choreatischen Bewegungsauffälligkeiten kommen. Im Allgemeinen kann die Chorea- Symptomatik als vorübergehendes Nebensymptom im Sinne einer Hemichorea bei Vaskulitiden (z.b. systemischer Lupus erythematodes), bei traumatischen/vaskulären/neoplastischen Schädigungen der Basalganglien und bei metabolischen und endokrinen Störungen beobachten werden. Sie bildet sich jedoch nach Therapie der ursprünglichen Erkrankungen wieder schnell zurück. (47) Therapie Im Rahmen zahlreicher Studien wurde festgestellt, dass hochpotente, typische Neuroleptika (z.b. Haloperidol) und Tiaprid choreatische Bewegungsstörungen positiv beeinflussen und zur Linderung dieser Symptomatik beitragen. (46, 47) Dies sollte jedoch kritisch betrachtet werden, da dieses Krankheitsbild, wie bereits erwähnt, nicht nur mit Hyperkinesien einhergeht, sondern auch Bradykinesen und Dystonien auftreten. Diese Symptome können durch die Therapie verstärkt werden. Zudem tragen sie nicht zur Verbesserung der kognitiven Funktionen und psychopathologischen Veränderungen bei und können diese sogar verschlechtern. (46) In der Literatur finden sich auch Studien, die die Verabreichung von hochpotenten, klassischen Neuroleptika und Tiaprid nicht empfehlen. (49) Den Leitlininien zufolge wird jedoch eine sparsame Therapie mit dem atypischen Antipsychotikum Tiaprid ( mg/Tag) bei subjektiv einschränkenden Hyperkinesien empfohlen. Bei unzureichender Wirkung kann auch eine Therapie mit Tetrabenazin erfolgen. Für choreatische Bewegungsstörungen anderer Ätiologie gilt dieselbe Empfehlung. Atypische Antipsychotika, wie Clozapin zeigen keinen Einfluss auf die Hyperkinesien. Es wird diskutiert, ob der Einsatz von Olanzapin positive Effekte zeigen könnte. (47) 54

69 Es gibt Studien, die eine Therapie mit dem atypischen Antipsychotikum Amisulprid als sehr effizient betrachten. Dies hängt einerseits mit dem günstigen Nebenwirkungsprofil zusammen und andererseits mit der positiven Beeinflussung der psychopathologischen, kognitiven und auch der motorischen Symptome. (46, 49) Weitere Indikationen und Therapieoptionen in der Psychiatrie Neben den bereits besprochenen Krankheitsbildern werden Antipsychotika auch bei wahnhaften Störungen wie Paranoia (z.b. Pimozid und Atypika wie z.b. Risperidon), depressiven Episoden mit psychotischen Symptomen (Quetiapin, Olanzapin, Aripiprazol und Risperidon in Kombination mit Antidepressiva), Entwicklungsstörungen (z.b. Risperidon und Aripiprazol), Intelligenzminderung (z.b. Levomepromazin), epilepisieassoziierten interiktalen Psychosen ( Atypika außer Clozapin), HIV- asoziierten schizophreniformen Psychosen und HIV- asoziierten Manien (Atypika mit Ausnahme von Clozapin) und Persönlichkeitsstörungen (Atypika in niedriger Dosierung) eingesetzt. (7) Indikationen und Therapieoptionen außerhalb des psychiatrischen Bereiches Wie bereits erwähnt, finden Antipsychotika auch als Antiemetika, Analgetika und im Rahmen des Morbus Menière Anwendung. Zudem bestehen Indikationen bei Bewegungsanomalien und Dyskinesien (z.b. Tiaprid) und bei juckenden Dermatosen. (z.b. Prothipendyl) (7) 3.7 Nebenwirkungen Das Spektrum an möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen und Nebenwirkungen ist bei den typischen Neuroleptika und atypischen Antipsychotika sehr breit. Diese hängen, wie bereits erwähnt, in erster Linie mit dem Antagonismus an den unterschiedlichsten Neurotransmitterrezeptoren zusammen. Dieser ist bei den unterschiedlichen Substanzen mehr oder weniger stark 55

70 ausgeprägt bzw. werden nicht alle Rezeptoren von allen Substanzen blockiert. Manchmal können aber auch andere Hintergrundmechanismen bei der Ausprägung von Nebenwirkungen eine Rolle spielen. Es ist vorwegzunehmen, dass in diesem Kapitel alle potenzielle Nebenwirkungen besprochen werden, diese aber nicht gleichermaßen für alle Präparate zutreffen Neurologische Nebenwirkungen Extrapyramidal motorische Nebenwirkungen (EPMS) Bei der Gabe von (hochpotenten) typischen Neuroleptika besteht ein besonders hohes Risiko, dass es durch die D 2 - Rezeptorblockade im nigrostriatalen System zu Nebenwirkungen im extrapyramidalmotorischen System kommt. (2) Je höher die Potenz eines Neuroleptikums/Antipsychotikums ist, D 2 Rezeptoren zu antagonisieren, desto häufiger treten extrapyramidal -motorische Störungen auf. (3) Bei den atypischen Antipsychotika treten sehr viel weniger EPMS auf. Wie bereits erwähnt, scheint die zusätzliche Blockade von 5-HT 2 - Rezeptoren und die bevorzugte Interaktion mit limbischen D 2 Rezeptoren hierbei eine wesentliche Rolle zu spielen. (50) Für fast alle EPMS gilt, dass sie dosisabhängig sind, was bedeutet, dass es bei höheren Dosen zu mehr Bewegungsstörungen kommt. (51) Frühdyskinesien- Akute Dyskinesien/Dystonien Diese Nebenwirkungen treten mit einer Inzidenz von bis zu 40% bei typischen Neuroleptika und <5% bei atypischen Antipsychotika innerhalb der ersten Tage nach Therapiebeginn auf. Nicht selten kann es bereits nach einer einmaligen Dosis zu charakteristischen Symptomen kommen. Es wird davon ausgegangen, dass eine kompensatorisch erhöhte Ausschüttung von Dopamin zu Beginn der Behandlung in Zusammenhang damit steht. Zudem wird eine erhöhte cholinerge Aktivität diskutiert. Die akute Dystonie ist eine Nebenwirkung, die sich klinisch durch kurze oder anhaltende unwillkürliche Muskelspasmen präsentiert und auch fluktuierend auftreten kann. Dabei können auch nur einzelne, kleinere Muskelgruppen 56

71 betroffen sein. Zusammenfassend ist das klinische Bild von folgenden Symptomen geprägt: erhöhter Muskeltonus Krämpfe der Muskulatur, besonders der Zungen-, Schlund-, Gesichts-, Hals- und/oder Rückenmuskulatur, aber auch im Bereich der Extremitäten z.b. Tortikollis, Retrokollis, Zungenschlundkrampf, okulogyre Krise (11, 51) Auch akute Dyskinesien können in Erscheinung treten und werden meist durch unwillkürliche, wiederholte Bewegungen der mimischen Muskulatur oder Rumpfmuskulatur deutlich. (z.b. Kaubewegungen, Vorstrecken der Zunge) Weiters können choreiforme Bewegungen des Rumpfes und der Lippen imponieren. Besonders häufig davon betroffen sind junge Männer nach erstmaliger Neuroleptika/ Antipsychotikagabe. Im höheren Alter haben Frauen ein größeres Risiko für das Auftreten von Dystonien. (51) Therapeutisch kann mit Anticholinergika z.b. Biperiden (1-2x2,5-5mg/d i.v. danach 2-3x2,5-5mg/d p.o.) interveniert werden. Die Symptome bilden sich dadurch sehr rasch zurück. (3) Die prophylaktische Gabe eines Anticholinergikums wird kontrovers diskutiert und sollte nur bei Hochrisikopatienten erfolgen. (51) Antipsychotika-induziertes Parkinsonsyndrom/Parkinsonoid Das medikamentöse Parkinsonoid tritt am häufigsten innerhalb von 5 30 Tagen nach der ersten Neuroleptika/Antipsychotikagabe mit einer Inzidenz von ca % unter Therapie mit typischen Neuroleptika und mit 5-30% unter Therapie mit atypischen Antipsychotika auf. Es ist das häufigste der Neuroleptika-/Antipsychotika-asoziierten EPMS- Syndrome und bringt für die Betroffenen einen hohen Leidensdruck mit sich. Frauen sind häufiger davon betroffen als Männer. Das Syndrom zeigt die typischen motorischen Symptome einer Parkinson-Erkrankung, d.h. Rigor, Tremor, Akinese, Maskengesicht, Bradykinesie, körperliche Instabilität und eine typische, gebeugte Körperhaltung. Zudem kann ein erhöhter Speichelfluss auftreten. (6, 51) Das medikamentös induzierte Parkinson-Syndrom ist auf eine Blockade des nigrostriatalen, dopaminergen Systems durch die Antipsychotika/ Neuroleptika zurückzuführen. Therapeutisch sollte in erster Linie, sofern dies überhaupt möglich ist, eine Dosisreduktion erfolgen. Weiters kann auch die Umstellung auf ein 57

72 anderes Antipsychotikum erwogen werden. Das Problem dabei ist, dass die Symptome auch nach Absetzen der Medikation noch relativ lange bestehen bleiben können. Medikamentös kann mit Muskarinrezeptor Antagonisten (z.b. Biperiden 2-3 x 2,5-5mg/d p.o oder Amantadin 2x mg/d p.o) interveniert werden, wodurch sich die Symptomatik deutlich reduzieren lässt. Dies sollte jedoch keine Dauerlösung sein, da Anticholinergika auch ein nicht außer Acht zu lassendes Nebenwirkungspotenzial besitzen. Zudem kann es zu pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen, kognitiver Einschränkung und zu einem erhöhten Risiko für Spätdyskinesien kommen. Eine prophylaktische Gabe von Anticholinergika wird von der WHO und anderen Fachgesellschaften auch aus diesen Gründen nicht empfohlen. (3, 6, 21, 51) Akathisie Die Akathisie tritt am häufigsten ca. 1-2 Wochen bis zu Monaten nach der ersten Dosis mit einer Inzidenz von 25-75% bei typischen Neuroleptika und mit 5-25% bei atypischen Antipsychotika auf. Frauen sind häufiger davon betroffen als Männer. Das Zustandsbild ist objektiv von motorischen Zeichen der Unruhe geprägt. Darunter versteht man Symptome eines starken Bewegungsdranges, z.b. Unruhe beim Sitzen, auf- und abgehen, gehen im Stand, ständige Bewegungen der Extremitäten, v.a. der Beine ( Zappeligkeit ) und auch des Stammes. Subjektiv klagen die Betroffenen über quälende innere Unruhe, Nervosität und Rastlosigkeit. Es wird auch davon ausgegangen, dass die objektiven, motorischen Zeichen ein Kompensationsmechanismus der inneren Unruhe sind. In einigen Fällen werden die Symptome als Teil der Erkrankung bzw. als psychotische Unruhe und Agitation fehlinterpretiert. (3, 6, 51) Die pathophysiologischen Hintergründe sind nicht eindeutig geklärt. Unter Beachtung klinischer und theoretischer Gesichtspunkte wird davon ausgegangen, dass in diesem Zusammenhang nicht dieselben Mechanismen eine Rolle spielen wie bei den anderen extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen. Man nimmt an, dass die Blockade von dopaminergen Neuronen, die im ventralen Tegmentum entspringen und ins mesolimbische und mesokortikale System projizieren, eine Rolle spielt. Diese Systeme unterliegen inhibitorischen serotonergen Einflüssen. Eine Blockade von 5-HT 2A - Antagonisten führt zu einer 58

73 Verbesserung der Symptomatik. Die Therapie der Akathisie ist etwas komplexer. Auch in diesem Zusammenhang sollte in erster Linie eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. In weiterer Folge kann evtl. auch eine Reduktion der Symptome mit einem lipophilen Betablocker (z.b. Propanolol p.o mg/d) erzielt werden. Stellt sich keine Besserung ein, ist ein Therapieversuch mit Benzodiazepinen oder einem Anticholinergikum möglich. Anticholinergika sind insbesondere dann wirksam, wenn gleichzeitig andere extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen auftreten. Es gibt auch experimentelle Studien mit Antidepressiva, die über das serotonerge System eine Wirkung erzielen sollen. Falls keine der genannten Optionen zielführend ist, soll eine Medikamentenumstellung in Betracht gezogen werden. (3, 51) Spätdyskinesien Die gefürchteten Spätdyskinesien, die in 50% der Fälle irreversibel sind, treten mit einer jährlichen Inzidenz von 0,7% bei atypischen Antipsychotika und in 3-7% bei typischen Neuroleptika auf. Die Störungen können frühestens nach drei Monaten in Erscheinung treten, können aber auch nach Jahren oder nach Absetzen des Medikamentes auftreten. Als Risikofaktoren gelten höheres Alter und die Dauer der Behandlung. Dies betrifft insbesondere die Therapie mit typischen Neuroleptika, da diese Nebenwirkung durch atypische Antipsychotika deutlich seltener induziert wird. Weiters scheinen affektive Erkrankungen, das Auftreten eines Parkinsonoids, weibliches Geschlecht bei Älteren und männliches Geschlecht bei Jüngeren auch eine Rolle zu spielen. (21, 51) Das Zustandsbild ist von choreiformen und athetotischen Bewegungen gekennzeichnet, die den gesamten Körper betreffen können. Typisch sind orofaziale Dyskinesien, die sich als Kau-, Schmatz- und Zungenwalzbewegungen präsentieren. Zudem gibt es Sonderformen der Spätdyskinesie, die z.b. als Dystonie, oder evtl. tardive Akathisie in Erscheinung treten. (21, 51) Zur Pathophysiolgie wurden einige Hypothesen aufgestellt. Eine Empfindlichkeit des extrapyramidalen Systems scheint eine wesentliche Bedeutung zu haben. Es wird vermutet, dass es durch die Dopaminrezeptorblockade zu einer Sensiblisierung der postsynaptischen Rezeptoren kommt. Dies scheint mit einer übersteigerten dopaminergen Neurotransmission im nigrostriären System 59

74 einherzugehen und kann mit einem Verlust der Bewegungskontrolle in Verbindung gebracht werden. Zudem wird eine Up- Regulierung dopaminerger D 2 Rezeptoren angenommen. Auch ein Ungleichgewicht in der GABAergen Neurotransmission und ein Überschuss an freien Radikalen scheinen eine Rolle zu spielen. (51) Das therapeutische Management der Spätdyskinesien gestaltet sich schwierig und ist oft nicht sonderlich erfolgreich. In der Literatur finden sich diesbezüglich mehrere auch unterschiedliche Ansätze. Es wird empfohlen das Medikament bei ersten Anzeichen abzusetzen, wobei eine Reduktion der Dosis zu einer Verschlechterung oder Verbesserung der Symptomatik führen kann. Dies kann auch bei der Umstellung der Medikation eintreffen, wobei sich in diesem Fall insbesondere Clozapin und Quetiapin bewährt haben. Weiters kann eine Therapie mit Catecholamindepletoren, wie Reserpin erfolgen, die jedoch ein erhebliches Nebenwirkungsprofil mit sich bringen. (z.b. Blutdruckregulationsstörungen, psychotische Symptome) Es gibt auch Empfehlungen für Tiaprid, Benzodiazepine und Lithium. In der Literatur findet sich auch die Angabe, dass bei Versagen anderer medikamentöser Strategien die Verabreichung einer höheren Dosis oder eines hochpotenten Neuroleptikums im Sinne einer Dauersuppression der Hyperkinesien erfolgen kann. Neuere, vielversprechende Ansätze konzentrieren sich auf die lokale Applikation von Botulinumtoxin. (6, 21, 51) Die entscheidenden Punkte sind jedoch die Prophylaxe und ein früher Diagnosezeitpunkt, da die Behandlung umso schwieriger wird, je länger die Bewegungsstörungen bestehen. (51) Andere zentralnervöse Störungen Neben der Sedierung, die ich bereits beschrieben habe (Kapitel ) und die als erwünschte Wirkung oder Nebenwirkung auftreten kann, können auch andere zentralnervöse Störungen im Rahmen der Therapie auftreten und relevant sein. Dabei spielen v.a. Krampfanfälle, Delir, kognitive Beeinträchtigung und die pharmakogene Depression eine Rolle. 60

75 Zerebrale Krampfanfälle Einige Neuroleptika/Antipsychotika können aufgrund ihrer Eigenschaften auch die Krampfschwelle senken und zu zerebralen Krampfanfällen führen. Insbesondere Patienten mit einer zerebralen Vorschädigung (z.b. Substratschäden des Gehirns) können davon betroffen sein. Dies kann, v.a. dosisabhängig, unter Clozapin (1-4,4%) und Zotepin (7-17%) auftreten und ist auf eine Antagonisierung von Muskarinrezeptoren zurückzuführen. Unter Risperidon ist das geringste prokonvulsive Potenzial zu verzeichnen. Aus diesem Grund sind bei Hochrisikopatienten (z.b. bei bekannter Epilepsie) regelmäßige EEG- Kontrollen durchzuführen, ggf. die Dosis zu reduzieren bzw. andere Substanzen vorzuziehen. (7, 12, 14, 20) Psychische und kognitive Nebenwirkungen Depressive Symptome treten, v.a. bei Schizophrenen Patienten relativ häufig auf. Dies kann entweder mit dem Krankheitsbild direkt zusammenhängen, da die Symptome der schizophrenen Negativsymptomatik auch ähnlich sein können, als postpsychotische Depression, im Rahmen einer Erschöpfungsdepression, auftreten, oder auch pharmakogen induziert sein. Aufgrund der hohen Suizidrate, die diese Erkrankung aufweist, hat eine rasche Diagnose und Behandlung eine hohe Priorität. (2) Eine pharmakogene Depression wird in erster Linie unter der Therapie mit hochpotenten, typischen Neuroleptika beobachtet. Es wird auch ein Zusammenhang mit extrapryramidal-motorischen Störungen, v.a. als Begleitsymptomatik im Zuge eines Parkinsonoids, angegeben. Unter atypischen Antipsychotika tritt eine depressive Symptomatik weitaus seltener auf und wenn, dann erst in hohen Dosen. Es wird vermutet, dass dies einerseits auf die antidepressiven Eigenschaften einiger Substanzen zurückzuführen ist und andererseits auf deren allgemein günstigeres Wirkungsprofil im Bezug auf die Negativsymptomatik und pharmakogene Depressionen. Therapeutisch empfiehlt sich eine Dosisreduktion und in weiterer Folge eine Behandlung mit Antidepressiva. Davor kann jedoch ein Therapieversuch mit einem Anticholinergikum in Erwägung gezogen werden, da sich depressive Symptome, 61

76 die mit einem Parkinsonoid in Verbindung stehen, darauf bessern können. Um eine pharmakogene Depression weitgehend zu vermeiden, wird die Gabe eines atypischen Antipsychotikums von Beginn an empfohlen. (2, 21) Auch kognitive Defizite spielen im Rahmen von schizophrenen Erkrankungen, insbesondere bei vorherrschender Negativsymptomatik, eine große Rolle. Studien zeigten, dass einige typische Neuroleptika, im Rahmen von extrapyramidalmotorischen Störungen, Einflüsse auf kognitive Funktionen haben, die mit motorischen Fähigkeiten in Zusammenhang stehen. Zudem scheinen Anticholinergika, die bei diesen Störungen häufig eingesetzt werden, mit verminderten Gedächtnisleistungen assoziiert zu sein. In weiterer Folge könnte auch eine D 2 - Rezeptor Blockade im dorsalen Striatum mit Störungen in der Informationsverarbeitung und im prozeduralen Lernen in Verbindung gebracht werden. Einige Studien konnten eine negative Auswirkung auf die Kognition erst unter hohen Dosen von Haloperidol (>25mg/d) beobachten. Niedere Dosen werden mit einem positiven Effekt auf die Kognition in Verbindung gebracht. In weiterer Folge gibt es auch andere Studien, die auf eine positive Wirkung der typischen Neuroleptika auf die Kognition hinweisen. (2, 52) Atypische Antipsychotika werden im Allgemeinen mit einer positiven Wirkung auf die Negativsymptomatik und Kognition in Verbindung gebracht. Es gibt jedoch drei Effizienzstudien, die keine Überlegenheit der atypischen Antipsychotika im Bezug auf die Verbesserung kognitiver Funktionen aufzeigen. (52) Es gibt es auch die Auffassung, dass alle Dopamin-antagonstischen Substanzen die Kognition negativ beeinträchtigen können und eine Korrelation zwischen der Dosis und dem Ausmaß der kognitiven Defizite besteht. Dies wird auf den Dopaminantagonismus, der die die kurzfristige dopaminerge Überaktivität im Rahmen von Psychosen überdauert, zurückgeführt. (53) Endokrinologische Nebenwirkungen Die Blockade von D 2 - Rezeptoren führt zu einer Hemmung tuberoinfundibulärer Bahnen, was mit einer vermehrten Freisetzung von Prolaktin einhergeht. (6) Eine Hyperprolaktinämie tritt v.a. unter Therapie mit typischen Neuroleptika auf, kann aber auch durch einige atypische Antipsychotika induziert werden. Dies 62

77 betrifft insbesondere die Atypika Amisulprid, Risperidon und kann dosisabhängig auftreten. (7, 21) Die Prävalenz beträgt unter typischen Neuroleptika und Risperidon ca. 60% bei Frauen und 40% bei Männern. (54) Ein exakter, linearer Zusammenhang zwischen der Dosierung des Neuroleptikums/Antipsychotikums und erhöhten Plamsaprolaktinspiegeln wird im Allgemeinen jedoch nicht vermutet. (20) Eine Behandlung mit Olanzapin und Ziprasidon geht, wenn überhaupt, nur mit einer transienten Prolaktinerhöhung, die klinisch kaum von Bedeutung ist, einher und Clozapin und Quetiapin zeigen normalerweise überhaupt keinen Einfluss. Bei Aripiprazol wurde sogar eine prolaktinsenkende Wirkung festgestellt. (14, 54) Wie bereits erwähnt, sind Frauen häufiger von einer Hyperprolaktinämie und den damit verbundenen Nebenwirkungen betroffen. Bei Frauen können Symptome, wie Zyklusstörungen (Oligo-oder Amenorrhoe, Dysmenorrhoe), Fertilitätsstörungen, Galaktorrhoe, Mastodynie, Vaginalatrophie und Androgenisierung auftreten. Bei Männern kann ein erhöhter Prolaktinspiegel zu Gynäkomastie, Galaktorrhoe, Hypogonadismus, Potenzstörungen und Oligospermie führen. (55) Eine Erhöhung des Prolaktinspiegels kann bei Frauen auch mit erniedrigten Östrogenspiegeln und bei Männern mit einem verminderten Testosteronspiegel einhergehen, was in weiterer Folge auch eine Ursache möglicher Störungen der Sexualfunktion ist und ein Risiko für die Entwicklung von Osteoporose und kardiovaskulären Erkrankungen mit sich bringt. (55) Es gibt auch einige widersprüchliche Studien bezüglich eines erhöhten Prolaktinspiegels und dem Auftreten von sexuellen Funktionsstörungen. Im Allgemeinen kann in diesem Zusammenhang weder ein direkter noch indirekter Einfluss bestätigt werden, da eine sexuelle Dysfunktion im Rahmen einer neuroleptischen/antipsychotischen Therapie auch unabhängig von Veränderungen des Prolaktinspiegels beobachtet wurde. (14, 55) Im Rahmen einer Studie wurde auch festgestellt, dass eine Assoziation zwischen Dopaminantagonisten, erhöhten Prolaktinspiegeln und einer geringfügig, aber signifikant erhöhten Mammakarzinomrate besteht. Eine andere Studie konnte diesen Zusammenhang allerdings nicht bestätigen. Zudem wird eine Abnahme der Knochendichte und eine damit verbundene Osteoporose als Langzeitfolge diskutiert. (27) 63

78 Eine klinisch asymptomatische Hyperprolaktinämie erfordert nur ein regelmäßiges Monitoring. Bei Persistenz eines erhöhten Prolaktinspiegels und den damit verbunden Nebenwirkungen, sollte eine Medikamentenumstellung, z.b. auf Aripiprazol oder Quetiapin, in Erwägung gezogen werden. (7, 14) Zudem sollten bei Patienten mit prolaktinabhängigen oder prolaktinproduzierenden Tumoren Substanzen, die mit einer Erhöhung des Prolaktinspiegels einhergehen, nicht verabreicht werden. (12) Anticholinerge Nebenwirkungen Anticholinerge Wirkungen sind auf die Blockade von Muskarinrezeptoren zurückzuführen. Sie sind besonders unter der Therapie mit typischen, nieder- bis mittelpotenten Neuroleptika zu beobachten, können aber auch unter Atypika wie Olanzapin und Clozapin auftreten. (20) Die Nebenwirkungen können Mundtrockenheit, Übelkeit, Akkomodationsstörungen, Miktionsstörungen, Obstipation bis zum paralytischen Ileus etc. umfassen. (21) Als Risikofaktoren gelten höheres Alter, vorbestehende hirnorganische Störungen, vorbestehende gastrointestinale oder urogenitale Störungen, Prostatahyperplasie, Engwinkelglaukom, sowie anticholinerge Begleitmedikation. (20) Bei schweren anticholinergen Nebenwirkungen sollte eine Reduktion der Dosis erfolgen, oder auf ein Neuroleptikum vom Butyrophenontyp gewechselt werden. Falls die Nebenwirkungen bedrohlich sind, muss ein Cholinergikum verabreicht werden. (21) Gewichtszunahme/ andere metabolische Nebenwirkungen und metabolisches Syndrom Gewichtszunahme und andere metabolische Störungen, wie Diabetes-mellitus-Typ 2, Dyslipidämien und das metabolische Syndrom stellen ein häufiges, oftmals therapielimitierendes Problem in der Behandlung mit Neuroleptika/Antipsychotika dar. Im Vergleich zu den typischen Neuroleptika, zeigen sich die atypischen Antipsychotika und hier v.a. Clozapin und Olanzapin im Bezug auf metabolische Nebenwirkungen als besonders risikoreich. Risperidon und Quetiapin wurden als 64

79 Substanzen mit mittlerem metabolischen Nebenwirkungsprofil eingestuft. (56, 57) Im Rahmen von Studien wurde festgestellt, dass Schizophrene nach mindestens 5-jähriger Erkrankung gegenüber der Allgemeinbevölkerung sowohl erhöhte BMI- Werte als auch ein vermehrtes Auftreten von Adipositas (BMI>30) aufweisen. (58) Als Risikofaktoren wurden, neben genetischen Faktoren, das weibliche Geschlecht, ein niedriges Ausgangsgewicht und jugendliches Alter identifiziert. (59) Wie bereits erwähnt, variiert das Ausmaß der Gewichtszunahme zwischen den verschiedenen Substanzen erheblich. (14, 56, 60) Unter typischen Neuroleptika ist viel weniger Gewichtszunahme zu verzeichnen als unter atypischen Antipsychotika. Im Allgemeinen hat bei den typischen Neuroleptika Thioridazid das größte gewichtssteigernde Potenzial, während unter Pimozid hingegen eine Gewichtsabnahme festgestellt worden ist. (61) Abb. 19 zeigt eine metaanalytische Auswertung von Vorhersagewerten im Bezug auf Gewichtsveränderungen unter 10- wöchiger Neuroleptika-/Antipsychotikatherpie mit einer Standarddosis. Es ist deutlich zu erkennen, dass eine Gewichtszunahme bei den Atypika Clozapin und Olanzapin am stärksten ausgeprägt ist, während Quetiapin und Risperidon eine Mittelstellung einnehmen und Aripiprazol und Ziprasidon kaum Auswirkungen auf das Körpergewicht aufweisen. (14, 60, 62) Abb. 20 metaanalytische Auswertung von Vorhersagewerten im Bezug auf Gewichtsveränderungen unter 10- wöchiger Neuroleptika-/Antipsychotikatherpie mit einer Standarddosis (60) 65