Vermeidung von Nierenfunktionsverlust Was bleibt 2015?

Transkript

1 Vermeidung von Nierenfunktionsverlust Was bleibt 2015? Antihypertensiva Antidiabetika - Urikostatika Prof. Dr. Thomas Benzing Berlin, , Akademie Niere

2

3 Gerhard R., 57 Jahre 57-jähriger Mann mit langjähriger arterieller Hypertonie (Candesartan 16 mg), hypertensive Nephropathie (ED 2007), CKD 3a (egfr 55 ml/min, Albumin 0.7 g/g Krea). CV RF: Nikotin 20 py, pos. FA auf Myokardinfarkt/Hypertonie. Körperliche Untersuchung: RR 148/90, HF 84, Adipositas, BMI 32, Cor/Pulmo o.b., keine Ödeme. Labor: BB unauffällig, Na+ 142, K+ 4.1, Krea 1.4 mg/dl (egfr 55), Hst 54 mg/dl, HS 7.7 mg/dl, LDL 167 mg/dl, HbA1c 6.1%, Albumin i.u. 0.7 g/g Krea. Wie soll dieser Patient behandelt werden? Was ist gesichert?

4 Gerhard R., 57 Jahre 57-jähriger Mann mit langjähriger arterieller Hypertonie (Candesartan 16 mg), hypertensive Nephropathie (ED 2007), CKD 3a (egfr 55 ml/min, Albumin 0.7 g/g Krea). CV RF: Nikotin 20 py, pos. FA auf Myokardinfarkt/Hypertonie. Körperliche Untersuchung: RR 148/90, HF 84, Adipositas, BMI 32, Cor/Pulmo o.b., keine Ödeme. Labor: BB unauffällig, Na+ 142, K+ 4.1, Krea 1.4 mg/dl (egfr 55), Hst 54 mg/dl, HS 7.7 mg/dl, LDL 167 mg/dl, HbA1c 6.1%, Albumin i.u. 0.7 g/g Krea. Antihypertensiva Urikostatika Antidiabetika

5 Progressionshemmung der chronischen Nierenerkrankung Eckardt et al. (2013) Lancet 382,

6 Die CKD gilt heute als einer der bedeutsamsten kardiovaskulären Risikofaktoren überhaupt.

7 Toyoda, Ninomiya (2014) Lancet Neurol 13,

8 CKD ist ein stärkerer Risikofaktor als Diabetes für das Auftreten eines Myokardinfarktes Tonelli et al., Lancet 2012; 380: Alberta Kidney Disease Network

9 CKD ist der stärkste Risikofaktor für Tod nach Myokardinfarkt Tonelli et al., Lancet 2012; 380: Alberta Kidney Disease Network

10 CKD ist einer der bedeutsamsten Risikofaktoren für Schlaganfall Toyoda, Ninomiya (2014) Lancet Neurol 13,

11 CKD (diabetische Nephropathie) bestimmt die Prognose bei Diabetikern Fox et al., Lancet 2012; 380: CKD Prognosis Consortium

12 2 Ziele: Progressionshemmung der CKD und Therapie des CKD-Risikopatienten Was ist gesichert?

13 Prinzipien der Progressionshemmung Blutdruck-Kontrolle RAS-Blockade Gewichtsreduktion Stop Smoking Diät: kochsalzarm und eiweißkontrolliert Statine und Lipidkontrolle Vermeiden von NSAID Therapie der Hyperurikämie? Blutzuckerkontrolle

14 GFR-Verlust (ml/min/jahr) CKD Progressionsfaktor Hypertonus Arterieller Mitteldruck (mmhg) nach Bakris et al., Am J Kid Dis 36: 646 (2000)

15 CKD Progressionsfaktor Hypertonus X X X X RR 120/70 135/80 141/90 Dies hat besondere Bedeutung bei proteinurischen Patienten.

16 Intervention gegen hohen Blutdruck verhindert Progression Parving et al. (1983) Lancet 8335,1175-9

17 Unsicherheit über die Blutdruckziele (auch der Tatsache geschuldet, dass es zwei Ziele gibt: kardiovaskuläre Prävention und CKD-Progressionshemmung)

18 Verwirrung über RR-Ziele

19 Psys über 130 mmhg geht mit deutlich erhöhter Progressionsrate der CKD einher Anderson et al. (2015) Ann Intern Med 162(4): Chronic Renal Insufficiency Cohort Study

20 Long-Term Follow-up of the Modification of Diet in Renal Disease Study 134/81 mmhg 126/77 mmhg "merken Sie sich etwa 130/80 mmhg" patients enrolled: non-diabetic kidney disease egfr ml/min Ann Intern Med 2005;142:

21 Der positive Effekt von RR-Senkung auf die CKD-Progression hängt an der Proteinurie Base-line urinary protein (g/day) Lewis (2010) J Am Soc Nephrol 21,

22 AASK Trial Design: 1094 Patienten mit hypertensiver Nephropathie (Risikopatienten: African Americans) randomisiert in intensivierte RR-Einstellung (130/78 mmhg) vs. konventionelle RR-Einstellung (141/86 mmhg) für 3 bis 5 Jahre und danach 130/80 mmhg Kohortenphase primary end points: progression of chronic kidney disease, which was defined as a doubling of the serum creatinine level, a diagnosis of ESRD, or death (not powered to analyze cardiovascular morb/mortality) N Engl J Med 2010;363:

23 CKD progression, ESRD, death 130/78 vs. 141/86 primary end points: progression of chronic kidney disease, which was defined as a doubling of the serum creatinine level, a diagnosis of ESRD, or death N Engl J Med 2010;363:

24 Blutdrucksenkung - Wie tief ist zu tief? A note of caution: Vorsicht bei Senkung des systolischen Blutdrucks unter mmhg (insbesondere beim älteren Patienten). Weiner et al., JASN 2007: erhöhtes Risiko für Schlaganfall bei CKD 3-4 bei starker Drucksenkung Jafar et al., Ann Intern Med 2003: Systolic blood pressure less than 110 mm Hg may be associated with a higher risk for kidney disease progression.

25 2006 Jun 20;144(12): patients with hypertension and CAD. Patients from INVEST (verapamil vs atenolol). Posthoc analysis. ABER CAVE: Posthoc Analysen mit entsprechenden methodischen Limitationen

26 Höheres Risiko bei strikter vs. konventioneller Einstellung des RR bei Patienten mit CKD patients with CKD Kovesdy et al. (2014) JAMA Intern Med 174(9):

27 Höheres Risiko bei strikter vs. konventioneller Einstellung des RR bei Patienten mit CKD Kovesdy et al. (2014) JAMA Intern Med 174(9):

28 Zielblutdruck: 140/90, 130/80, 125/75 mmhg?? Wer profitiert von einer aggressiveren RR-Einstellung?

29 UPDATE 2015 Experten sagen... Bei Patienten mit CKD sollte der Blutdruck konsequent eingestellt werden. Blutdruckziel: <140/90 mmhg Praxismessung = <135/85 mmhg Eigenmessung (oder 24h-Tagesmittelwert) bei allen Hypertonikern. <130/80 mmhg bei Proteinurie (>0.5 g/g Krea) bei großer Proteinurie im Einzelfall ggf. <125/75 mmhg (antiproteinurisch wirksam)

30 UPDATE 2015 Experten sagen... Bei Patienten mit CKD sollte der Blutdruck konsequent eingestellt werden. Blutdruckziel: <140/90 mmhg Praxismessung = <135/85 mmhg Eigenmessung (oder 24h-Tagesmittelwert) bei allen Hypertonikern. <130/80 mmhg bei Proteinurie (>0.5 g/g Krea) VERMEIDEN SIE ZU STARKE BLUTDRUCK- SENKUNGEN (<110 Psys), insbes. beim älteren Menschen.

31 UPDATE 2015 Wie ist das bei Diabetikern (mit Hypertonie)?

32 Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel beim Typ 2 Diabetiker ADVANCE Study: Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus (Krea 0.98 mg/dl) zusätzlich zur normalen Therapie entweder Placebo oder Perindopril/Indapamid Endpunkt: makro- und mikroangiopathische Ereignisse (Myokardinf., Schlaganfall, Verschlechterung von Retinopathie, Nephropathie) Lancet 2007;370:

33 Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel beim Typ 2 Diabetiker ADVANCE Study: Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus zusätzlich zur normalen Therapie entweder Placebo oder Perindopril/Indapamid RR-Senkung auf 135/75 mmhg Lancet 2007;370:

34 Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel beim Typ 2 Diabetiker RR-Senkung auf 135/75 mmhg Lancet 2007;370:

35 Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel beim Typ 2 Diabetiker, aber Zielblutdruck? ACCORD Study: 4733 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus (egfr 90 ml/min) randomisiert in 2 Gruppen: Psys <140 (133/70) oder Psys<120 (119/64) Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, CV Tod N Engl J Med 2010;362:

36 Myokardinfarkt, Schlaganfall, CV Tod Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel beim Typ 2 Diabetiker, aber Zielblutdruck? Blutdruck: 119/64 vs 133/70 Tendenz, aber kein signifikanter Benefit (Signifikanz bei Schlaganfall) N Engl J Med 2010;362:

37 UPDATE 2015 Experten sagen... Zielblutdruck: Diabetes: <140/80 mmhg (Praxis), aber <130/80 mmhg bei DN mit Proteinurie (IDTN, RENAAL) unter Vermeidung von Hypotonien.

38 UPDATE 2015 Wie ist das bei älteren Menschen?

39 Soll eine arterielle Hypertonie beim älteren Menschen behandelt werden? The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial 4700 Patienten über 60 Jahre mit systolischer Hypertonie (Psys mmhg, Pdiast <95 mmhg) Entweder Blutdrucksenkung (Ca-Ant, HCT, ACEI) oder Placebo. Endpunkt: Schlaganfall, Myokardinfarkt, Herztod Staessen et al., Lancet 1997

40 The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Placebo: - 13/2 mmhg Treatment: - 23/7 mmhg Staessen et al., Lancet 1997

41 The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Staessen et al., Lancet 1997

42 The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Therapie der arteriellen Hypertonie (systolische Hypertonie) beim älteren Menschen verhindert Schlaganfall und kardiale Komplikationen (Ziel Psys<150). Bei der Behandlung von 1000 Patienten lassen sich 29 Schlaganfälle und 53 schwere kardiovaskuläre Komplikationen verhindern. Staessen et al., Lancet 1997

43 UPDATE 2015 Experten sagen... Zielblutdruck: Diabetes: <140/80 mmhg (Praxis), aber <130/80 mmhg bei DN mit Proteinurie unter Vermeidung von Hypotonien. Ältere Menschen: <150/80-90 mmhg (Praxis)

44

45 Blutdruckziele bei ADPKD junge Patienten: Jahre (im Mittel 37 Jahre) - Gute Nierenfunktion: egfr >60 ml/min/1.73 m 2 im Mittel 91 ml/min/1.73 m 2 - Randomisierung in 4 Gruppen: 1) niedriger Blutdruck ACEI (<110/75 mmhg) 2) Standardblutdruck ACEI ( /70-80) 3) niedriger Blutdruck ACEI/ARB 4) Standardblutdruck ACEI/ARB Schrier et al., NEJM 2014

46 Blutdruckziele bei ADPKD Schrier et al., NEJM 2014

47 Blutdruckziele bei ADPKD Niedriger Blutdruck: 95/60 110/75 mmhg resultiert in geringerer Progression (weniger Zystenwachstum): 14% weniger Zystenvolumen in 5 Jahren weniger Albuminurie, geringerer Gefäßwiderstand der Niere: Indikatoren für positive Prognose Keine schweren Nebenwirkungen durch niedrigeren Blutdruck Kein Unterschied, ob ACE-Hemmer allein oder ACE-Hemmer plus AT1-Blocker Schrier et al., NEJM 2014

48 Schrier et al., NEJM 2014 Blutdruckziele bei ADPKD

49 UPDATE 2015 Benzing denkt... Spezielle Blutdruckziele bei speziellen Erkrankungen/Patienten ADPKD beim jungen Menschen: <120/80 mmhg (HALT-PKD Trial) Titration des Blutdrucks unter Begleitung und Kontrolle des Patienten

50 The SPRINT Trial: Sollten wir die Blutdruckziele nochmals überdenken? 9361 Personen mit Psys>130 mmhg (aber unter 180 mmhg), Alter über 50 J. und erhöhtem CV Risiko randomisiert in 2 Gruppen (A) Psys<140 mmhg oder (B) Psys<120 mmhg Definition "erhöhtes kardiovaskuläres Risiko": subklinische/klinische KHK, CKD (egfr 20-60), Alter >75J, Framingham 10J-CV-Risiko mind. 15% Ausschluss: Schlaganfall, Diabetes mellitus, egfr<20, Proteinurie >1g/g SPRINT (2015) N Engl J Med 373,

51

52 The SPRINT Trial: Sollten wir die Blutdruckziele wieder überdenken? * 28% CKD, 35% Frauen, 28% über 75 Jahre Medikation: 50% ASS, 43% Statine * SPRINT (2015) N Engl J Med 373,

53 The SPRINT Trial: Sollten wir die Blutdruckziele wieder überdenken? erreicht: 136/76 mmhg erreicht: 121/69 mmhg SPRINT (2015) N Engl J Med 373,

54 Am 11. September 2015 vorzeitiger Abbruch dieser NIH-gesponsorten Studie (viele Jahre vor dem erwarteten Ende). massiver Überlebensvorteil der intensiven RR-Einstellung!

55 The SPRINT Trial: Sollten wir die Blutdruckziele wieder überdenken? 25% weniger CV-Ereignisse. 27% geringeres Mortalitätsrisiko. SPRINT (2015) N Engl J Med 373,

56 SPRINT (2015) N Engl J Med 373,

57 Daten zur Kognition und Progression der CKD noch unklar (aber vielleicht weder in die eine oder andere Richtung hoch auffällig) Aber: SPRINT ist keine klassische CKD- Studie, das ist eine kardiovask. Risikostudie bei älteren Patienten mit und ohne moderate CKD.

58

59 Sind die Daten valide? UPDATE 2015

60 The SPRINT Trial: Sollten wir die Blutdruckziele wieder überdenken? Perkovic et al. (2015) N Engl J Med 373,

61 Metaanalyse von 19 Studien, Patienten, Vergleich 140/81 vs 133/76 mmhg. Diabetiker und Non-Diabetiker eingeschlossen. "Intensive blood pressure lowering provided greater vascular protection." Xie et al. (2015) Lancet Nov. 6, 2015, advance online

62 Benzing denkt... UPDATE 2015 Sollte diese Studie unser Vorgehen grundlegend ändern? Ich denke JA: Konsequente Blutdruck-Einstellung ist von übergeordneter Wichtigkeit. Der Effekt der zu starken RR-Senkung wurde überschätzt. ABER: schwierig zu behandelnde Patienten waren ausgeschlossen (normale RR-Gruppe: ±1.8 Medikamente, intensiv: 2.8 Medikamente), ebenso T2DM, ADPKD, Schlaganfall.

63 Benzing denkt... UPDATE 2015 Sollte diese Studie unser Vorgehen grundlegend ändern? Ich denke JA: Konsequente Blutdruck-Einstellung ist von übergeordneter Wichtigkeit. Der Effekt der zu starken RR-Senkung wurde überschätzt. ABER: Hypotonie und Synkopen bei 67% und damit 33% höher in der intensivierten RR-Gruppe.

64 UPDATE 2015 Aram Chobanian (2015) N Engl J Med 373,

65 UPDATE 2015 Benzing denkt... Wahl der Medikamente: ACEI oder ARB senken den intraglomerulären Druck und sind bei proteinurischer CKD zu bevorzugen (kein Vorteil ohne Proteinurie) Kombination mit Diuretika erhöht Effekt

66 UPDATE 2015 Benzing denkt... Wahl der Medikamente: ACEI oder ARB senken den intraglomerulären Druck und sind bei proteinurischer CKD zu bevorzugen (kein Vorteil ohne Proteinurie) Es gibt aktuell keine Indikation zur Kombination von ACEI und ARB oder Renin-Inhibitor.

67 UPDATE 2015 Benzing denkt... Wahl der Medikamente: ACEI oder ARB senken den intraglomerulären Druck und sind bei proteinurischer CKD zu bevorzugen (kein Vorteil ohne Proteinurie) Es gibt aktuell keine Indikation zur Kombination von ACEI und ARB oder Renin-Inhibitor. Für ACEI/ARB existiert KEIN Krea-Limit.

68 Progressionshemmung der CKD durch Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (SMART Trial) Burgess et al., JASN 2009

69 Deutlicher zusätzlicher Effekt auf Proteinurie bei supramaximaler ACE-Hemmer-Dosis Burgess et al., JASN 2009

70 ohne signifikante zusätzliche Effekte auf den Blutdruck Burgess et al., JASN 2009

71 UPDATE 2015 Benzing denkt... Wahl der Medikamente: ACEI oder ARB senken den intraglomerulären Druck und sind bei proteinurischer CKD zu bevorzugen (kein Vorteil ohne Proteinurie) Dihydropyridine können Proteinurie verstärken. Mindestens eines der Medikamente sollten abends gegeben werden.

72 Bedtime dosing of antihypertensive medications may be better than eating the pills in the morning Hermida et al., J Am Soc Nephrol 2011

73 Bedtime dosing of antihypertensive medications may be better than eating the pills in the morning Hermida et al., J Am Soc Nephrol 2011

74 Prinzipien der Progressionshemmung Blutdruck-Kontrolle RAS-Blockade Gewichtsreduktion Stop Smoking Diät: kochsalzarm und eiweißkontrolliert Statine und Lipidkontrolle Vermeiden von NSAID Therapie der Hyperurikämie? Blutzuckerkontrolle

75 Hyperurikämie ist assoziiert mit CKD, KHK und metabolischem Syndrom Odden et al. (2014) Am J Kidney Dis 64,

76 Hyperurikämie ist assoziiert mit arterieller Hypertonie Feig et al. (2008) N Engl J Med 359,

77 Keine Interventionsstudien, die ein besseres kardiovaskuläres Outcome unter Allopurinol zeigen Kok et al. (2014) Plos One 9, e99102

78 Allopurinol zeigt häufige, ggf. auch gefährliche Hypersensitivitätsreaktionen 23 Millionen versicherte Patienten beobachtet von 2005 bis Unter Patienten, die Allopurinol erhielten, fanden sich Neuverschreibungen. Yang et al. (2015) JAMA Int Med 175,

79 Benzing denkt... UPDATE 2015 Hyperurikämie ist assoziiert mit Hypertonie, CKD, KHK, metabolischem Syndrom - ohne Nachweis eines kausalen Zusammenhangs.

80 Benzing denkt... UPDATE 2015 Hyperurikämie ist assoziiert mit Hypertonie, CKD, KHK, metabolischem Syndrom - ohne Nachweis eines kausalen Zusammenhangs. Hyperurikämie per se ist keine Erkrankung. Ich nutze kein Harnsäure-senkende Therapie aus kardiovaskulärer Indikation oder zur Progressionshemmung.

81 Benzing denkt... UPDATE 2015 Hyperurikämie ist assoziiert mit Hypertonie, CKD, KHK, metabolischem Syndrom - ohne Nachweis eines kausalen Zusammenhangs. Hyperurikämie per se ist keine Erkrankung. Ich nutze kein Harnsäure-senkende Therapie aus CV Indikation. Diese Haltung wird bestätigt durch das Nebenwirkungsspektrum von Allopurinol mit z.t. schwersten Hypersensitivitätsreaktionen. Allopurinol/Febuxostat mit festem Stellenwert bei Gicht und Nephrolithiasis bzw. gefährlich hoher HS.

82 Prinzipien der Progressionshemmung Blutdruck-Kontrolle RAS-Blockade Gewichtsreduktion Stop Smoking Diät: kochsalzarm und eiweißkontrolliert Statine und Lipidkontrolle Vermeiden von NSAID Therapie der Hyperurikämie? Blutzuckerkontrolle

83 UPDATE 2015 Fazit für die Praxis... Optimale glykämische Kontrolle verbessert das Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen und Albuminurie. Bis dato gibt es keine randomisierte Studie, die einen Benefit auf makrovaskuläre Ereignisse zeigt (Myokardinfarkt, KHK, Schlaganfall) über HbA1c 7% hinaus. Top-Priorität sollte bei RR-Kontrolle, Statin, Diät, Bewegung, ASS, ACEI liegen.

84 Empagliflozin senkt die Mortalität bei Typ 2 Diabetes mellitus Hemmung der Glc- Reabsorption im prox. Tubulus: Absenkung BZ-Spiegel Glc/Kalorien-Verlust diuretische Wirkung Blutdrucksenkung Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373,

85 Empagliflozin senkt die Mortalität bei Typ 2 Diabetes mellitus Randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie mit 7020 Patienten mit Typ 2 DM und manifester kardiovaskulärer Erkrankung (egfr mind. 30 ml/min). Medianes Follow-up 3.1 Jahre. Randomisierung in drei Gruppen (zusätzlich zur Standardtherapie): 1) Placebo 2) Empagliflozin 10 mg 3) Empagliflozin 25 mg Primärer Endpunkt: CV Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Schlaganfall. Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373,

86 Empagliflozin senkt die Mortalität bei Typ 2 Diabetes mellitus Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373,

87 Empagliflozin senkt die Mortalität bei Typ 2 Diabetes mellitus Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373,

88 Empagliflozin senkt die Mortalität bei Typ 2 Diabetes mellitus Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373,

89 Benzing denkt... UPDATE 2015 Empagliflozin zusätzlich zur Standardtherapie senkt die kardiovaskuläre Mortalität. Dies gilt auch für Patienten mit CKD (egfr>30) unabhängig von der Wahl der Antihypertensiva. Die Therapie ist relativ nebenwirkungsarm (Haupt-NW Genitalinfektionen, keine Erhöhung der Rate an Hypoglykämien).

90 ehalten Sie den Durchblick...

91