Neurobiologie der Glücksspielsucht im Vergleich zur

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1 Charité Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Neurobiologie der Glücksspielsucht im Vergleich zur Substanzabhängigkeit Symposium Glücksspielsucht aktueller Stand des Wissens München Referentin: Dr. Jana Wrase

2 Überblick

3 Gambling = riskieren von etwas Wertvollem, in der Hoffnung, etwas noch wertvolleres zu erhalten

4 Klassifikation 19. Jahrhundert: Gleichsetzung allgemeiner Merkmale stoffgebundener und stoffungebundener Suchterkrankungen (Trunk-, Morphium-, Kokain- und Spielsucht) Gabriel (1936): Tätigkeitssüchte v. Gebsattle (1954): Jede Richtung des menschlichen Interesses ermag süchtig zu entarten... DSM (1980): ICD10: Aufnahme in das Diagnostisches Manual Psychischer Störungen (DSM): Störungen der Impulskontrolle, nicht andernorts klassifiziert Abnorme Gewohnheiten und Störungen der Impulskontrolle Pathologisches Glücksspiel, Pyromanie, Trichotillomanie, Kleptomanie, intermittierende explosive Störung

5 Definition Pathologisches Glücksspiel (F63.0; ICD-10)... besteht in häufig wiederholtem episoden-haftem Glücksspiel, das die Lebensführung der betroffenen Person beherrscht und zum Verfall der sozialen, beruflichen, materiellen und familiären Werte und Verpflichtungen führt. (WHO, 1992)

6 Definition Pathologisches Spielen (312.31; DSM-IV) Andauerndes und wiederkehrendes fehlangepasstes Spielverhalten, was sich in min. 5 der folgenden Merkmale ausdrückt: 1. Eingenommensein vom Glücksspiel 2. Toleranzentwicklung 3. Kontrollverlust 4. Entzugserscheinungen (Unruhe, Gereiztheit) 5. Spielen, um Problemen zu entkommen (Funktion) 6. Chasing 7. Lügen über das Ausmaß der Problematik 8. Illegale Handlungen, um das Spielen zu finanzieren 9. Gefährdung/ Verlust wichtiger (beruflicher) Beziehungen 10. Verlassen auf Geldbereitstellung durch andere

7 Kriterien von Abhängigkeit Stoffgebundene Abhängigkeit ist nach ICD10 gekennzeichnet durch mind. 3 Kriterien über einen Monat: 1. Verlangen 2. Kontrollverlust 3. Einengung auf Substanzgebrauch 4. Konsum trotz besseren Wissens 5. Toleranzentwicklung 6. Entzugssyndrom

8 Definition Pathologisches Spielen (312.31; DSM-IV) Andauerndes und wiederkehrendes fehlangepasstes Spielverhalten, was sich in min. 5 der folgenden Merkmale ausdrückt: 1. Eingenommensein vom Glücksspiel 2. Toleranzentwicklung 3. Kontrollverlust 4. Entzugserscheinungen (Unruhe, Gereiztheit) 5. Spielen, um Problemen zu entkommen (Funktion) 6. Chasing 7. Lügen über das Ausmaß der Problematik 8. Illegale Handlungen, um das Spielen zu finanzieren 9. Gefährdung/ Verlust wichtiger (beruflicher) Beziehungen 10. Verlassen auf Geldbereitstellung durch andere

9 Epidemiologie Inanspruchnahme: 70% der Bevölkerung (häufig Lotto) Pathologisches Glücksspiel: 1-3%; in Deutschland 0,2%-0,6% (Bühringer et al., 2007; Buth & Stöver, 2008) Automaten, Casino, Sportwetten haben erhöhtes Suchtpotential beratungs- und behandlungsbedürftige Spieler in Deutschland, ca Spieler in ambulanter Behandlung (DHS) Geschlechtsunterschiede: Männer ca. 3-5mal häufiger betroffen Jugendliche und junge Erwachsene: erhöhte 2-4 mal höhere Prävalenzraten (Chambers & Potenza, 2003)

10 Komorbidität 50% - 80% vor allem Substanzabhängigkeit Depression Angst Psychose Persönlichkeitsstörung (vor allem narzisstische) hohe Suizidrate (Kessler et al., 1994; Cunningham et al., 1998)

11 Gemeinsamkeiten von Glücksspiel und Substanzabhängigkeit Diagnosekriterien häufiger im Jugendalter, seltener im hohen Alter Cloningers Typ 1 & Typ 2 Impulsivität Geschlechtsunterschied (mehr Männer als Frauen) Teleskopingeffekt bei Frauen Auswirkung der Erkrankung auf ein großes soziales Netzwerk (8-10 Personen) soziale Akzeptanz führt zum Anstieg soziale Ablehnung zum Rückgang (s. Nikotin, Heroin im Vietnamkrieg, Legalisierung von Glücksspiel)

12 Einfluss von Stimmung auf Fortdauer eines Kartenspiel bei regulären Spielern und nicht-regulären Spielern bei nicht-regulären Spielern hat depressive Stimmung einen hemmenden Effekt Depressivität als kausaler Faktor? (Hills et al., 2001)

13 Gemeinsamkeiten mit Depression hohe Komorbidität gemeinsame genetische Vulnerabilität ähnliche neuronale Netzwerke ähnliche pharmakologische Behandlung aber: geringe Übereinstimmung in den diagnostischen Kriterien (Potenza, 2006)

14 Nosologische Einordnung Sucht oder Zwang? Zwangsstörung - kein Zusammenhang zwischen Zwangsstörung und Gambling - keine Übereinstimmung in Phänomenologie und Verlauf mit Zwangsstörungen (Zwangshandlung wird zur Verhinderung von befürchteten Katastrophen eingesetzt Neutralisierung) - Unterschiede in neurobiologischen Mechanismen

15 Spielphasen POSITIVES ANFANGSSTADIUM (GEWINNPHASE) gelegentliches Spielen häufiger Gewinn positive Erfahrungen gesteigertes Selbstwertgefühl unrealistischer Optimismus Phantasien über große Gewinne KRITISCHES GEWÖHNUNGSSTADIUM (VERLUSTPHASE) gesteigerte Spielintensität häufigere Verluste Glücksspiel beherrscht das Denken Berufliche und soziale Konflikte Verheimlichen, Lügen Chasing SUCHTSTADIUM (VERZWEIFLUNGSPHASE) Kontrollverlust Massive Folgeschäden Persönlichkeitsveränderungen Sozialer Abstieg Illegale Handlungen Hoffnungslosigkeit, Suizidgedanken Mörsen et al., in press

16 Lernen Gedanken Verhalten Gefühle

17 Freud unbewußte Prozesse Gedanken unbewußte Triebe > unbewußte Konflikte > Verhalten Gefühle

18 Skinner operante Konditionierung Anstieg der Verhaltenshäufigkeit Belohnung erwartet Belohnung erhalten = Positive Verstärkung Verringerung der Verhaltenshäufigkeit Bestrafung erwartet Bestrafung erhalten = Direkte Bestrafung Bestrafung erwartet Bestrafung nicht erhalten = Negative Verstärkung Belohnung erwartet Belohnung nicht erhalten = Indirekte Bestrafung

19 Pawlow Klassische Konditionierung Vor der Konditionierung z.b. Geruch von Essen Alkohol Anspannung beim Spielen UCS UCR z.b. Speichelfluss Enthemmung NA, DA Konditionierung z.b. Glocke Bierglas Computer CS CR z.b. Speichelfluss Enthemmung NA, DA UCS UCR Löschung CS CR

20 Lernprinzipien CS Bierglas Habit-Learning Kelley, 2004 CS Bierglas CR Entspannung UCS UCR R K Bier Entspannung Alkoholkonsum entspannte, gelockerte Stimmung Klassische Konditionierung Pawlow, 1927 Operante Konditionierung Skinner, 1937

21 Habit Learning Pavlovian to Instrumental Transfer (PIT) Habit pavlovian learning instrumental learning UCS UCR CS CR Reaktion Konsequenz habit learning Transfer Habit Learning ist unabhängig von den Kontingenzen der klass. und operanten Konditionierung und daher sehr löschungsresistenz.

22 Belohnungssystem Besser: Verhaltensadaptationssystem dorsales Striatum anteriores Cingulum (ACC) ventrales Striatum Orbitofrontaler Cortex (OFC) Amygdala

23 Orbitofrontaler Kortex Phineas Cage (1847)...Intelligenz und Gedächtnis blieben unbeeinflusst. War er jedoch vorher ein zurückhaltender, freundlicher und fürsorglicher Mann wurde er nun aggressiv, ungeduldig und impulsiv... Harlow, 1868 Funktion: Zuschreibung von Werten

24 Anteriores Cinglulum Funktion: Aufmerksamkeit, conflict monitoring Pujol et al., 2002

25 Striatum dorsales Striatum: motorisch [stimulus-response learning (habit learning)] Haber et al., 2000 zentrales Striatum: assoziativ, kognitiv ventrales Striatum: NAc core: limbisch [Aufrechterhaltung von operanten Verhalten] ventrales Striatum: NAc shell: limbisch [direkte verstärkende Wirkung von Drogen (eher opioiderg vermittelt)]

26 Amygdala Funktion: Verarbeitung von bedeutsamen (salienten) Reizen, wichtig für Annäherungs- und Vermeidungsverhalten

27 Was aktiviert das Belohnungssystem? wird aktiviert bei: Hunger, Durst, Aggression, Bedürfnis nach Sex, Obdach, Territorium alles was diese Defizite ausgleicht, sind primäre Verstärker (z.b. schmackhaftes Essen, angenehmer Geruch, Sexualität, leckeres Getränk, Musik, Berührung) Sekundäre Verstärker: (Reize, die mit primären Verstärkern assoziiert sind; z.b. Bild der geliebten Person, Speisekarte, Geld)

28 Belohnungssystem phylogenetisch sehr alt Zweck: Sicherung des Überlebens - Aufsuchen von Reizen, die mit erhöhter Wahrscheinlichkeit mit Ressourcen verbunden sind (Essen, Sex, Sicherheit) - Meiden von Gefahr - Verteidigung bei Angriff über Jahrtausende zunehmende anatomische und molekulare Komplexität ermöglicht eine flexiblere Anpassung des Verhaltens an Umgebungsbedingungen (zelluläre Plastizität ist z.b. für Kortex und Striatum sehr viel höher als für Hirnstamm) Kelley, 2004

29 Was zeigen neurobiologischen Daten? subjective: (e.g. craving) cue reaction physiological: (e.g. EMG, EEG, BOLD-Signal) motoric: (e.g. alcohol consumption, relapse) modified after Drummond (2000)

30 Subjektive Ebene Valenz & Arousal Emotionale Verarbeitung von visuellen Reizen bei pathologischen Glücksspielern Wölfling et al. (2008), Mörsen et al. (in press)

31 physiologische Ebene Schreckreflex Emotionale Verarbeitung von visuellen Reizen bei pathologischen Glücksspielern & Cannabisabhängigen Schreckreflex (EMG, M. orbicularis occuli) Wölfling et al. (2008), Mörsen et al. (in press)

32 physiologische Ebene EEG Visuell evozierte Potentiale Mörsen et al. (in press) Mörsen et al., in press

33 Psychophysiologie Gesunde Kontrollprobanden (HC) vs. Casinomitarbeiter (CE), aktive (AC) und abstinente (AB) path. Glücksspieler Mörsen et al. in prep

34 physiologische Ebene fmrt Tapert et al., 2004 Alkoholgeruch > angenehmer Geruch; wird verstärkt durch Alkoholinfusion Bragulat et al., 2008 Alkoholbilder > neutrale Kontrollbildder; Alkohollpatienten > gesunde Kontrollen Wrase et al., 2007

35 erhöhte reiz-induzierte Hirnaktivität Kokain Striatum, OFC, ACC, Amygdala (Kilts et al., 2004, 2001; Bonson et al., 2002; Wexler et al., 2001; Garavan et al., 2000, Childress et al., 1999; Wang et al., 1999; Maas et al., 1998; Grant et al., 1996) Alkohol Striatum, OFC, ACC, Amygdala, DLPFC, visuelles System (Myrick et al., 2008; Filbey et al., 2008; Bragulat et al., 2008; Wrase et al., 2007;Gruesser et al., 2004; Tapert et al., 2004, 2003; Myrick et al., 2004; Wrase et al., 2002; Braus et al., 2001; Schneider et al., 2001; George et al., 2001; Modell & Mountz, 1995) Heroin OFC, ACC (Daglish et al., 2003, 2001; Soelch et al., 2001; Sell et al., 2000)

36 Neuronales Suchtnetzwerk Kognitive Kontrolle Impulsunterdrückung Planen und Antizipation Konflikt- und Fehlerüberwachung Valenzantizipation Emotionsregulation Anpassung an geänderte Belohnungsregeln Emotionales Gedächtnis Belohnungsvorhersage Verstärkung

37 erhöhte reiz-induzierte Hirnaktivität 10 männliche, pathologische, aktive Spieler vs 10 gesunde Kontrollen Gambling videos > Nature videos Stärkere Aktivierung bei Spielern im - DLPFC (rechts) > Arbeitsgedächtnis - occipitaler Kortex (links) > visuelles System - Gyrus Parahippocampalis (rechts) > Gedächtnis Spieler Kontrollen Crockford et al., 2005

38 Pathologische Spieler zeigen eine reduzierte Aktivierung des Belohnungssystems Kontrollprobanden Pathologische Spieler Reuter et al. (2005). Nat. Neurosc.

39 Präfrontale kortikale Kontrolle Anteriorer cingulärer Cortex Dorsolateraler Präfrontalkortex Mobilisiert Konfliktüberwachung ROT GRÜN Verstärkte Impuls- Kontrolle Kerns et al. (2004) Science.

40 Neuronale Basis von Risikoverhalten Impulsive Entscheidungen Reflektierte Entscheidungen Später Sofort McClure et al. (2004). Science, 306,

41 Neuronale Basis von Risikoverhalten bei Gesunden: blackjack task > bei bad decisions (too risky, too cautious) > erhöhte Aktivität im dorsalen anterioren Cingulum (Hewig et al., 2009) High risk ratings of words (z.b. Lawine vs. Bürste) > erhöhte Aktivität im OFC, medial PFC (Vorhold et al., 2007) Personen mit Läsionen im ventralen medialen PFC und in der Insula > zeigen vermehrtes Wettverhalten unabhängig vom outcome (Clark et al., 2008, Brain)

42 Sucht geht mit Beeinträchtigungen kognitiver Kontrollfunktionen einher Drogenabhängige zeigen beeinträchtigte Leistungen und veränderte Hirnaktivität in Aufgaben, die kognitive Kontrolle erfordern Inhibition automatisierter oder impulsiver Reaktionen Ausrichtung an langfristigen Konsequenzen Korrektur des Verhaltens nach Fehlern oder negativen Rückmeldungen Regulation der eigenen Emotionen Ist dies auch für pathologische Spieler der Fall? Bechara et al., 2006; Garavan & Stout, 2005; Kalivas & Volkow, 2005; Lubman et al., 2004).

43 Reduzierte Aktivierung im ventromedialen PFC bei pathologischen Spielern Rot Gelb Grün Blau Grün Gelb Rot Potenza et al. (2003) Tanabe et al., 2007

44 Fazit: neuronale Netzwerke Unterschiede bei Substanzabhängigkeit eine reiz-induzierte Hyperaktivität des Belohnungssystems vs. Hypoaktivität bei pathologischen Spielern Gemeinsamkeit Hypoaktivität des Inhibitionssystems

45 What about resources? Problems Resources

46 Drogen und drogenassoziierte Reize aktivieren das gleiche Belohnungssystem wie natürliche Verstärker Rauchen Alkohol Kokain Fruchtsaft Geldgewinn Brody et al Am J Psychiatry 2004 / Arch Gen Psychiatry 2006; Boileau et al Synapse 2003; Beiter et al., 1997, Neuron; Berns et al.,2001, J.Neurosc; Knutson et al., 2001, J. Neurosc.

47 Dysfunktion bei sekundären Verstärkern Garavan et al., 2000: erhöhte Aktivität des dorsalen Striatums & ACC bei Kokain Video > Sex Video Martin-Soelch et al., 2001: reduzierte Aktivität im Striatum bei Heroinabhängigen im Vergleich zu Kontrollen bei verbaler und monetärer Verstärkung Martin-Soelch et al., 2003: kein Zusammenhang zwischen Höhe des Geldgewinns bei Rauchern (vs. Nicht-Raucher) im Striatum Goldstein et al., 2007: reduzierte Aktivität im DLPFC, OFC, Thalamus bei Geldgewinn bei Kokainabhängigen

48 16 gesunde männliche Kontrollen Geld geringere Aktivierung des ventralen Striatums bei Alkoholabhängigen korrelierte mit Impulsivität und Alkoholverlangen 16 männliche alkoholabhängige Patienten p = 0.001, k=3 Blau = Alkoholabhängige Patienten Rot = gesunde Kontrollen Wrase et al., 2007; Neuroimage; Beck et al., Biol Psych in revision

49 Suchtreiz oder sekundärer Verstärker? Ähnlichkeit oder Unterschied zu Alkoholpatienten? Kontrollprobanden Pathologische Spieler Pathologische Spieler zeigen eine reduzierte Aktivierung des Belohnungssystems Reuter et al. (2005). Nat. Neurosc.

50 Verstärker und Dopaminausschüttung 1000% 900% 800% Dopaminaussc chüttung 700% 600% 500% 400% 300% 200% 100% 0% 50% 100% 175% 200% 225% 300% 400% 1000% Essen Sex Cannabis Alkohol Nikotin Morphin Kokain Amphetamin (Wise, 2000)

51 Belohnungssystem

52 Dopamin Intracranielle Selbststimulation (Olds & Millner, 1954) im ventralen Tegmentum führt zur Dopaminausschüttung im ventralen Striatum Mäuse stimulierten sich selbst (6000/h) keine Fortpflanzung mehr nicht mehr gefressen und getrunken > TOD

53 Funktion von Dopamin Wanting = Dopamin is not Liking = Endorphine

54 Funktionen von Dopamin 1. Zuschreibung von Bedeutung (Salience) 2. Prädiktieren von salienten Ereignissen (bei belohnenden, aversiven, neuen und unerwarteten Reizen) 3. Signalisieren des Nichteintreffens eines erwarteten salienten Ereignisses 4. Kodiert Magnitude der Valence 5. Erleichterung der Gedächtniskonsolidierung von salienten Ereignissen > Anregen von Motivation = motivationales Lernen

55 Lernen Schultz et al., 1997 Science

56 DA-Ausschüttung durch Amphetamin ist konditionierbar! n = 9 Gesunde Männer Dextroamphetamine 0,3 mg/kg im PET-Scanner (Raclopride) an drei-aufeinanderfolgenden Tagen nach 2 Wochen > Placebo Reduktion von Raclopride um 22% im ventralen Striatum unter Dextroamphetamine und um 23% unter Placebo im Vergleich zur Kontrollbedingung Amphetamin und konditionierte Reize erhöhen DA-Ausschüttung Boileau et al., 2007

57 Alkoholabhängigkeit Korrelation zwischen Craving, BOLD-Signal und D2- Rezeptorverfügbarkeit Heinz, et al., 2005

58 Umlernen bei Alkoholabhängigen conditions 80 / / / gewonnen! verloren! + cue max 2.3 s feedback 2.3 s iti s Wrase et al., in prep 1. scan 2. scan 3. scan 4. scan

59 Umlernen bei Alkoholabhängigen Learning Courves: -main effect of time (F(10,250) = 55.89, p < 0.001) -main effect of group (F(1,25) = 18.33, p = 0.001) - interaction (F(10,250) = 5.15, p < 0.001) Park et al., in prep.

60 Gambling: Problem des Umlernens? 19 problem gamblers, 19 Raucher, 19 gesunde Kontrollen Probalistic reversal task > Umlernen Spieler: Schwierigkeiten beim Umlernen (response perseveration) die mit reduzierte Aktivität im ventrolateralen PFC korreliert bei Rauchern: reduzierte Aktivität in der Insula Tower of London > executive Funktionen > keine Unterschiede in der Planungsfähigkeit > keine neuronalen Unterschiede > nicht verantwortlich für Defizit beim Umlernen ABER: kognitive Flexibilität nicht identisch mit Planungsfähigkeit de Ruiter et al., 2008

61 Dopaminerges System Gabe von Dopamin kann bei Parkinsonpatienten zu pathologischem Spielen führen Experiment: Gabe von Dopamin (Pramiexole) bei Gesunden während eines Lottospiels: Ergebnis: risikoreicheres Verhalten Ergebnis: reduzierter Aktivität im Striatum und Mittelhirn bei unerwartetem Gewinn Hypothese: aufgrund der geringen Aktivierung wird weitergespielt Riba et al., 2008

62 Neurotransmitter - Dopamin bei Spielern: Gabe von Amphetamin erhöht die Motivation fürs Spielen bei problematischen Spielern (Zack et al., 2004) Liganden basierte Studien existieren bisher nicht (Potenza, 2008) aber: pathologisches Spielen wird häufig bei Parkinsonpatienten beobachtet (Potenza et al., 2007) Parkinsonpatienten mit vs. ohne pathologischem Spielen zeigten mehr Impulsivität, Novelty Seeking, Alkoholismus und eine positive Familienanamnese für Alkoholabhängigkeit (Voon et al., 2007)

63 Opioiderges System Opioiderges System vermittelt hedonistische Komponente bei Gewinn und Verlust Wirkung von Nalexone (Opiatantagonist) bei Gesunden während eines Gambling Task Freude bei Gewinn wurde geringer und Aktivität im rostralen anterioren ucingulum nahm ab unangenehme Gefühle bei Verlust nnahmen zu sowie Aktivität im kaudalen anterioren Cingulum uund in der Insula (Petrovic,... Dolan, 2008, JNS)

64 Opiatrezeptoren bei Alkoholabhängigen Angenehme Wirkung von Alkohol wird durch mu- Opiatrezeptorantagonisten geblockt Reduzierte Serumspiegel & erhöhte alkoholinduzierte Endorphin- Freisetzung bei Kindern alkoholabhängiger Patienten (Gianakoulis et al., 1992; 1996) Reduzierte Endorphinfreisetzung & Up-Regulation der µ-opiatrezeptoren bei alkohol-präferierenden Ratten (Cowen & Lawrence, 1999) Erhöhte mu-opiatrezeptor Verfügbarkeit im Nc. Accumbens bei Alkoholabhängigen (Heinz et al.,2005)

65 Neurotransmitter - Opioide Bei pathologischen Spielern: high-dose Naletrexone (up tp 250 mg d-1) > verbesserte treatment outcome vor allem bei starkem craving (Kim et al., 2001; placebo controlled, double blind) aber: bei 20% Beeinträchtigung der Leberfunktion Nalmefene > besser als Placebo, ohne Beeinträchtigung der Leber (Grant et al., 2006) positive Familienanamnese für Alkoholabhängigkeit > guter Prädiktor für gute response auf Opiatantagonisten (Grant et al., 2008)

66 Neurotransmitter - Noradrenalin Funktion: z.b. Erregung, Beeinflussung kortikaler Kontrollfunktionen Bei pathologischen Spielern: höheres Level von NA (Roy et al., 1988) NA korreliert mit Extraversion (Roy et al., 1989) während Kasino blackjack > Herzrate und NA höher als bei nicht pathologischen Spielern (Meyer et al., 2004)

67 Neurotransmitter - Serotonin Funktion: z.b. Stimmung, Impulskontrolle Bei pathologischen Spielern: niedrigeres Level von 5-HT (Nordin & Eklundh, 1999) andere Reaktion auf 5-HT Agonisten (m-cpp) als gesunde Kontrollen > berichten high (wie bei antisozialen, Borderline und alkoholabhängigen Patienten) (Pallanti et al., 2006) ABER: SSRI > widersprüchliche Ergebnisse (Brewer et al., 2008) > könnte an individuellen Unterschieden liegen, die erst noch entdeckt werden müssen

68 Neurotransmitter - Glutamat Funktion: z.b. Lernen, Gedächtnis Bei pathologischen Spielern: 27 pathologische Spieler (12 Frauen) wurden 8 Wochen mit N-Acetyl Cysteine (NAC) = glutamat-modulierend behandelt mittlere Dosis mg/day restores extracellular glutamate concentration in the nucleus accumbens craving decreased (from 20.3 at baseline to 11.9) (Yale Brown Obsessive Compulsive Scale Modified for Pathological Gambling) 16 (59.3%) met responder criteria (30% craving reduction) (Grant et al., 2007; Biol Psych)

69 Suchtgedächtnis Glutamat enkodierte spezifische sensorische, motorische und mnestische Informationen (Horvitz, 2000) Stimulation von D1-Rezeptoren im Striatum verändert neuronale Erregbarkeit und Membranpotential durch LTP o. LTD (Lovinger et al., 2003) Long-Term-Potentiation (LTP) in hippocampalen-präfrontalen Synapsen ist von der Koaktivierung von NMDA und DA D1-Rezeptoren abhängig (Gurden et al., 2000; Spanagel & Kiefer, 2008) Dopamin stellt sicher, dass LTP nur statt findet, wenn das zu Lernende von Vorteil ist (Lisman & Grace, 2005)

70 Entorhinaler Kortex Hippocampus VTA- Schleife Hippocampus Präfrontalkortex Ebene 2 Gyrus dentatus CA 3 Codierung und Decodierung Exekutive Funktionen Ziele Ebene 3 sensorische Information Vorhersage bei Neuheit CA 1 Subiculum Nac + Glutamat + etc... - GABA DA + ventr. Pallidum - VTA GABA DA + Glutamat Amygdala, modifiziert nach Lisman & Grace, 2005 Salience / Bedeutsamkeit PFC, Hypothalamus

71 Genetik Eltern von pathologischen Spielern haben häufig eine Substanzabhängigkeit > gemeinsame genetische Vulnerabilität von gambling & Substanzabhängigkeit (Shan et al., 2004) Gemeinsame genetische Vulnerabilität von gambling und Depression (Potenza et al., 2005)

72 Modell und Theorien Hypothese für erhöhte Prävalenz im Jugendalter: Mesolimbische dopaminerge System erreicht früher volle Funktionsfähigkeit als frontales kortikales inhibitorisches Kontrollsystem > erlaubt einerseits das risikofreudige Ausprobieren passender Erwachsenenrollen > stellt andererseits eine Zeitfenster mit einer erhöhten biologischen Vulnerabilität für Abhängigkeitserkrankungen dar (Chambers & Potenza, 2003)

73 Incentive Sensitization Theory (Robinson & Berridge, 1993) 1. mesolimbisches Dopaminsystems: Anreizhervorhebung von wichtigen Reizen 2. wiederholter Drogenkonsum führt zur Sensitivierung des mesolimbischen Dopaminsystems 3. Dadurch wird die Aufmerksamkeit verstärkt auf drogenassoziierte Reize gelenkt 4. und ein motivationaler verhaltensaktivierender Zustand (wanting) ausgelöst. 5. Böning (1994) sieht in diesem Vorgang ein individuell erworbenes Suchtgedächtnis, das jederzeit wieder aktiviert werden und so das Suchtverhalten erneut initiieren kann. Robinson & Berridge, 1993

74 Habit Learning Abhängigkeit entwickelt sich vom action Modus zum habit Modus ventrales Striatum > action learning. dorsales Striatum > habit learning.

75 Spiralförmige Entwicklung von Abhängigkeit Tiermodelle für Spielsucht? dorsale Striatum: stimulusresponse learning (habit learning) ventrale Striatum: NAc core: classical conditioning SN VTA SN ventrales Striatum: NAc shell: operant conditioning Belin & Everitt, 2008; Neuron

76 Transition to addiction Kalivas & O`Brien, 2008

77 Neurobiologische Theorie von Abhängigkeit Spiralförmige Entwicklung von Abhängigkeit: WAS Hirnregion Neurotransmitter 1. pos. und negative Verstärkung VS (Nacc shell) Endorphine, Dopamin 2. Konditionierung VS (Nacc core), Dopamin, Gluatamat Amygdala 3. Sensitivierung des dopaminergen OFC, ACC Dopamin Systems > Erhöhung der Salience von suchtassoziierten Reizen 4. Aufmerksamkeitseinschränkung ACC, OFC, VS Dopamin, Glutamat 5. Habit Learning dorsales Striatum Dopamin 6. Gedächtnis Striatum, ACC, Dopamin, Glutamat OFC, AM, Hipp

78 Löschung und Rekonsolidierung Löschung ist ein aktiver Prozess der aus dem Bilden neuer, inhibitorischer Gedächtnisinhalte besteht Rekonsolidierung ist ein unabhängiger Prozess, vielleicht sogar entgegengesetzter Prozess zur Löschung Rekonsolidierung erfolgt in einer kurzen Zeitspanne nach der Reaktivierung von Gedächtnisinhalten Während der Rekonsolidierung sind die Gedächtnisinhalte sehr anfällig für Störungen. (Taylor et al., 2008; Neuropharmacology)

79 Rückfallprävention Stress stört die Rekonsolidierung des Suchtgedächtnis via glucocorticoide Rezeptoren in der basolateralen Amygdala Reinstatement of morphine addiction was inhibited by stress given immediately after re-exposure to a previously morphine-paired chamber (a reconsolidation procedure). (Wang et al., 2008, JNS)

80 Reizexposition kann eingesetzt werden, um: 1. Potente Reize zu bestimmen 2. Strategien zur Reduktion der Wirkung dieser Reize zu entwickeln 3. Habituation 4. Selbstwirksamkeit zu erzeugen

81 Zustand vor Psychotherapie

82 Zustand nach Psychotherapie

83 Summary zwischen pathologischem Glücksspiel und substanzgebundener Abhängigkeit besteht phänomenologisch eine große Ähnlichkeit. Neurobiologisch gibt es Ähnlichkeiten, aber auch Unterschiede. Für die Forschungszukunft: Interindividuelle Unterschiede stärker berücksichtigen Fazit: Es scheint gerechtfertigt, von Glücksspielsucht zu sprechen

84 Danke für Ihre Aufmerksamkeit und an: Charité University Medicine Berlin, Campus Charité Mitte Department of Psychiatry and Psychotherapy Andreas Heinz, Chantal Mörsen, Anne Beck, Jürgen Gallinat, Andreas Ströhle, Florian Schlagenhauf,Thorsten Kienast, André Wittmann, Britta Neumann, Corinna Pehrs, Maike Herbort, Robert Lorenz, Lorenz Deserno, Björn Schott, Nina Seiferth, TWU, Department of Medical Psychology, Mainz Sabine M. Grüsser-Sinopoli University of Heidelberg, Central Institute of Mental Health, Mannheim Karl Mann, Herta Flor, Sabine Klein, Matthias Ruf, Tagrid Lemménager, Derik Hermann, Falk Kiefer, Wolfgang Weber-Fahr Department of Psychiatry, Ruhr-University Bochum Georg Juckel Department of Psychology, Technical University Dresden Michael Smolka University of Hamburg-Eppendorf, Dep. of Psychiatry and Psychotherapy, Neuroimage Nord Christian Büchel, Steffi Brassen Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, Athinoula A. Martinos Center and Center for Morphometric Analysis Hans Breiter, Greg Gasic, Nicos Makris Stanford University, Department of Psychiatry Prof. Brian Knutson Institut of Psychiatry, London Gunter Schumann Supported by DFG (HE 2597/4-1/2/3 & BA1101/2-1)