Fortbildung. Harnsäure / Gicht. Zertifizierte Fortbildung 41. Einleitung

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1 der niedergelassene arzt 7/2014 Zertifizierte Fortbildung 41 Fortbildung unterstützt Qualität in der ärztlichen Fortbildung. Harnsäure / Gicht Autor: Prof. Dr. med. Jan T. Kielstein Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen Medizinische Hochschule Hannover Einleitung Die Harnsäure, das Abbauprodukt der Purine Adenin und Guanin, wird durch einen komplexen Regelmechanismus im Körper zurückgehalten. Nur 2 % der glomerulär filtrierten Harnsäure werden direkt ausgeschieden, 98 % durch die Tubuli rückresorbiert. Es folgt eine aktive Sezernierung von ca. 8 % der filtrierten Harnsäure. Warum betreibt die menschliche Niere so einen Aufwand, Harnsäure zurückzugewinnen und im Körper zu behalten? Harnsäure, so zeigt der Blick zurück in die Evolution, ist eine unserer wichtigsten Antioxidantien nachdem unsere Vorfahren vor mehr als 10 Millionen Jahren das Urikase-Gen verloren, was in Kombination mit der gleichzeitig zurückgehenden Ascorbinsäure-Synthese zu einem Abfall der antioxidativen Kapazität führte. Dieser Abfall wurde durch den Anstieg der Harnsäurekonzentration ausgeglichen. Wir wissen nicht genau, ab wann die Harnsäure zu Erkrankungen beigetragen hat aber bereits Hippokrates ( v. Chr.) beschrieb die Gicht so gut, dass man seine Ausführungen auch in ein Lehrbuch des Jahres 2014 übernehmen könnte. Der Zusammenhang zwischen Harnsäure und Gicht, der häufigsten entzündlichen Gelenkerkrankung bei Männern, ist nicht nur medizinisches Basiswissen, sondern auch für Laien so bekannt, dass so mancher mit einschlägiger Schmerz-Erfahrung im Großzehengrundgelenk in Vorbereitung auf Oktoberfest, Grillsaison oder WM-Fan-Meile sich Colchicum verschreiben lässt. Die Zahl der Gichtpatienten steigt weltweit an. Jüngste Publikationen berichten von einer Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung von 0,53 % 6,1 % (Smith et al. Ann Rheum Dis. 2014). Folge hiervon sind erhebliche finanzielle Belastungen für das Gesundheitssystem sowohl für die Therapie der akuten Erkrankung als auch durch die Folgeschäden und deren Auswirkungen. Für Letztere spielen, neben den bekannten Folgen an den Gelenken und den Nierensteinleiden, insbesondere die vaskulären und kardialen Effekte der Harnsäure eine Rolle. Die wichtigsten Risikofaktoren für die Gicht sind das männliche Geschlecht, Übergewicht / waist-hip ratio, das metabolische Syndrom und die Nierenfunktionseinschränkung. Neben einer purinreichen Ernährung sind Alkoholkonsum und hoher Fruk tosekonsum (Softdrinks) Ernährungsfaktoren, die eine Hyperurikämie verursachen.

2 42 Zertifizierte Fortbildung der niedergelassene arzt 7/2014 Die Therapie des akuten Gichtanfalls Der akute Gichtanfall ist die nicht zu übersehende Folge einer oft chronischen Harnsäureakkumulation. Im Gegensatz zu vielen an - deren entzündlichen Gelenkerkrankungen ist die Pathophysiologie beim Gichtanfall gut verstanden. Da Harnsäurekristalle auch in lokaler Nähe zu pathogenen Mikroorganismen vorkommen können, stellen diese für unsere Körper ein generelles Alarmsignal dar. Werden die Harnsäurekristalle vom Immunsystem durch spezielle Rezeptoren erkannt (toll-like receptors) führt dies zur Aktivierung proinflammatorischer Transkriptionsfaktoren (wie NF-κB). Diese Faktoren veranlassen dann die (vermehrte) Produktion von Zytokinen (TNF-alpha) und führen letztendlich zum Gichtanfall. Hierfür ist im Regelfall eine jahrelange Vorbereitung durch eine reduzierte renale Elimination (u. U. Folge eines Gicht genes, eines Polymorphismus von Harnsäuretransportern im Tubulussystem), viel Fruk tose in der Nahrung, sowie reichlich purin haltige Nahrung erforderlich, bevor dann im Rahmen der Eröffnung der Grillsaison, durch den Besuch des Oktoberfestes oder nach dem Beginn einer diuretischen Therapie eine akute (Mon-)Arthritis auftritt. Klassischerweise tritt diese im Metatar so phal - angealgelenk von D I (Podagra) oder auch im Vorfuß als Tarsitis auf. Die damit assoziierten (messer-)scharfen Schmerzen sind so intensiv, dass ihre Beschreibung und Dar stellung Eingang in Literatur und bildende Kunst gefunden hat. Da Anamnese und Risikoprofil häufig eindeutig sind, unterbleibt in vielen Fällen die Gelenkpunktion mit dem Nachweis von Uratkristallen, der Goldstandard zur Diagnosesicherung. Die Harnsäure ist im akuten Anfall oft nicht erhöht, da im Rahmen einer Entzündung die renale Clearance der Harnsäure gesteigert ist. Eine normale Harnsäure im Gichtanfall spricht also nicht gegen diese Diagnose! Es wird empfohlen, die Harnsäure erst nach der Akutphase, also Tage nach dem Anfall, zu bestimmen. Die wesentlichen Pfeiler der Therapie des akuten Gichtanfalls bestehen in der Eindämmung der Entzündung sowie einer adä quaten Analgesie. Hierzu werden drei Substanzgruppen verwendet: Colchicin, nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID) und Glukokortikoide. Diese zur Therapie des akuten Gichtanfalles eingesetzten Medikamente werden in Tabelle 1 in Bezug auf Mechanismus, Dosierung und Nebenwirkungen zusammengefasst. Der Einsatz dieser lang bekannten Substanzen wurde in den letzten Jahren durch Fachgesellschaften wie dem American College of Rheumatology (ACR) und der European League Against Rheumatism (EULAR) in neuen Leitlinien zusammengefasst. Die Therapie sollte über wenige Tage erfolgen. Die Einleitung einer harnsäuresenkenden Therapie ist in dieser Zeit kontraindiziert, da dies noch mehr Harnsäure mobilisieren würde. Unterbleibt aber eine Therapie im anfallsfreien Intervall, folgen häufig rezidivierende Episoden von akuten Arthritiden. Fast zwei Drittel der Patienten, die erstmals einen Gichtanfall erleiden, bekommen im ersten Jahr noch einen zweiten Anfall. Fast 90 % der Patienten, die keine Therapie erhalten, erleiden in den fünf Jahren nach dem ersten Anfall weitere Gichtanfälle (McGill, Baillieres Best Pract Res ClinRheumatol, (3):445-60, 2000). Auch im beschwerdefreien Intervall kann man jedoch Ablagerungen von Harnsäure in Gelenken und subchondralen Knochen nachweisen. Leider gibt es derzeit keinen Laborwert, der ähnlich dem HbA1c eine Langzeitbelastung durch Harnsäureakkumulation nachweisen könnte. Folgen der Hyperurikämie außerhalb von Gelenken Dass die Gicht durch Harnsäure verursacht wird, beschrieb Garrod bereits im Jahre Aber auch der mögliche Zusammenhang zwischen pathologischer Gefäßfunktion / Hypertonie und Harnsäure ist bereits seit den 1940er Jahren bekannt. Englische Geburtshelfer beschrieben damals, dass präeklamp tische Patientinnen, im Gegensatz zu ge sunden Schwangeren, signifikant höhere Harnsäurewerte aufwiesen. Bereits in dieser Arbeit wurden 6 mg/dl als kritischer Grenzwert für Harnsäure angesehen, ein Faktum, welches insbesondere für die Vermeidung von renalen Tabelle 1: Akkuttherapie Wirkstoff M W / Wirkmechnismus/ GFR > 90 ml/min GFR ml/min GFR ml/min GFR < 30 ml/min Nebenwirkungen Proteinbindung Bemerkungen Colchicin Mitose Hemmstoff aus In Deuschland nicht In Deuschland nicht Durchfall, Übelkeit, den Herbst-Zeitlosen zugelassen. Laut FDA zugelassen. Laut FDA Bauchschmerzen, (Colchicum autumnale) nicht bei CYP3A4- nicht bei CYP3A4- Erbrechen Hemmer oder P- Hemmer oder P- Blutbildungsstörungen glycoprotein-hemmer glycoprotein-hemmer Colchicin 400 D / Bremst Entzündung durch: 0,5 mg alle 4 h bis zur 0,5 mg alle 4 h bis zur 0,5 mg alle 4 h bis zur 0,5 mg alle 6 8 h % reduzierte Aktivierung Schmerzfreiheit oder Schmerzfreiheit oder Schmerzfreiheit oder der Neutrophilen Übelkeit / Durchfall Übelkeit / Durchfall Übelkeit / Durchfall Verminderung der auftreten, max. 6 mg/d auftreten, max. 6 mg/d auftreten, max. 6 mg/d Rekrutierung und Zelladhäsion von Leukozyten Kortikoide 360 D / Antiinflammatorisch und z. B. z. B. z. B. z. B. Prednisolon 70 95% immunsuppressiv durch 30 mg Tag 1 30 mg Tag 1 30 mg Tag 1 30 mg Tag 1 Hemmung proinflammato- 20 mg Tag 2 20 mg Tag 2 20 mg Tag 2 20 mg Tag 2 rischer Zytokine (IL-6 TNF-α) 10 mg Tag 3 10 mg Tag 3 10 mg Tag 3 10 mg Tag 3 und Transaktivierung 10 mg Tag 4 10 mg Tag 4 10 mg Tag 4 10 mg Tag 4 antientzündlicher Faktoren 10 mg Tag 5 10 mg Tag 5 10 mg Tag 5 10 mg Tag 5 NSAR oder Frühzeitiger Beginn mit z. B. z. B. z. B. Wegen potentieller Nephrotoxizität Selektive ausreichend hoher Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Nephrozoxizität/ Hyperkalämie, COX-2- Dosierung ( Maximaldosis ) 3 x 800 mg/d 3 x 800 mg/d 3 x 800 mg/d Verminderung der Gastrointestinale Ulzera/ Anta- entscheidend Diclofenac Diclofenac Diclofenac renalen Perfusion Blutungen, Leberschädigung gonisten 3 x 50 mg/d 3 x 50 mg/d 3 x 50 mg/d nicht verwenden mit Transaminasenerhöhung Naproxen Naproxen Naproxen 2 x 500 mg/d 2 x 500 mg/d 2 x 500 mg/d Verschlechterung eines Diabetes mellitus, hyper - tone Krisen, Osteoporose, sowie gastrointestinale Nebenwirkungen, Infek - t ionsanfälligkeit und sog. rebound flairs nach Absetzen der Medikation

3 der niedergelassene arzt 7/2014 Zertifizierte Fortbildung 43 Komplikationen jüngst nochmals bestätigt wurde. Grundlagenforscher zeigten zur Jahrtausendwende, dass die Hyperurikämie nicht nur Folge einer Niereninsuffizienz, sondern auch deren Ursache sein kann. Kang und Mitarbeiter fanden, dass 5/6 nephrektomierte Ratten (ein Modell der chronischen Nierenschädigung) mit ausge prägter Hyperurikämie einen höheren Blutdruck, eine größere Proteinurie sowie eine schlechtere Nierenfunktion gegenüber den Tieren hatten die allein 5/6 nephrektomiert wurden (Kang et al., J Am. Soc. Nephrol. 13, 2888, 2002). Dass dies auch klinisch relevant ist, belegt eine rezente Übersichtsarbeit, die 18 große klinische Studien mit insgesamt Patienten auflistet, in denen eine erhöhte Harnsäure die spätere Entwicklung einer CKD (Chronic kidney disease, chronische Nierenkrankheit) vorhersagte (Johnson et al., Nephrol. Dial. Transplant. 28, 2221, 2013). Harnsäure als kardiovaskulärer Risikofaktor Was mit der Beschreibung des Zusammenhanges zwischen erhöhter Harnsäure und dem Auftreten einer Präeklampsie 1941 begann (Crawford et al. Br J Obst Gynecol 48:60-72, 1941), kann mittlerweile auf viele pathologische Veränderungen des Endothels (auch bei Männern) ausgedehnt werden. Beispielhaft sei nur eine epidemiologische Studie an über Versicherten erwähnt, in der Harnsäure einen unabhängigen kardiovaskulären Risikofaktor darstellte und dessen negativer Effekt sich um so ausgeprägter zeigte, je niedriger die egfr der Patienten war (L. Neri et al., Am. J Kidney Dis. 58, 398, 2011). Die Tatsache, dass die Gabe von Xanthinsynthaseinhibitoren die Endothelfunk - tion verbessert (George, et al. Circulation 114, 2508, 2006), den Blutdruck reduziert (Feig, JAMA 300, 924, 2008), die Koronarperfusion verbessert (Noman, et al. Lancet 375, 2161, 2010) und antiinflammatorisch wirkt (Tausche et al., Rheumatol. Int. 34, 101, 2014), zeigt das therapeutische Potential dieser Substanzklasse über die Behandlung der Gicht im klassischen Sinne hinaus. Langfristige Therapie der Gicht Wie bereits bei der Therapie des akuten Gichtanfalles beschrieben, ist häufig eine längerfristige Therapie der Hyperurikämie erforderlich. Neben den klassischen Risikofaktoren be dingt insbesondere die eingeschränkte Nierenfunktion einen Anstieg der Harnsäure, die parallel mit dem Abfall der GFR ansteigt (Juraschek et al. Semin. Arthritis Rheum. 42, 551, 2013). Wann sollten wir die Gicht behandeln und ist nicht vielleicht die alleinige Erhöhung der Harnsäure ausreichend für die Einleitung einer Therapie. Nach den Richtlinien des American College of Rheumatology (Khanna et al., Arthritis Care & Res 64 (10): , 2012) besteht bei > 2 Gichtanfällen pro Jahr und Vorhandensein von Tophi die zwingende Notwendigkeit einer harnsäuresenkenden Therapie. Hierbei sollte das Ziel der Therapie ein Harnsäurewert < 6 mg/dl sein. Dies ist vergleichbar mit dem Therapieziel bei Statingabe. Hier wird ebenfalls nicht der Referenzbereich der Normalbevölkerung angestrebt, sondern es gelten Therapieziele für die Primär- und Sekundär - prävention bei KHK. Bei einer eingeschränkten Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 60 ml/min) kann nach den amerikanischen Guide lines ebenfalls eine pharmakologische Senkung der Harnsäure erwogen werden. Was spricht für eine harn säure senkende Therapie bei chronischer Nierenkrankheit? In einer kleinen rando misierten prospektiven Studie an 113 Patienten mit CKD konnte gezeigt werden, dass die Senkung der Harnsäure mit dem Xanthinoxidaseinhibitor Allopurinol (100 mg/d) nicht nur zu einer Stabilisierung der GFR über einen Zeitraum von 2 Jahren, sondern auch zu einer Abnahme der Proteinurie führte (Goicoechea M, Clin J Am Soc Nephrol 5:1388-9, 2010). Darüber hinaus führte die Gabe des Xanthinoxidaseinhibitors zu einer Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse. Der Effekt des Xanthinoxidaseinhibitors Allopurinol auf den Progress der CKD ist nach der jüngsten Meta- Analyse (Bose B Nephrol Dial Transplant 2013) jedoch uneinheitlich. Die Senkung der Harnsäure mit Febuxostat, einem selektiven Inhibitor der Xanthinoxidase, zeigte in einer retrospektiven Analyse von 551 Gichtpatienten, dass die Substanz in der Lage war, den Abfall der egfr zu vermindern (Whelton A, Postgraduate Medicine 125 (1): , 2013). Auch der antiproteinurische Effekt der Xanthinoxidaseinhibitoren scheint unterschiedlich ausgeprägt zu sein. Bei 141 herzchirurgischen Patienten führte Febuxostat im Gegensatz zu Allopurinol in einem Zeitraum von 6 Monaten nicht nur zu einer stärkeren Senkung der Harnsäure, sondern auch zu einer Halbierung der Albumi - nurie (Sezai et al. Circulation Journal 77(8):2043-9, 2013). Darüber hinaus sank nur in der mit Febuxostat behandelten Gruppe die pulse wave velocity (PWV) und der left ventricular mass index (LVMI). Der positive Effekt von Febuxostat gegenüber Allopurinol auf die Gefäßelastizität wurde jüngst auch in einer kleinen prospektiven Studie an Gichtpatienten bestätigt (Tausche et al. Rheumatol Int. 2014). FDH Fructosereduktion - Furosemidpause Wie sollten wir die Hyperurikämie behandeln? Laut der jüngst veröffentlichten Studie des Global Urate Genetics Consortiums gelang es bei Patienten 18 Gen-Varianten zu identifizieren, welche mit einem erhöhten Harnsäurespiegel und dem Auftreten von Gicht assoziiert waren (Köttgen et al. Nat Genet 45(2):145-54, 2013). Diese bahnbrechende Untersuchung erklärt auch, warum einige Patienten trotz einer purinarmen Ernährung, Alkoholkarenz und Vermeidung bestimmter Medikamente, ins besondere Diuretika, persistierend hohe Harnsäurespiegel und /oder Gichtanfälle haben. Dies entbindet uns nicht, eine entsprechende Beratung durchzuführen und ins besondere auf den dele - tären Effekt fructosehaltiger Getränke zu verweisen (Johnson RJ, N Engl J Med 350(11):1071-3, 2004). Übrigens führt der AT-1- Blocker Losartan als einzige Substanz dieser Klasse zu einem Abfall der Harnsäure. Die Begeisterung über die positive Aus - wirkung einer harnsäuresenkenden Therapie über die Therapie der Gicht hinaus spiegelt sich auch in dem Anstieg der Verordnungen von Allopurinol wieder. Dieser stieg von 1997 bis 2007 etwa um 38 % (Schwabe U, Paffrath D (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2008). Ob hierbei die potentiellen Nebenwirkungen der pharmakologischen Therapie bei Allopurinol in Betracht gezogen werden, darf bezweifelt werden. Allopurinol soll nicht unkritisch bei leicht erhöhten Harnsäurewerten ohne Symptome angewandt werden. Außerdem müssen die Patienten über die Symp - tome einer Nebenwirkung aufgeklärt werden, die auf eine schwere Hautreak tion hindeuten. Zu diesen zählen Fieber, Augenbrennen, Schluckbeschwerden und Haut - läsionen am Stamm. Das seltene, aber mit hoher Morbidität und Mortalität assoziierte Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse werden am häufigsten durch Allopurinol hervorgerufen (Halevy et al. Am Acad Dermatol 58: 25 32, 2008). Hauptgrund hierfür scheint die Akkumulation des Hauptmetaboliten von Allopurinol des Oxipurinols zu sein (Hande et al, Am J Med 76:47-56, 1984). Während das Krea tinin erst nach mehr als 50 % Nierenfunktions - verlust im Serum ansteigt, sind erhöhte Serumkonzentrationen des Oxipurinols bereits bei einer Reduktion der Nierenfunktion um 20 % zu messen (Hande et al., Am J Med 76:47-56, 1984). Die Halbwertszeit von Oxipurinol steigt von h bei normaler Nierenfunk tion auf > 125 h 1 Woche bei

4 44 Zertifizierte Fortbildung einer GFR < 15 ml/min. Daraus resultiert, dass die Do sie rung von Allopurinol eng an die Nierenfunktion angepasst werden muss ( Tabelle 2). In der Praxis erfolgt dies jedoch häufig nicht. Eine US-Studie an knapp 4000 Patienten zeigte, dass die mediane Dosis von Allopurinol bis zu einer GFR von ml/min bei 300 mg/d belassen wurde. Erst bei einer GFR < 30 ml/min lag die mediane Dosis bei 200 mg/d und somit noch doppelt so hoch wie empfohlen (Fuldeore et al. BMC Nephrol 12: 36, 2011). Wie problematisch die Nierenfunktionseinschränkung sein kann, veranschaulicht auch eine kleine Fall - studie von Patienten mit schwerer Unver - träglich keits reaktion auf Allopurinol. 12 der 13 beschrie benen Patienten hatten eine eingeschränkte Nierenfunktion, die aber bei der Allopurinoldosierung nicht oder nicht hinreichend beachtet wurde (Chohan et al, J Rheumatol. 38(9): , 2011). Bis auf einen Patienten konnten alle Patienten ohne Nebenwirkungen auf Febuxostat umgestellt werden. Die Wichtigkeit der Dosisanpassung von Allopurinol bei CKD wird von einigen Autoren nicht geteilt (Stamp et al., Arthritis Rheum 63(2):412-21, 2011), obwohl deren eigene Untersuchungen dieses Problem eher unterstreichen als widerlegen. Der selektive Xanthinoxidaseinhibitor Febuxostat ist in der Standarddosierung (80 mg/d) aber auch in der Dosierung von 40 mg/d, die in Deutschland nicht zur Ver - fügung steht, effektiver als Allopurinol. Dies konnte in einer rezenten Meta-Analyse ebender niedergelassene arzt 7/2014 so wie in den individuellen Studien gezeigt werden (Ye et al., Clinical Therapeutics 35: , 2013). Febuxostat muss in der Dosis bis zu einer GFR von 30 ml/min nicht adaptiert werden, da die Substanz nur zu ca. 50 % renal eliminiert wird (Tabelle 2). Allopurinol, welches 1964 auf den Markt kam, ist auch bei einer GFR < 30 ml/min zugelassen. Allgemein gilt das start low go slow für beide Xanthinoxidaseinhi bitoren. Dies reduziert im Falle von Allopurinol das Risiko für schwere Neben wirkungen, die laut einer rezenten Populationsanalyse aus den USA (Kim et al. Arthritis Care Res 65(4): , 2013) in 0,69 % pro Patientenjahre auftraten. Fast alle (91,1 %) der schweren Hautreaktionen traten innerhalb der ersten 180 Tage nach Initiierung der Therapie auf. Mehr als ein Viertel dieser Patienten verstarb! Die Kombination normaler Dosierungen von Xanthinoxidaseinhibitoren und Azathioprin kann zu einer u.u. tödlichen Knochenmarktoxizität führen (Flury et al, Schweiz Med Wochenschr 107(38): , 1977), da Allopurinol und sein aktiver Metabolit Oxipurinol die Xanthinoxidase inhibieren, wodurch es zum verminderten Abbau und zur Kumulation von Azathioprin kommt. Kasuistisch ist diese schwerwiegende Interaktion auch für die Kombination von Azathioprin mit Febuxostat beschrieben (Kaczmorski et al. Transplanta - tion Aug 15;92(3):e13-4). Wird Azathioprin regelmäßig eingenommen sollte die Harnsäuresenkung mit Urikosurika erfolgen. Fazit Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Harnsäure in der Pathophysio - logie der chronischen Nieren krank heit und der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen eine zunehmende Bedeutung erlangt. Kli nische Studien lassen vermuten, dass eine Senkung der Harnsäure den Abfall der GFR verlangsamen kann. Die Zahl und Größe dieser Studien lässt derzeit keine abschließende Beurteilung zu. Für eine unkritische generelle Senkung der Harnsäure, Stichwort Laborkosmetik fehlt die Evi denz und die Rate potentiell schwerer Nebenwirkungen, insbesondere unter Allopurinol, ist ein Argument gegen eine flächendeckende Therapie. Patho physiologisch sollte jedoch der Begriff der symptomatischen Hy per - urikämie über das entzündete Groß - zehen grundgelenk und das Vorhanden - sein von Tophi hinausgehen. Wenn eine Therapie begonnen wird, muss auf eine effiziente Senkung der Harnsäure (< 6 mg /dl /< 360 μmol / l) geachtet werden, da das Ausmaß der Harnsäure - senkung mit dem therapeutischen Effekt korreliert. Tabelle 2: Chronische Therapie Wirkstoff M W / Besonderheit GFR > 90 ml/min GFR ml/min GFR ml/min GFR < 30 ml/min Nebenwirkungen Proteinbindung Xanthinoxidasehemmer Allopurinol 136 D/ 80 % renal eliminiert mg/d mg/d mg/d mg/d < 5 % (10 % als Allopurinol, 80 % als Oxipurinol) Stets niedrig (100 mg/d) beginnen In Europa ist Allopurinol die häufigste Ursache für das seltene, jedoch lebensbedrohliche Steven-Johnson- Syndrom (auch toxische epidermale Nekrolyse [Lyell- Syndrom]), das mit einer Letalität von ca. 20% asso - ziiert ist Febuxostat 316 D/ 50 % renal eliminiert (40)* mg mg mg? Diarrhoe, Leberwerterhöhung 99 % (3 % als Muttersubstanz) *nicht in D und Übelkeit, sehr selten, 45 % über Fäces eliminiert schwere Hypersensitivitätsreaktionen Urikosurika Benzbromaron 424 D / bei CKD 3 vermeiden mg mg Einsatz nur nach Keine Wirkung Übelkeit, Brechreiz, 99 % (laut Herstellerangaben) Einzelfallprüfung Völlegefühl, Durchfall Probenecid 285 D / Wechselwirkungen mit 2 x 250 mg / d initial Wie bei GFR > % Dosisreduktion Keine Wirkung Appetitlosigkeit, Übelkeit, 90 % zahlreichen Arzneimitteln Brechreiz und Völlegefühl, 2 x 500 mg / d weiterhin (allergisch nach 1 Woche bedingte) Hautreaktionen, Hautjucken, Zahnfleischentzündungen und Haarausfall

5 Lernerfolg Frau Arztadresse / Stempel Herr Interne Codierung: Barcode-Etikett (oder EFN-Nummer) Titel /akademischer Grad Vor- und Nachname Straße cmi Institut für certifizierte medizinische Information und Fortbildung e. V. Alte Ziegelei Overath PLZ/Ort Praxis-Telefon -Fax -Adresse Ich versichere, alle Fragen ohne fremde Hilfe beantwortet zu haben. Bitte ausgefüllt faxen an: / oder per Post zurücksenden. bei Postversand bitte an der grauen Linie falzen Datum/Unterschrift Stempel Fragen zur strukturierten Fortbildung Harnsäure / Gicht Es ist immer nur eine Antwort richtig. Schicken oder faxen Sie bitte nur den ausgefüllten Fragebogen an die oben genannte Adresse. Bei 7, 8, 9 oder 10 richtigen Antworten schicken wir Ihnen das Fortbildungszertifikat Harnsäure/Gicht mit 1 cme-punkt. 1. Welcher der nachfolgenden Faktoren spielt bei der Entwicklung der Hyperurikämie keine Rolle? a) Purinreiche Nahrung b) Gichtgene Polymorphismen von Genen insbesondere für Harnsäuretransporter c) Regelmäßiger Alkoholkonsum d) Gabe von Diuretika e) Gabe des AT-1-Blockers Losartan 2. Welche der nachfolgenden Aussagen zur Therapie der Hyperurikämie stimmt nicht? a) Die Senkung der Harnsäure sollte bereits im Gichtanfall erfolgen. b) Die Senkung der Harnsäure sollte einschleichend, d.h. mit einer zunächst niedrigen Dosierung begonnen werden. c) Xanthinoxidaseinhibitoren sollten stets einschleichend dosiert werden. d) Reaktionen auf Xanthinoxidaseinhibitoren, insbesondere Allopurinol treten bevorzugt in den ersten Wochen bis maximal sechs Monate nach Therapiebeginn auf. e) Frühwarnsymptome einer Reaktion sind Fieber, Augenbrennen, Schluckbeschwerden und Hautläsionen am Stamm. 3. Welche der nachfolgenden Aussagen bezüglich der Kombination von Xanthioxidaseinhibitoren mit Azathioprin ist falsch? a) Die Kombination von Azathioprin mit Allopurinol kann zu einer Knochenmarktoxizität führen. b) Die Kombination von Azathioprin mit Febuxostat kann zu einer Knochenmarktoxizität führen. c) Febuxostat kann ohne Bedenken mit Azathioprin kombiniert werden. d) Werden normale Dosen an Allopurinol gleichzeitig mit Azathioprin verabreicht, kommt es zum verminderten Abbau von Azathioprin was zur Akkumulation und Knochenmarktoxizität führen kann. e) Bei Patienten, die Azathioprin einnehmen, kann die Senkung der Harnsäure mit Urikosurika erfolgen. 4. Welche Aussage trifft in Bezug auf die Harnsäure im akuten Gichtanfall zu? a) Die Harnsäure ist im akuten Gichtanfall mindestens auf das Doppelte der oberen Normgrenze erhöht. b) Die Harnsäure ist im akuten Gichtanfall stets oberhalb des Normbereiches. c) Die Harnsäure ist im akuten Gichtanfall nicht zwingend erhöht, sondern kann auch normal sein. d) Die Harnsäure ist im akuten Gichtanfall im Urin und im Serum erhöht. e) Die Harnsäure ist im akuten Gichtanfall zwingend vermindert. 5. Welche der nachfolgenden Aussagen zur Rolle der Harnsäure bei chronischer Nierenkrankheit stimmt nicht? a) Die Harnsäure sagt die Schnelligkeit der Progression einer chronischen Krankheit voraus. b) Mit Abnahme der Nierenfunktion steigt der Prozentsatz der Patienten mit Hyperurikämie und Gicht an. c) Die Senkung der Harnsäure führte in retrospektiven Analysen zu einer Verlangsamung der Nierenfunktionsverschlechterung. d) Patienten mit einer GFR < 60 ml / min / 1,73 m 2 dürfen keine Xanthinoxidaseinhibitoren erhalten. e) Bei Patienten mit Hyperurikämie sollte stets auch die Nierenfunktion überprüft werden. Lernerfolgskontrolle gültig bis Juli Zur Zertifizierung eingereicht bei der Ärztekammer Westfalen-Lippe

6 Lernerfolg Harnsäure /Gicht 6. Welche der Aussagen stimmt? Allopurinol... a)... muss in der Dosierung an die Nierenfunktion angepasst werden. b)... hat einen Metaboliten, Oxipurinol, der renal eliminiert wird. c)... kann in Kombination mit Azathioprin zu einer Knochenmarktoxizität führen. d)... kann zu schweren kutanen Reaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom) führen. e) Alle Aussagen sind richtig. 7. Welcher der nachfolgenden Faktoren ist nicht mit einem erhöhten Gichtrisiko assoziiert? a) männliches Geschlecht b) Übergewicht c) metabolisches Syndrom d) Nierenfunktionseinschränkung e) weibliches Geschlecht 8. Welche Aussage stimmt? Patienten, die erstmals einen Gichtanfall erleiden, bekommen zu folgendem Prozentsatz im ersten Jahr danach noch einen zweiten Anfall: a) 0,5 % b) 1 % c) 10 % d) 25 % e) 66 % 9. Welche Aussage stimmt? Xanthinoxidaseinhibitoren... a)...verbessern die Endothelfunktion. b)... senken den Blutdruck. c)...verbessern die Koronarperfusion. d)...wirken antiinflammatorisch. e) Alle Aussagen sind richtig. 10. Welche Aussage stimmt? Ein Patient mit einer GFR von < 30 ml/min... a)... hat ein hohes Risiko für einen Gichtanfall, da die Harnsäure sich mit nachlassender Nierenfunktion ansammelt. b)... sollte keine NSAR im Gichtanfall bekommen. c)... darf laut Gebrauchsinformation kein Febuxostat erhalten. d)... darf nur eine deutlich reduzierte Dosis von Allopurinol (100 mg/d) erhalten. e) Alle Aussagen sind richtig. Strukturierte interaktive Fortbildung (Neutralitätserklärung des Autors liegt vor.) Bitte kreuzen Sie folgende Zahlen zur Bewertung an: 1 = sehr gut, 2 = gut, 3 = befriedigend, 4 = ausreichend, 5 = mangelhaft, 6 = ungenügend 1. Meine Erwartungen hinsichtlich der Lernziele und Inhalte des Fortbildungsbeitrags haben sich erfüllt. 2. Die Bearbeitung des Fortbildungsbeitrags hat sich für mich gelohnt, weil ich etwas dazugelernt habe. 3. Der Fortbidlungsbeitrag hat Relevanz für meine praktische ärztliche Tätigkeit. 4. Bitte beurteilen Sie die didaktische Aufbereitung und die Güte der präsentierten Inhalte des Fortbildungsbeitrags. 5. Durch die Lernerfolgskontrolle wurden das erworbene Wissen in angemessener Weise abgefragt. 6. Bitte beurteilen Sie, ob produkt- oder firmenbezogene Werbung den Inhalt des Fortbildungsbeitrags beeinflusst hat. Beeinflussung feststellbar c Keine Beeinflussung feststellbar c 7. Wie sind Sie auf diesen Fortbildungsbeitrag aufmerksam geworden? 8. Wieviel Zeit in Minuten haben Sie für die Bearbeitung des Fortbildungsbeitrags benötigt? c bis 10 c c c c c c über Weitere Bemerkungen: cmi e.v. verpflichtet sich, die Bestimmungen des Bundesdatenschutz-Gesetzes einzuhalten.