Die Hemodialyse, Ideales Modellsystem für den Einsatz von Biomaterialien und Sensoren. Jörg Vienken BioSciences, Fresenius Medical Care, Bad Homburg

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1 Die Hemodialyse, Ideales Modellsystem für den Einsatz von Biomaterialien und Sensoren Jörg Vienken BioSciences, Fresenius Medical Care, Bad Homburg

2 Die Hemodialyse, Ideales Modellsystem für den Einsatz von Biomaterialien und Sensoren Dialyse heute: Zahlen, Daten Fakten Der Dialysator, der Motor der Dialysetherapie Die Dialysemaschine, Dreh- und Angelpunkt der therapeutischen Feedback-Regelung Schlußfolgerungen

3 1300 Hemodialyse Patienten Zunahme auch durch Dickleibigkeit - Diabetes 1100 Zahl der Patienten (x 1,000) Jahr 2007*: HD: 1,470,000 PD: 180,000 Hemodialyse Patienten: Zunahme 2009: ca Pt Anstieg > 6% 2000 Japan 2006 * HD: 255,470 PD: 9, Re: *S* Moeller et al, FMC Market Analysis 2008 * * Nakai et al, Ther Aph&Dial, 12: (2008)

4 Unsere XXXL Generation Adipositas Diabetes Typ II USA : 4.8 / 1000 USA : 9.0 / 1000 *FAZ, November 01st, 2008 Nierenversagen 2007 Frankfurter Allgemeine Zeitung, *HD Hemodialyse PD - Peritonealdialyse Tx - Nierentransplantation

5 Die Dialysepopulation Beispiel für eine hochpreisige Therapie - Armutsgrenze lt. WHO Keine Zusammenhang Zwischen Wohlstand und ESRD- Prevalenz In Ländern mit einem BSP über ,- US-$! 4455 Dialyse Prevalenz & Wolstand 2007, n = 75 Länder Europäische Union Andere Länder Re: S Moeller et al, Fresenius Medical Care Market Analysis 2008

6 Mittlere jährliche Kosten pro Dialysepatient: > 50,000.- Mary Lasker, USA 1957 If you think, research is expensive, try disease! 7468

7 Prinzipien der Hemodialyse Antikoagulation Blutpumpe Dialysator, Filter, Künstliche Niere Chronische Therapie : 3 Behandlungen / Woche Dauer : ca 4 h / Behandlung Längste Therapie in 2006 : 37 Jahre in Japan Schätzung jährlicher Kosten : ca ,- / Patient

8 Demographische Änderungen & Dialyse Beispiel Deutschland Prozent % > 80 Patientenalter, Therapieanfänger [Jahre] 4022 QuaSi-Niere 2002

9 Take Home Message 1. Ausgaben für Medizintechnik /Dialyse im multi-milliarden Bereich. 2. Veränderungen beim Patienten Profil mit Einfluß auf Medizintechnik - Alternde Populationen. - Diabetische Population. Bedarf für Anpassungen. 4. Fokus in Zukunft besonders bei - Inflammatorischen Signalen (Biomaterialien, Biofilm, Salzeinnahme, Glukose-protein Addukte (AGEs), etc. - Diabetische Signale (Blutverhalten, Glukose-Protein Addukte, etc).

10 Die Hemodialyse, Ideales Modellsystem für den Einsatz von Biomaterialien und Sensoren Dialyse heute: Zahlen, Daten Fakten Der Dialysator, der Motor der Dialysetherapie Die Dialysemaschine, Dreh- und Angelpunkt der therapeutischen Feedback-Regelung Schlußfolgerungen

11 Kapillar - Membran - Dialysator Künstliche Niere zur Filtration von uremischen Toxinen & H 2 O 0315 Polyurethan ca Kapillarmembranen Dialysierflüssigkeit + Filtrat 0,5 l/min 0,2 l/min Blut Dialysierflüssigkeit Üblich: vier verschiedene Polymere pro Dialysator: PC/PP, PUR, PSu, Silikon

12 Filtration in der Niere Kapillar- Membran Fresenius Polysulfon Filtration, Rückfiltration 200 µm ca 200 µm 1 Mio Glomeruli / Niere 2 Mio / Person 180 L Filtrat/Tag Aktive Oberfläche che: : ~ 1.5 m² m ~ Kapillaren / Dialysator Länge Kapillare: ~ 200 mm 2 5 L Ultrafiltrat / 4 h Aktive Oberfläche: ~ 1.5 m² m

13 Polymereigenschaften in der Dialyse Bestimmen.. Bio- und Blutverträglichkeit Biostabilität & Extrakte Oberflächenreaktivität Sterilisationsverfahren Perspektiven???

14 0011 Blut-Reaktivität der Biomaterialoberfläche bestimmt durch chemische Struktur Blutproteine Faktor XII, Kinine Albumin, Fibrinogen Synthetische Polymere Heparin Heparin H H H O O O DEAE O DEAE O OH OH OH Biomaterial

15 Domainen-Strukturen Moderner Dialyse Membranen Cellulose Hemophan Laser Raster Mikroskop Polyamid Polysulfon G. Mishkin Sem Dial, 14: (2001) 4537

16 Nanotopographie: Polysulfon-Membranen mit multifunktionalen Oberflächen Ultrafiltration Porengrößen > 3nm Homogene Fließwege Stabilität bei Sterilsation 200 µm Fresenius PSu Innere Oberfläche µm Blutverträglichkeit Keine neg. Ladungen Äußere Adsorptive Eigenschaften Oberfläche

17 Endotoxine aus Bakterien und PSu*-Membranen Verteilungsstudien Passage von > 120 L Dialysierflüssigkeit durch Dialysefilter / Behandlung Anforderung: Ultrareine Dialysierflüssigkeit 160 * PSu - Polysulfon PSu Intensität Membranwand µm Re.: B. Madsen et al., Utah University ASAIO Ann. Meeting 2007

18 2640 Hutter et al JAMA, 283: (2000) Extrakte aus Dialysatoren und Nebenwirkungen Veränderungen im Molgewicht nach Alterung von CA*-Membranen * Cellulose azetat

19 Blutdruck Regulation nach Kontakt mit negativ geladenen Membranen neg. geladene Oberflächen Prekallikrein Faktor XIIa HMW Kininogen Kallikrein Phospholipids ACE-Hemmer Bradykinin XStop Prostaglandine (PgE 2, Pgl 2 ) ACE (Angiotensin converting enzyme, ACE aus Lunge und Gewebe Blutdruck- Regulation

20 Bradykinin Generation im Plasma durch negativ-geladene Oberflächen Bradykinin fmol/ml min nach Beginn der Dialyse Mittelwert + SEM n = arteriell venös Ohne Ladung +Ladung - Ladung Ohne Ladung Normalwerte Cuprophan GFE 18 Hemophan GFS Plus 16 AN69 Biospal 3000S Polysulfon F Verresen et al, Kidney Int; 45: (1994)

21 ACE-Hemmer & Anaphylaktoide Reaktionen Schafmodell und PAN-legierte Membranen 1244 Systolischer Blutdruck mm/hg Puls Schläge/min * * Systolischer Blutdruck * * * * * * * Systolischer Blutdruck * * * * * * Membran: AN69 AN69: PAN Methallysulfonat- Blend Puls Puls Systolischer Blutdruck * Puls * Zeit min AN69 (0) = keine ACE-Hemmer AN69 (20) = 20 mg/day Enalapril AN69 (30) = 30 mg/day Enalapril Krieter et al, Kidney Int, 53: (1998)

22 ACE-Inhibitor Arelix September 2003 Warnung: Vermeide Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen 3815

23 Der Systemansatz Dialysemembran Medizinisches Problem Artherosklerose / Arteriosklerose Endothelschäden den Technologische Lösung Biokompatible Membranen Rückhaltevermögen Endotoxine Das Ziel Die Hygiene Kette" Chronische Entzündung ndung Ultrareines Wasser

24 Die Siebkoeffizientenkurve Werkzeug oder Spielzeug der Membranhersteller? Siebkoeffizient 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Dialyse PSu F6 Low flux Bereich der Permeabilität 1,000 10, ,000 1,000,000 Mol.- Gewicht Leberersatz Therapie PSu F60S High Flux Bereich der Impermeabilität PSu AlbuFlow ß 2 -m Albumin IgG Fibrinogen IgM

25 0460 Stand der Technik moderner Dialysatoren Hemokompatible Membran Keine Thrombogenität 11 Keine Freisetzung von ETO Keine Extrakte nach γ-bestrahlung Geringe Extraktmengen 7 8 Entfernung definierter Uremietoxine Adsorption von Bakterien und Endotoxinen aus der Dialysierflüssigkeit 2 3 Dampfsterilisierbarkeit Gute Schnittqualität der Vergußmasse 4 5 Optimale rheologische Bedingungen Spezielle Bündelaufmachung zur effizienten diffusiven Entgiftung 6 Platz für diagnostisch und therapeutisch einsetzbare Mikrosensoren

26 Take Home Message: Dialyse Membranen Anforderungsprofile für Membranen in der medizinischen Anwendung (Dialyse) - Anpassbare Porengrößen / Ultrafiltration - Optimierte Geometrien - Moderate Menge an Extrakten - Endotoxin Entfernung/Adsorption - Keine negativ-geladenen Oberflächen - Keine / negligable Interaktion mit Medikamenten

27 Die Hemodialyse, Ideales Modellsystem für den Einsatz von Biomaterialien und Sensoren Dialyse heute: Zahlen, Daten Fakten Der Dialysator, der Motor der Dialysetherapie Die Dialysemaschine, Dreh- und Angelpunkt der therapeutischen Feedback-Regelung Schlußfolgerungen

28 Feedback-Mechanismen im Körper

29 Dialyse Therapie 0,5 l/min Dialysat 0,2 l/min Blut Ziele: Blutreinigung / Kreislaufstabilität durch Kurzschluß (closed-loop) zwischen Filter (Dialysator) und Maschine - Bi- und biofunkionale Oberflächen - Sensortechnologie Therapeutischer Kontakt von Patientenblut mit dem Filter 3x pro Woche für 4 h

30 Kontrollierte Therapie durch Feedback Systeme mit aktiver Kontrolle selektierter Patientenparameter, die kontinuierlich und automatisch anzupassen sind. BTM BVM Arzt, Schwester Arzt, Schwester Dialyse- maschine Patient Dialyse maschine Patient Traditionell "Closed loop"- Ansatz

31 Feedback - Kontrolle Kontinuierlich anpassbare Behandlungsparameter Patientenantwort nach Änderungen der Behandlung T, V, P, Filtration ΔT, ΔV, ΔP Kontinuierlich regelmäßiger Check von Patientenparametern Nachregelung der Behandlungsparameter Anpassung der Maschinensteuerung durch Kontrollalgorithmen

32 Der Systemansatz Dialysemaschine 5008 Innovation und Perspektiven Sensoren Monitor Hydraulik Filter Dialyse maschine Dialysate Sensoren OCM Blut Sensoren Patienten Sensoren BTM, BVM BPM

33 Der Systemansatz Dialysetherapie Medizinisches Problem Technologische Lösung Das Ziel Intradialytische Hypotension, Blutvolumen Monitor Trockengewicht- Analyse Hypertension, 105 RBV (%) LVH Zeit [min] UFR (L/h) 0.0 Weight Muskel Fett H 2 O Feb Apr Jun Aug Oct Date BP sys Medication (Eq. Dose) Geringere Dialyse- dosis Ursache für Zerebralschäden Risiko für KHK Bluttemperatur Monitor 38 C E[kJ] BTM reguliert Körpertemperatur T body T ven t[h] t[h] Break a Vicious Cycle!

34 Thermisches Gleichgewicht und Kreislaufstabilität Ergebnisse einer Multicenter Studie Hypotensive Episoden (% der Behandlungen) Energie bilanzierte Dialyse p<0.001 Median und 25 th and 75 th Percentil n = 95 Patienten Temperatur Kontrollierte Dialyse Q Maggiore et al, Am J Kidney Dis, 40: (2002)

35 Blutvolumen Monitor Automatische Kontrolle des Relativen Blutvolumens RBV [%] UFR [l/h] RBV [%] Zeit [min] Zeit [min] Behandlung ohne Probleme mit RBV - Kontrolle UFV: 3.8L Der gleiche Patient zwei Tage später UFV: 3.6L RBV: relatives Blutvolumen M Krämer, FMC 1995

36 Photo: Lufthansa AG Feedback Systeme wie ein Autopilot für die Dialyse...

37 Take Home Message 1. Closed-loop Feedback Systeme bereits in der Therapie des Nierenversagens routinemäßig realisiert 2. Closed-loop Systeme aber noch an die Bedingungen der Heimtherapie zu adaptieren, sowie an die spezifischen Bedignungen in Entwicklungsländern 3. Fokus erforderlich auf - Nicht-invasive Sensor Technologie - Entzündliche Signale (von Biomaterialien, Biofilmen, Extrakten aus Polymeren, etc

38 Die Tragbare Künstliche Niere 2007 Downscaling nicht unbedingt Miniaturisierung Pumpen Adsorber Filter Schläuche Dialysat-Regeneration durch -Urease - Aktivkohle - Zirkoniumoxid - Zirkoniumphosphat QB: 56,6 ml/min QD:47,1 ml/min Keine Fl-Kontrolle A Davenport et al., Lancet, 370: (2007)

39 Lab-on-chip auf einem Pflaster Ansatz für nicht-invasive Sensoren Parallel dazu auf einem Pflaster Klebstoff Klebstoff Detektor (Solarzelle) OPD OLED mit Filterfolie Polymer Batterie RF-Spule Regelelektronik OPD OLED Filterfolie 7751

40 Schlußfolgerungen Demographische Veränderungen mit erhöhtem Bedarf für Medizinprodukte verbunden. (zu adaptieren an spezifische Randbedigungen der älteren Generation) Bedarf für hightech Medizinprodukte, z.b. Künstliche Organe (ungenügende Zahl von Organen für die Transplantation) Extrakorporale Blutkreisläufe: Basis für innovative Ansätze. Feedback Systeme und interaktive Biomaterialien (Miniaturisierung, synergistische wechselwirkungen mit Medikamenten) Regulatorische Bedingungen (Limitierung für den Einsatz innovativer Medizinprodukte (ATMPs)

41 Lucas Cranach, d.ä., 1545