Das Gehirn beeinflussende Pharmaka

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1 Das Gehirn beeinflussende Pharmaka Psychopharmaka Antiemetika Antiepileptika Narkotika Hypnotika Migränemittel Mittel zur Behandlung degenerativer Erkrankungen Depression Auflage.pdf Millan, MJ; Goodwin, GM; Meyer-Lindenberg, A; Ogren, SO: Learning from the past and looking to the future. Eur. Neuropsychopharmacol. 25: (2015)

2 Bipolare Affekterkrankung Bipolare Affekterkrankung: Symptome Depression Niedergeschlagenheit, bes. am Morgen Desinteresse Schuldgefühle Konzentrationsprobleme Antriebslosigkeit Gewichtsveränderung Schlaflosigkeit, Müdigkeit Suizidgedanken! Manie Hyperaktivität wenig Schlaf gesteigerter Redefluß Gereiztheit Ruhelosigkeit Euphorie gesteigerte Gewaltbereitschaft Religiosität

3 Bipolare affektive Störungen 3,0-6,5 % der Bevölkerung erkrankt zwischen 15. und 25. Lebensjahr hohe Komorbidität (Alkohol) massive Behinderung Sozialer Rückzug Stressanfälligkeit erhöhte Suizidgefährdung hohe Mortalität Bipolare Affekterkrankungen Bipolare Affekterkrankung I mit manischen, hypomanischen, gemischten und depressiven Episoden Wechsel von manischen mit depressiven Phasen Bipolare Affekterkrankung II eine oder mehrere depressive Episoden mindestens eine hypomanische Episode keine manische oder gemischten Episoden Rapid Cycling Bipolare Affekterkrankung mindestens vier diskrete Episoden (Manie oder Depression/Jahr)

4 Uni- und bipolare Affekterkrankung: erkrankte Persönlichkeiten Isaak Newton Winston Churchill Ozzy Osbourne Charles Dickens Jimmy Hendrix Therapie der bipolaren Erkrankung Mood-stabilizer

5 Therapie mit Lithiumsalzen Indikationen: Akutbehandlung bei bestehender Manie bei gemischten Episoden (ev. + Antipsychotikum) (ev.+ Benzodiazepin) Phasenprophylaxe bei affektiven Störungen Wirkung von Antidepressiva verstärkend Suizidprophylaxe Therapie mit Lithiumsalzen Dosierung oral, nur geringe therapeutische Breite Dosierung einschleichend- Serumspiegel: mmol/l Erhaltungsdosierung: mmol/l regelmäßige Blutspiegelkontrollen Eliminierung nahezu vollständig renal Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz Lithiumintoxikation ab 1.5 mmol/l: bei Dehydration und Kochsalzmangel Vorsicht bei Einsatz von Diuretika

6 Therapie mit Lithiumsalzen UAW Tremor, Müdigkeit, Verwirrtheit, Benommenheit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Durst, Polydipsie und Polyurie, Gewichtszunahme, Ödeme, bradykarde Arrhythmien Schilddrüsenfunktionsstörungen (Struma), Nephrotoxizität Wechselwirkungen Erhöhte Wirkspiegel: Diuretika, NSAIDs Verminderte Lithiumserumkonz.: Kochsalz Verstärkung von sedierenden Wirkungen Verstärkung serotonerger Arzneistoffe Wirkung der Lithiumionen

7 Behandlung und Therapie Langzeit- und Rezidivprophylaxe Antikonvulsiva Valproinsäure: besonders günstig bei rapid cycling Wirkung ähnlich Lithiumsalzen UAW: Müdigkeit, Benommenheit, Tremor, Kopfschmerzen Übelkeit, Panzytopenie (Thrombo-+Leuko), Gewichtszunahme Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz, Lebertoxizität Carbamazepin: ähnelt Valproinsäure, breitestes Wirkspektrum zusätzliche UAW: Ataxie, Nystagmus, AV-Block Leukopenie, Agranulozytose Lamotrigin: auch bei Schwangeren, sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung Therapie mit Antikonvulsiva Lüllmann, Pharmakologie und Toxikologie, 18. Auflage, George Thieme Verlag Stuttgart

8 Weitere Therapieansätze Antipsychotika: Olanzapin Quetiapin Mischpräparate Antipsychotika +Antidepressiva: Olanzapin/Fluoxetin-Kombinationen Antidepressiva: Fluoxetin+Stimmungsstabilisator Therapie: Bipolar-I-Erkrankung Lithium oder Lamotrigen, Olanzapin, Quetiapin oder Olanzapin/Fluoxetin-Kombination Nichtansprechen der depressiven Symptomatik Rückfall in Manie Ansprechen Nicht-Rapid Cycling Optimierung der First-Line Therapie Kombination + Anti- Depressivum (nicht: TCA, MAO-Hemmer) Rapid Cycling Kombinationstherapie + Valproinsäure + zusätzlich Olanzapin oder Quetiapin Psychotisch Zusätzliche Gabe: Olanzapin Quetiapin oder Olanzapin/ Fluoxetin oder EKT Optimierung der First-Line-Therapie Ev. zusätzliche Gabe: Lithium Olanzapin Valproinsäure Risperidon Quetiapin Aripriprazol Ziprasidon Oder Clozapin Fortführung der Lang- Zeitbehandlung

9 Pharmaka, die das Gehirn beeinflussen Psychopharmaka: Antipsychotika Antiemetika Antiepileptika Narkotika Hypnotika Migränemittel Mittel zur Behandlung degenerativer Erkrankungen Schiozophrenie

10 Schizophrenie Definition Pschyrembel: Form der endogenen Psychose, die durch ein Nebeneinander von gesunden und veränderten Erlebens- und Verhaltensweisen gekennzeichnet ist. Emil Kraepelin (1896): Dementia praecox Eugen Bleuler (1911): Schizophrenie Phasen der Schizophrenie Positivsymptome: psychotische Episode Negativsymptome: zwischen den Episoden

11 Wahnvorstellung schizophrener Maler Denkzerfahrenheit

12 Ursachen der Schizophrenie Genetische Disposition Abweichungen in der Anatomie des Gehirns Schizophrenie Drogen Umwelt- Faktoren Dopamin- Überschuss psychosoziale Faktoren Dopaminerge Projektionen

13 Dopaminerge Synapse * im Mittel- und Zwischenhirn, hemmt cholinerge Interneurone * mesolimbische dopaminerge Belohnungsb. Abhängigkeit/Substanzen * D 2/3/4 : Agonist- Bromocriptin (Alkaloid) Antagonist: Haloperidol (Neuroleptika) * selektiver D 4 : Clozapin * MAO, COMT Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 10. Auflage, Urban & Fischer Dopamin-Hypothese Positronen- Emissions- Tomographie

14 Therapie der Schizophrenie Psychopharmako- Psychotherapie und Therapie: Sozialtherapie Antipsychotika (Neuroleptika) - Akuttherapie - psychotherapeutische Basisbehandlung - Rezidivprophylaxe - soziale Rehabilitation Stoffklassen der Neuroleptika Phenothiazine z.b. Levomepromazin, Perazin, Thioridazin Butyrophenone z.b. Melperon, Haloperidol Thioxanthene z.b. Flupentixol sonstige trizyklische Stoffe z.b. Clozapin, Olanzapin, Quetiapin sonstige z.b. Risperidon, Ziprasidon Benzamide z.b. Amisulprid

15 Einteilung der Neuroleptika hochpotent niedrigpotent typische atypische Unterschiede der Wirkmechanismen Neuroleptika weisen Unterschiede in der Affinität zu Dopaminrezeptorsubtypen auf (D 2, D 4 ), je größer die Affinität zu D 2 - Rezeptoren, desto niedriger die für die Therapie notwendigen Plasmakonzentrationen Neuroleptika binden mit unterschiedlicher Affinität auch an 5-HT 2 Serotoninrezeptoren (Positiv-, Negativsymptomatik) Neuroleptika besitzen zusätzlich: antihistamine, anticholinerge, antiadrenerge Eigenschaften (besonders niedrigpotente Neuroleptika)

16 Rezeptoraffinitäten Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 10. Auflage, Urban & Fischer Angriffspunkte von Neuroleptika Mutschler: Arzneimittelwirkungen, Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart

17 Therapeutische Wirkung Antipsychotische Wirkung (Positivsymptome) Abschwächung der Negativsymptome Sedierung Antidepressive Komponente (Olanzapin, Risperidon) Verbesserung kognitive Leistungen (Gedächnisleistung und Konzentration-Olanzapin, Risperidon) Anxiolytische Komponente (Flupentixol) Antipsychotische Wirkung D 2 -Blockade sofort, antipsychotische Wirkung im Verlauf von Tagen, Wochen bei D 2 -Rezeptorblockade zunächst Anstieg Dopamin da Blockade präsynaptischer hemmender D 2 -Autorezeptoren Ausschaltung inhibitorischer neuronaler Regelkreise erst später Abnahme der Dopaminfreisetzung regulatorische Veränderungen Hemmung der postsynaptischen D 2 -Rezeptoren kommt zum Tragen

18 Typische Neuroleptika/Antipsychotika niederpotente Neuroleptika Promethazin (Atosil ) Thioridazin (Melleril ) Chlorpromazin (Propaphenin ) hochpotente Neuroleptika Haloperidol (Haldol ) Benperidol (Glianimon ) Flupetixol (Fluanxol ) Neuroleptische Potenz und NW Mutschler: Arzneimittelwirkungen, Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart

19 Wirkungen- und Nebenwirkungen der typischen Neuroleptika Zurückzuführen auf D 2 -Blockade: extrapyramidale Bewegungsstörungen (Corpus striatum) Vermehrte Prolactinausschüttung (Hypophysenvorderlappen) Antiemetischer Effekt (Area postrema des Hirnstamms) Nebenwirkungen der typischen Neuroleptika Extrapyramidale Störungen (bes. hochpotente) Müdigkeit, Schläfrigkeit Dysphorie, Depression (bes. hochpotente) Erhöhung der Leberwerte, endokrine Störungen (Prolaktinsekretion erhöht) Malignes neuroleptisches Syndrom

20 Extrapyramidal-motorische NW Akathesie: Unvermögen ruhig zu sitzen, quälende Unruhe Parkinsonoid: Parkinson-Syndrom mit Tremor, Rigor, Akinese Dystonie: anhaltende abnorme Körperhaltung Dyskinesie: unwillkürliche hyperkinetische Bewegungen (Ruckartiges Zungenherausstrecken, Schiefhals, Hyperkinesien mimische Muskulatur) Frühdyskinese: meist in den ersten Behandlungswochen Spätdyskinese: nach längerer Therapie mit Neuroleptika Malignes neuroleptisches Syndrom schwere extrapyramidal-motorische Störungen Rigor, Stupor, hohes Fieber, wach oder komatös Blutdruckabfall, Tachykardie, Tachypnoe erhöhte Kreatinkinase, Myoglobinurie unbehandelt lebensbedrohlich, Neuroleptika absetzen, Einsatz von Muskelrelaxantien und Dopaminagonisten (Dantrolen, Lisurid) Mortalität (trotz Behandlung) hoch, ca. 20 %

21 Typische versus atypische Antipsychotika Mutschler: Arzneimittelwirkungen, Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart Atypische Neuroleptika/Antipsychotika Clozapin (Leponex ) Olanzapin (Zyprexa ) Risperidon(Risperdal ) Quetiapin (Seroquel ) Amisulprid (Solian ) Ziprasidon (Zeldox )

22 Wirkmechanismen atypische Neuroleptika Clozapin: (Einsatz bei Therapie-resistenter Schizophrenie) - Blockade D4 > D2 + 5-HT 2 -Rezeptoren + muscarinische, 1 und H 1 - Rezeptoren - geringste Gefahr von EPS - Agranulozytose - Gewichtszunahme, Störung Insulin- und Lipidstoffwechsel, diabetogen - kardiovaskuläre Komplikationen Olanzapin: - ähnelt Clozapin, sedierend, Gewichtszunahme - bei hoher Dosierung EPS, kaum Blutbildstörungen Wirkmechanismen atypische Neuroleptika Amisulprid: - Blockade fast ausschließlich von D 2 -Rezeptoren (Wirkung in Abhängigkeit von der Dosierung niedrig: Blockade präsynaptischer Dopaminrezeptoren hoch: Blockade prä- und postsynaptischer Dopaminrezeptoren) Risperidon: - potenter 5-HT 2A -Antagonist (Negativsynptomatik), geringere Affinität zu D 2, + Blockade 1 - und H 1 -Rezeptoren Aripiprazol: - Partialagonist an D 2 - und 5-HT 1a -Rezeptoren - Antagonist an 5-HT 2a -Rezeptoren - nur geringe antagonistische Wirkung an 1 und H 1 -Rezeptoren

23 Angriffspunkte von Neuroleptika/Antipsychotika Mutschler: Arzneimittelwirkungen, Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart Einsatz von Neuroleptika Therapie in der Akutphase: - Neuroleptikum z.b. Haloperidol, - ev. Sedierung mit Diazepam (oder stark sedierendes Neuroleptikum) - primär Monotherapie - bei katatonen Verläufen: Elektrokrampftherapie - Einsatz typischer oder atypischer Antipsychotika

24 Einsatz von Neuroleptika Erhaltungstherapie: - nach Abklingen der akuten Symptomatik, Therapie noch für mindestens 6 Monate fortsetzen Rezidivprophylaxe: - bei Erstmanifestation: 1-2 Jahre - z.t. lebenslang, Depotpräparate, - Medikamente mit den geringsten UAW (EPS), Vorsicht Spätdyskinesien Einsatz von Neuroleptika Schizophrenien Manische Episoden (affektive Erkrankungen) hirnorganische bedingte Psychosen Wahnhaft-halluzinatorische Symptomatik bei Alkoholentzug Chorea Huntington, Gilles-de-la-Tourette Syndrom Narkoseprämedikation und Neuroleptanalgesie

25 Neurotransmission Dopaminerge Zellkörper: (rot), Mesencephalon Noradrenerge Zellkörper: (blau), Medulla oblongata, Pons Locus coeruleus Adrenerge Zellkörper: (gelb), Medulla oblongata Serotinerge Zellkörper: (grün), Mesenchephalon, Pons, Medulla oblongata Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 10. Auflage, Urban & Fischer