Ersttrimester-Ultraschall im Zeitalter der nicht-invasiven pränatalen Tests (NIPT)

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1 Ersttrimester-Ultraschall im Zeitalter der nicht-invasiven pränatalen Tests (NIPT) Boris Tutschek, Das Erste Screening ist eine der wichtigsten Untersuchungen in der Schwangerenvorsorge. Im Vordergrund steht die Bestätigung oder Korrektur der Datierung der Schwangerschaft durch die Messung und Beurteilung der Scheitel-Steiss-Länge. Doch es sollte auch die Möglichkeit genutzt werden, die grundlegenden Aspekte der normalen fetalen Anatomie zu dokumentieren. Die morphologische Untersuchung Zur Routinebeurteilung des Feten gehören die Beurteilung und Dokumentation einiger wichtiger Körperregionen: (1) die geschlossenen Schädelkalotte und die Zweiteilung des Gehirns (erkennbar an den symmetrischen weissen Plexus choroidei), (2) die geschlossene Kontur der fetalen Bauchwand (d.h. Ausschluss eines Nabelbruchs), (3) der Magen (links im Abdomen), (4) das Herz (links im Thorax), wenn möglich mit Vierkammer-Blick (oftmals nur im bewegten Bild erkennbar), (5) die normal gefüllte Blase und (6) die Extremitäten (siehe auch Abb. 1). Gerade die Extremitäten können mit 12 Wochen oft besser erkannt werden als mit 21 Wochen. Diese frühe Organ-Untersuchung wird in der Regel transabdominell durchgeführt. Bei schlechter Sicht kann sie durch eine transvaginale Ultraschall-Untersuchung ergänzt werden, die eine höhere Auflösung, aber auch weniger Freiheitsgrade zur Positionierung der Sonde bedeutet. Bei Zwillings- (bzw. höhergradigen Mehrlings-) Schwangerschaften muss geprüft und dokumentiert werden, ob es sich um eine monochorial oder dichoriale Schwangerschaft handelt. Der Unterschied ist einfach zu erkennen: Bei einer monochorialen Plazentation (immer eineiige Zwillinge) findet sich zwischen beiden Feten niemals das helle Chorion in der Trennwand (am besten mit 6-8 Wochen erkennbar); bei dichorialen Zwillingen (können mono- oder dizygot sein) liegt immer echoreiches Chorion in der Trennmembran und ist in der Frühschwangerschaft (Stichwort: Eulenaugen- Phänomen) besser erkennbar als jenseits 12 Wochen (Stichwort: Lambda-Zeichen). Risikoberechnung für fetale Trisomien 21,18 und 13 Neben diesen morphologischen Aspekten gehört auch das Angebot für die individuelle Risikoberechnung zum Umfang des Ersten Screenings. Hier sind vor allem zwei Aspekte wichtig: die klare Erläuterung der Risiken, der diagnostischen Möglichkeiten und Grenzen sowie die korrekte technische Durchführung. Bereits bei der ersten sonographischen Screening-Untersuchung in der Schwangerschaft sollte der Schwangeren die Durchführung des Ersttrimester-Tests (ETT) angeboten werden, also neben der morphologischen Untersuchung des Fetus auch die individuelle Risikoberechnung für das Vorliegen eines Down-Syndroms. Dem Frauenarzt kommen dabei wichtige Aufgaben zu: Es soll die persönliche Situation der Schwangeren erfasst, bewertet und ihr verständlich erläutert werden. Nur dann kann sie entscheiden, ob sie den Test durchführen lassen will. Im Mittel kommt auf Schwangere eine mit einer fetalen Trisomie. Manchmal erwarten gerade ältere Schwangere ein deutlich höheres Risiko, als allein nach ihrem Alter tatsächlich vorliegt: Das Risiko nimmt zwar mit dem Alter der Schwangeren zu (siehe Tab. 1), aber das typische Seite 1

2 Altersrisiko bleibt praktisch immer unter 2% (Tab. 1). Der ETT ist so ausgelegt, dass er bei einer von 20 Schwangeren auffällig wird. Das bedeutet aber nicht, dass eine Störung vorliegt, sondern nur, dass ein weiterer Test (z.b. eine invasive Abklärung) sinnvoll ist. Bei korrekt durchgeführtem ETT sind die meisten invasiven Abklärungen trotzdem unauffällig: Nur eine von 15 Punktionen ergibt eine Aneuploidie. Diese Zahlen sprechen nicht gegen den Ersttrimester-Test, sondern zeigen nur, wie selten und schwierig zu erkennen das Down-Syndrom ist. Mit diesen Falten verstehen alle Schwangere, was der Test bedeutet. Die Messung der NT ist anspruchsvoll. Die Nackentransparenz-Messung und die daraus folgende Risikoberechnung kann zwischen 11 und 14 Wochen (sonographisch bestätigt oder korrigiert) erfolgen, genauer gesagt: bei fetalen Scheitel-Steiss-Längen zwischen 45 und 84mm. Der fetale Kopf muss bildfüllend eingestellt werden, und die genau mediane Schnittführung durch den Schädel und die Halswirbelsäule ist wichtig (siehe Abb. 3). Tipps für die NT-Messung 1. Führen Sie die Messung zwischen 12+0 und 13+0 durch. Dann gelingt sie am besten, und vor allem ist dann der Fetus auch für eine anatomische Beurteilung ausreichend gross. 2. Versuchen Sie, die Nasenspitze ins Bild zu bekommen. 3. Messen Sie die NT mehrfach, und verwenden den höchsten korrekt erhobenen Messwert für die Risikoberechnung. 4. Messwerte unter 1.0 mm kommen tatsächlich nur sehr selten vor! Typische Messwerte liegen zwischen 1.5 und 2.0 mm. Die Blutwerte sind obligat Für die korrekte Durchführung ist schliesslich auch die Blutentnahme zur Untersuchung des freien beta-hcg und des PAPP-A, die Angabe des aktuellen Gewichts, der Parität, der Frage nach Stimulation und des Raucher- und Diabetes-Status erforderlich. Nur so kann eine gute Entdeckungsrate erzielt werden. Anders als gelegentlich geäussert, darf und soll die Blutentnahme auch bei IVF-Schwangerschaften, bei Zwillingen, nach vaginaler Blutung und natürlich auch bei normaler NT erfolgen! Die Entdeckungsraten für ein fetales Down-Syndrom liegen bei Verwendung nur der Nackentransparenz bei unter 60%, bei korrekter Messung der NT sowie Blutuntersuchung aber bei 85%. Die Verwendung eines festen NT-Grenzwerts (z.b. 2,5 mm oder 3.0 mm) für die Erkennung eines erhöhten Risikos für eine fetale Trisomie 21 ist schon lange obsolet. Allerdings besteht bei einem NT-Wert von 3.0 mm oder grösser ein erhöhtes Risiko für einen fetalen Herzfehler. Daher sollte die Empfehlung für eine gezielte fetale Herzuntersuchung, z.b. auch schon als frühe Echokardiographie mit 18+0 Wochen, ausgesprochen werden. Die Biochemie verstehen Schon in den siebziger Jahren des letzten Jahrhunderts wurde mit dem so genannten AFP-Screening- Programm, bei dem im Blut schwangerer Frauen der AFP-Wert bestimmt wurde, das Risiko für einen offenen fetalen Rücken gesucht. Dabei fiel auf, dass auch ohne Vorliegen einer Spina bifida aperta AFP-Veränderungen auftraten, und zwar vor allem beim fetalen Down-Syndrom. Daraus und in Verbindung mit anderen Blutmarkern entwickelte sich der AFP-plus-Test oder Triple-Test. Diese reinen Bluttests (aus dem zweiten Trimester) sind mit der Verfügbarkeit des Ersttrimester-Tests heute vielerorts obsolet. Beim Ersttrimester-Test werden neben dem maternalen Alter und Gewicht, der fetalen Scheitel-Steiss-Länge und dem NT-Wert auch die maternalen Blutwerte freies beta-hgc Seite 2

3 (fbhcg) und PAPP-A ( pregnancy-associated plama protein A ) bewertet, und es wird ein individuelles Risiko errechnet. Aber was bedeuten die vom Labor berichteten Biochemie-Werte wirklich? Um die in unterschiedlichen Einheiten gemessenen Substanzen vergleichen zu können, werden verschiedenen Messwerte auf eine gleiche Skala umgerechnet. Am längsten eingeführt sind die sogenannten MoM-Werte ( multiples of the median ): Ist der individuelle Messwert des fbhcg z.b. doppelt so hoch wie der für die Scheitel-Steiss-Länge typische Mittelwert, ist der fbhcg-mom=2.0; ist er nur halb so hoch wie erwartet, dann ist der MoM=0.5. Generell nimmt man als Normbereich auf der MoM-Skala 0.5 MoM bis 2.5 MoM an. Die ebenfalls verwendete Skala DoE ( degree of extremeness ) funktioniert analog, allerdings reicht der DoE- Normbereich von -1.0 DoE bis +1 DoE. Bei Aneuploidien ist das PAPP-A, der insgesamt der aussagekräftigere Wert ist, erniedrigt. Tabelle 2 zeigt typische NT-Werte und maternale Serum-Konstellationen für verschiedene fetale Aneuploidien. Beim fetalen Down-Syndrom gibt es eine breite Überlappung der MoM-Werte mit denen gesunder Feten; die fbhcg-werte um 2.0 MoM bis 2.5 MoM. Typische MoM-Werte für das PAPP-A beim Down-Syndrom liegen bei 0.5 MoM. Für die Trisomie 18 und 13 hingegen sind beide Werte dramatisch erniedrigt, sie liegen oft bei 0.3 MoM. Eine Caveat: Etwa ein Drittel aller Feten mit Down-Syndrom zeigt normale NT-Werte. Genauso gibt es auch keinen Grenzwert, der für eine bestimmte Störung beweisend ist. Vielmehr sind es typische Konstellationen, die ein erhöhtes Risiko erkennen lassen. Die Kunst beim Screenings besteht darin, aus verschiedenen und beim Down-Syndrom relativ geringen Abweichungen von NT und/oder Blutwerten das Gesamtbild, also das individuelle Risiko, abzulesen. Bei Verwendung der Blutwerte berechnen meist die Labors das Gesamtrisiko. Jedoch sollte jeder Gynäkologe die Grundregeln der Berechnung kennen, um das Labor überprüfen zu können. Verlangen Sie von Ihrem Labor seine Akkreditierung für diesen Test sowie die Berechnungen des Risikos mit einem Programm der FMF London oder der FMF Deutschland! Nur so erzielen Sie mit NT- Messung und Blutuntersuchung eine Detektionsrate von 85% für das Down-Syndrom. NIPT oder NT? Im Juli 2015 hat das Bundesamt für Gesundheit (BAG) zwei wichtige Neuerungen eingeführt, die das Erste Screening in der Schwangerschaft betreffen: Zum einen wurde der Ersttrimestertest (ETT) fest als Grundangebot für alle Schwangeren verankert, und ein sinnvoller Ablauf der Untersuchungen wurde vorgegeben. Zum anderen wird für Schwangere, die einen korrekten ETT erhalten haben, der ein mittleres oder erhöhtes Risiko ergeben hat, der nicht-invasive pränatale Test für die Trisomien 21, 18 und 13 (NIPT) zur Pflichtleistung der Grundversicherung. Der NIPT wurden 2012 in der Schweiz kommerziell verfügbar und erkennt bis über 99% der fetalen Trisomien 21 aus einer maternalen Blutprobe. Wie wirkt sich diese Änderung im konkreten Fall aus? Fallbeispiel In der Routine-Kontrolle der Schwangerschaft mit 12 Wochen wird ein ETT durchgeführt, der ein erhöhtes Risiko für eine Trisomie zeigt; die NT ist normal. Aufgrund des grob auffälligen PAPP-A- Wertes (unter die Norm vermindert) erfolgt die Zuweisung zur Zweitmeinung (gemäss BAG: Fachperson für fetomaternale Medizin hinzuziehen ). Dabei zeigt sich ein zeitgerechtes Wachstum und eine normale NT, aber eine auffällige Schädel-Gesichts-Kontur (siehe Abb. 4), die charakteristisch ist für eine bilaterale Lippen-Kiefer-Gaumenspalte. Damit war NIPT kontraindiziert, was bei ETT rechnerisch auffällig bei normaler NT ohne differenzierte Ultraschall-Untersuchung vielleicht Seite 3

4 angeboten worden wäre. Die durchgeführte CVS zeigte eine folgenschwere Mikrodeletion, die mit einem NIPT nicht hätte erkannt werden können. Unterscheide Screening und alle anderen Fälle! Was ist also für die Praxis wichtig? Es muss zwischen der Screening-Situation, d.h. unkomplizierte Niedrigrisiko-Schwangerschaft ohne belastete Vorgeschichte und mit sämtlich unauffälligen Befunden, und allen anderen Fällen unterschieden werden. Für das Screening soll die Schwangere laut BAG bereits vor 10 Wochen über ihre diagnostischen Optionen beraten werden (s. Abb. 5). Wünscht sie den ETT, kann (und soll) mit 10 Wochen die Blutentnahme für freies beta-hcg und PAPP-A erfolgen. Dieser frühe Zeitpunkt wurde gewählt, weil dann die Unterscheidung zwischen Trisomie und Euploidie mittels Blutwerte besser gelingt als mit 12 Wochen. Mit bis 13+0 soll dann die sonographische Untersuchung des Feten einschliesslich der Messung der Nackentransparenz (NT) erfolgen (s. Abb. 6). Also die NT nicht zu früh (d.h. nicht gleich zu Beginn des möglichen Zeitfensters mit 11+0) messen, sondern mit 12+0 bis 13+0, weil in den frühen Wochen die sonographische Auflösung noch ungenügend ist. Bei dieser Untersuchung ist die Messung der Parameter SSL, NT sowie BPD, AU und FL sinnvoll, weil sie den Untersucher daran erinnern, die gemessenen Körperregionen auch anatomisch zu betrachten (Stichwort Überprüfung der Körpergestalt: Kopf, Rumpf, Extremitäten ). Alle anderen Fälle, d.h. bei Schwangeren mit anamnestischen Risiken wie z.b. eigene angeborene Besonderheiten, multiple vorherige Aborte, vorherige aneuploide Schwangerschaft, Behinderungen in der Familie und sämtliche Ultraschall-Auffälligkeiten (insbesondere auch diskordante SSL bei sicherer Datierung, grob auffällige Blutwerte für hcg und besonders PAPP-A), sind keine Screening- Fälle. Sie erfordern eine gezielte oder weiterführende Diagnostik, in der Regel durch Einholen einer Expertenmeinung. In diesen Fällen ist NIPT primär nicht sinnvoll. Folgende Tipps für die Praxis lassen sich daraus ableiten Beratung für ETT so früh wie möglich, Blutentnahme für ETT mit 10 Wochen Morphologischer Ultraschall incl. NT und Blutentnahme für hcg und PAPP-A, falls Risikoberechnung gewünscht wird, mit 12+0 bis 13+0 Wochen Falls NT > 95. Perzentile (Normbereich in Abb. 5) ODER strukturelle Auffälligkeiten ODER andere Risikofaktoren: Hinzuziehen eines Experten NUR falls NT < 95. Perzentile UND Ultraschall unauffällig (Expertenmeinung), ABER Risiko für T21 im ETT >= 1:1000 : NIPT anbieten Bei der Durchführung von NIPT muss die DIAGNOSTISCHE LÜCKE bedacht werden: Nur die Trisomien 21, 18 und 13 werden sehr bzw. relativ zuverlässig erkannt, aber das Spektrum der möglichen genetischen Veränderungen vor allem bei strukturellen Fehlbildungen oder bei NT > 95. Perzentile ist natürlich viel grösser. Weiteres Informationsmaterial finden Sie auf Seite 4

5 A. B. C. D. E. Abb. 1 Anatomische Normalbefunde im Ersten Screening. Beachte: die maximale Vergrösserung und Optimierung des Gerätes ist für die Sicherheit der Diagnose entscheidend. A. Scheitel-Steiss-Länge: Die maximale Embryonallänge wird eingestellt. B. Schädelkalotte mit zweigeteiltem Grosshirn, erkennbar am symmetrischen weissen Plexus choroideus. C. Bauchumfang mit Magen (auf der linken Körperseite). D. Thoraxumfang mit Herz (Vierkammerblick) links im Thorax. Die Beurteilung des Vierkammerblicks im Ersten Screening erfolgt am besten im bewegten Bild. D. Anschnitt beider Beine: Die Extremitäten können im Ersten Screening oft besser gesehen und in einem Bild beidseitig dargestellt werden als im Zweiten Screening. Seite 5

6 A. B. Abb. 2 Dichoriale und monochoriale Plazentation im frühen Ultraschall (6-9 Wochen). A. Bei dichorialen Zwillingen findet sich um beide Feten eine dicker weisser Ring, das Chorion (frondosum). Später in der Schwangerschaft imponiert dieses Chorion zwischen den beiden Höhlen am Ansatz der Membran als sogenanntes Lambda-Zeichen (gewebiger Sporn zwischen den beiden Amnionlagen). Aus diesem Bild kann NICHT auf die Zygosität (eineiig, zweieiig) geschlossen werden, denn es kann sowohl bei di- wie auch bei monozygoten Zwillingen vorliegen. B. Monochoriale Zwilling liegen per definitionem innerhalb des gemeinsamen Chorions. Dieses Bild ist beweisend für monozygote Zwillinge. Je nach Gestationsalter (ab 7-8 Wochen) kann man um beide Embryonen herum ihre Amnion-Membranen (innere Eihäute) erkennen (in diesem Bild gerade eben erkennbar. Auch wenn sich diese Membranen im Verlauf der Schwangerschaft aneinander anlegen: Ein Lambda-Zeichen entwickeln sie nie. Seite 6

7 A. B. Abb. 3 Messkriterien für die Nackentransparenz von Wochen, Normwerte und Risikoabschätzung. A. Messkriterien. Beachte: maximale Vergrösserung, exakt medianer Schnitt (Tipp: Nasenspitze im Bild), Bildhelligkeit reduziert, Fokus auf Höhe der Nackenfalte gesetzt, maximale Nackenfaltendicke aufsuchen, Messkreuze gerade etwas in die weissen Grenzflächen gelegt ( eher gross messen!). B. Normwerte NT und Risikoabschätzung nach Altersrisiko (Hintergrundrisiko) und NT-Wert. Beachte: 1. NT-Werte unter 1.0mm sind Seltenheiten, typische NT-Wert liegen zwischen 1.5mm und 2.0mm. 2. Eine Risikoberechnung ist nur für Scheitel-Steiss-Längen von 45 bis 84 mm möglich. 3. Das ideal Untersuchungsfenster ist zwischen 12+0 und 13+0 Wochen Seite 7

8 Abb. 4 Bilaterale Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte (LKGS) mit 12 Wochen. Axialer (Quer-) Schnitt unterhalb der BPD-Ebene. Es kann ein mittig vor dem Gesicht vorstehendes Gewebe, das so genannte prä-maxilläre Segment (gerader Pfeil) erkannt werden, das für eine bilaterale LKGS (gebogene Pfeile) typisch ist. Abb. 5 Ablaufschema ETT und NIPT (mod. nach Bundesamt für Gesundheit, Juli 2015) Seite 8

9 Abb. 6 Normwerte für die Nackentransparenz für die Scheitel-Steiss-Längen (SSL) 45mm (im Mittel entsprechend 11+0 Wochen) und 84mm (14 Wochen). Beachte: NT-Werte unter 1,0mm kommen nur selten vor, typische Werte liegen zwischen 1,5 und 2,0mm. Seite 9

10 Altersrisiko T21 Altersrisiko T18 Altersrisiko T13 Maternales Alter 1 zu in Prozent 1 zu in Prozent 1 zu in Prozent ,07% ,01% ,00% ,07% ,01% ,00% ,11% ,01% ,00% ,13% ,01% ,00% ,15% ,01% ,01% ,18% ,02% ,01% ,22% ,02% ,01% ,28% ,02% ,01% ,36% ,03% ,01% ,46% ,04% ,02% ,60% ,05% ,02% ,78% ,07% ,03% ,03% ,09% ,04% ,37% 858 0,12% ,05% ,82% 644 0,16% ,07% Tab. 1 Das maternale Alter bestimmt das Hintergrund-Risiko für fetale Trisomien (modifiziert nach Nicolaides et al. 2004). Aber die Erkennungsrate für das Down-Syndrom allein mit dem Altersrisiko (z.b. bei Verwendung der Indikation älter als 35 Jahre für die invasive Diagnostik) ist nur etwa 30%. Durch die zusätzliche Beurteilung der NT und der Blutwerte freies beta-hcg und PAPP-A kann für jüngere und ältere Schwangere eine gleich hohe Erkennungsrate der Trisomie 21 von 85% erreicht werden. NT (mm) fbccg (MoM) PAPP-A (MoM) Trisomie 21 > 2.2 <= 0.5 Trisomie 18 < 0.3 < 0.2 Trisomie 13 < 0.5 < 0.3 Turner 1.0 < 0.5 Tab. 2 Typische Biochemie-Konstellation und NT-Werte bei normalem und pathologischem fetalen Karyotyp (modifiziert nach Spencer et al. 2004) Seite 10