Die Vorgeschichte Victoria, sind geradezu ein Krankheitsprotokoll eines Falles von Multipler Sklerose: Er erkrankte im Alter von 28 Jahren plötzlich m

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1 1 Die Vorgeschichte In medizinischen Texten aus dem Altertum und des Mittelalters finden sich oft Beschreibungen von Beschwerden und Krankheitszeichen, die heute als Symptome bestimmter neurologischer Krankheiten bekannt sind. Dies trifft insbesondere für die Epilepsien oder den Schlaganfall zu. Daher weiß man, dass diese Erkrankungen auch schon in früheren Zeiten aufgetreten sind, auch wenn sie damals nicht immer als solche erkannt und benannt wurden. Für die Multiple Sklerose fehlten derartige Beschreibungen lange Zeit, woraus geschlossen wurde, dass sie bis vor etwa 150 Jahren entweder nicht in der heutigen Erscheinungsweise oder zumindest nicht in derselben Häufigkeit auftrat. Eine andere Erklärungsmöglichkeit ist, dass die Multiple Sklerose einfach deswegen erst so spät als eigenständige Erkrankung entdeckt wurde, weil sie so vielgestaltig ist. Die erste klinische Beschreibung stammt möglicherweise von dem Holländer Jan van Beieren, der 1421 mit den Behörden seines Wohnortes einen Schriftwechsel über eine seltsame Erkrankung einer jungen Frau führte, die 1395 im Alter von 15 Jahren nach einem Sturz heftigste, einschießende Schmerzen im Bereich einer Gesichtshälfte und Lähmungen in den Beinen entwickelte und im Verlauf von 37 Jahren Ausfallerscheinungen vonseiten verschiedener Teile des Nervensystems aufwies, die in ihrem Ausprägungsgrad zu- und abnahmen. Nach einigen Jahren kam es zu weiter zunehmenden Störungen einschließlich einer zeitweisen Erblindung auf einem Auge. Natürlich kann dies rückblickend nur vermutet werden, aber es ist zumindest durchaus möglich, dass diese junge Frau eine Multiple Sklerose hatte. Das Tagebuch und die Briefe des Augustus Frederick d Este ( ), eines nachträglich für außerehelich erklärten En - kels des englischen Königs Georg III. und Cousins der Königin 1

2 Die Vorgeschichte Victoria, sind geradezu ein Krankheitsprotokoll eines Falles von Multipler Sklerose: Er erkrankte im Alter von 28 Jahren plötzlich mit Sehstörungen, die sich in den darauf folgenden Wochen komplett zurückbildeten. Fünf Jahre später traten Lähmungen der Beine auf, die sich ebenfalls nach etwa 3 Wochen wieder zurückbildeten. In den folgenden Jahren beschreibt er starke Schmerzen und Blasenstörungen, wechselnde Sensibilitätsstörungen und eine zunehmende Gangunsicherheit. Ab 1844 war er auf einen Rollstuhl angewiesen, sein letzter Tagebucheintrag wurde 1846 mit dann im Vergleich zu vorher sehr unsauberer, verwackelter Handschrift verfasst. Trotz solcher Einzelbeispiele aus alter Zeit muss wohl davon ausgegangen werden, dass die Krankheit wenn überhaupt in früheren Jahrhunderten nicht in gleicher Erscheinungsweise und bestimmt nicht mit der gleichen Häufigkeit wie heute vorkam. Oft wurde wohl mit den beschränkten diagnostischen Möglichkeiten der damaligen Zeit eine Multiple Sklerose als Neurosyphilis etikettiert. Erste exaktere pathologisch-anatomische Beschreibungen der Multiplen Sklerose gehen zurück auf Jean Cruveilhier ( ), Professor der pathologischen Anatomie in Paris, der häufig als Erstbeschreiber der Krankheit genannt wird, und Robert Carswell ( ), Professor für Pathologie in London. Carswell beschrieb 1838 das, was wir heute als Multiple Sklerose bezeichnen würden, als a peculiar disease state of the cord and pons Varolii, accompanied by atrophy of the discoloured portions. Eine seiner Abbildungen gleicht spiegelbildlich so sehr einer Abbildung aus Cruveilhiers pathologisch-anatomischem Atlas, dass man fast annehmen könnte, dass beide das gleiche Präparat als Vorlage benutzt hätten. Möglicherweise löst sich aber der Streit um die Erstautorenschaft zwischen Cruveilhier und Carswell bzw. der französischen und britischen Neurologentradition, wenn man den Pathologie-Atlas betrachtet, den Robert Hooper ( ) im Jahr 1828 in London publizierte. Die erste klinische Beschreibung der Multiplen Sklerose erfolgte Mitte des 19. Jahrhunderts durch Frerichs in Göttingen. Seine klinische Diagnose der Hirnsclerose war so lange um- 2

3 Die Vorgeschichte stritten, bis sein Schüler Valentiner 1856 über die pathologischanatomischen Befunde der inzwischen verstorbenen Patienten berichtete und die klinische Diagnose seines Lehrers durch die Obduktionsergebnisse bestätigt fand. Rindfleisch in Zürich wies 1863 erstmals auf die pathologischen Veränderungen an den Gefäßen hin und nahm ätiologisch häufig wiederkehrende oder langanhaltende mit Hyperämie einhergehende Reizzustände der gesammten Centralorgane als Primärereignis und die Parenchymveränderungen als Sekundärphänomen an. Die vaskuläre Theorie der MS wurde Jahrzehnte hindurch verfolgt und stützt sich auf die Beobachtung, dass Plaques meistens in der Umgebung kleiner Venen entstehen, in denen gelegentlich auch organisierte Thromben gefunden werden können. Sie führte zu etlichen Therapieversuchen mit vasoaktiven Substanzen und mit Antikoagulanzien, die aber keinen Erfolg brachten. Diese Theorie wird heute nicht mehr verfolgt. Erstmals umfassend wurde das Krankheitsbild von Jean Martin Charcot ( ) dargestellt, der in seinen be rühmten Vorlesungen an der Salpétrière in Paris die klinischen Besonderheiten der Krankheit herausarbeitete. Er grenzte die myatrophische Lateralsklerose von der Multiplen Sklerose ab und bewertete den Tremor nicht mehr als Krankheit, sondern als Symptom. Klar unterschied er den In tentionstremor vom Tremor beim Parkinson-Syn drom. Die nach ihm benannte klassische Symptomentrias von Nystagmus, Intentionstremor und skandierender Sprache hat Charcot selbst nicht überbewertet und mehrfach darauf hingewiesen, dass das Fehlen eines oder auch aller drei dieser Symptome die Diagnose Multiple Sklerose keineswegs ausschließe. Er machte auch bereits auf die benignen Verlaufsformen aufmerksam. Als Nachfolger von Vulpian auf dem Lehrstuhl für Pathologie erarbeitete er, wohl noch mit diesem zusammen, die Histologie der Mul - ti plen Sklerose und stellte in Zeichnungen von eigener Hand den Markscheidenverlust bei erhaltenen Axonzylindern, die Gliaprolifera tion und die perivaskulären Phagozyten, die Fett ablagerungen enthalten, dar. Charcot hielt fest, dass die Ursache der Krankheit unbekannt sei. Er vermutete einen Zu- 3

4 Die Vorgeschichte sammenhang mit akuten Entzündungen und erwähnte Fälle, in denen der Krankheit Infektionen wie Typhus, Pocken oder Cholera vorausgegangen waren. Er erwähnte auch Kälteexposition und emotionale Faktoren wie Kummer, psychischen Schock oder Beleidigungen. Marburg beschrieb 1906 die noch heute gelegentlich nach ihm benannte akute Form der Multiplen Sklerose, die nicht mit der akuten disseminierten Enzephalomyelitis gleichzusetzen ist. Er postulierte ein myelinolytisches Toxin als kausalen Faktor. Die Toxintheorie wurde über Jahrzehnte immer wieder verfolgt und erhielt besonderen Aufschwung durch die Arbeit von Baasch, in der er die Multiple Sklerose auf eine chronische Quecksilbervergiftung aus den Amalgamfüllungen der Zähne zurückführte. Eine Theorie, die allerdings wissenschaftlich nicht fundiert war und sich nicht bestätigte. Die Annahme, dass die MS eine Infektionskrankheit sei, hat sich seit Charcot und Pierre Marie durch die gan zen hundert Jahre bis heute gehalten. In den dreißiger Jahren erhielt die Infektionstheorie neue Impulse durch die Beobachtung, dass das histologische Bild der perivenösen Demyelinisierung bei postinfektiöser und post vakzinaler Enzephalomyelitis nicht von demjenigen der Multiplen Sklerose zu unterscheiden ist. Verschiedentlich wurden spezifische Organismen isoliert und als ätiologische Faktoren betrachtet. Die Suche nach Viren, die für die Multiple Sklerose verantwortlich sein könnten, beruhte wohl vor allem auf der Hoffnung, dass man wie im Falle der Kinderlähmung durch die Impfung gegen Poliomyelitis-Viren eine entsprechende Impfung gegen Multiple Sklerose entwickeln könnte. Verschiedene Viruserkrankungen können beim Tier und beim Menschen zu Veränderungen im Zentralnervensystem führen, die in manchen Aspekten, auch dem histologischen Bild, der Multiplen Sklerose ähnlich sind. Einen wichtigen Impuls auf der Suche nach der Virusätiologie vermittelte die Erkenntnis der Viruspersistenz im Zentralnervensystem. Die Masern haben im Zusammenhang mit der Multiplen Sklerose immer wieder eine Rolle gespielt. Seit An fang der sechziger Jahre wurden mehrfach bei einer Anzahl von MS-Patienten erhöhte Antikörpertiter gegen Masern- 4

5 Die Vorgeschichte virus gefunden und in den Gehirnen einzelner verstorbener MS-Patienten konnte Virusgenom von Masern nachgewiesen werden. Der schlüssige Beweis für diese virale Hypothese fehlt allerdings bislang. Falls ein kausaler Zusammenhang bestünde, müsste die konsequente Impfung gegen Masern, wie sie seit ca. 20 Jahren in den USA durchgeführt wird, sich bald in einem deutlichen Rückgang der Inzidenz der MS niederschlagen. Auch andere Viren wie Tollwut-, Parainfluenza-, Cytomegalie-, Corona-, Herpes-simplex-, Retroviren etc. wurden z. T. durch direkten Nachweis, z. T. mittels indirekter Methoden, in Zusammenhang mit der Multiplen Sklerose gebracht. Der von Gabriel Steiner in 50 Jahren wissenschaftlicher Arbeit postulierte kausale Zusammenhang zwischen Spezialformen von Spirochäten und der Multiplen Sklerose ließ sich in zahlreichen unabhängigen Untersuchungen nicht bestätigen. Dennoch erhielt diese Theorie durch die Beobachtung von MS-ähnlichen Bildern bei Borrelien-Enzephalomyelitis in jüngerer Zeit wieder Aufschwung. In ähnlicher Weise wurde auch die vorschnell formulierte Behauptung eines kausalen Zusammenhanges zwischen der Multiplen Sklerose und Viren aus der Gruppe, zu der auch das human immunodeficiency virus (HIV) gehört, in zahlreichen Kontrollstudien widerlegt. Die Beobachtung perivenöser Lymphozyteninfiltrate unterstützte die Theorie der Multiplen Sklerose als Autoimmunerkrankung, nachdem es 1933 gelungen war, im Tierexperiment durch Sensibilisierung gegen das körpereigene basische Myelinprotein eine echte Autoimmunkrankheit hervorzurufen, die experimentelle allergische Enzephalomyelitis, die in man chen Aspekten der Multiplen Sklerose ähnlich ist. Dieses Interesse ist bis heute nicht abgeflaut und durch zahlreiche weitere Experimente noch stimuliert worden. Die Bedeutung, die den verschiedenen Theorien zur Ätiologie der Krankheit beigemessen wird, zeigt im Verlauf des letzten Jahrhunderts ähnliche Schwankungen wie die klinischen Manifestationen der Krankheit selbst. 5

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7 2 Was ist MS? Die Multiple Sklerose ist die häufigste immunvermittelte, entzündlich-demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, wobei sich die Immunpathogenese der MS wesentlich komplexer darstellt als ursprünglich angenommen. Insbesondere die Erkenntnis, dass der Verlust von Axonen und weniger das Ausmaß an Demyelinisierung für die klinische Behinderung relevant erscheint, dass Entzündung auch protektive Elemente enthält sowie dass Remyelinisierung im ZNS theoretisch möglich ist, aber aus unklaren Gründen nicht stattfindet, haben unser Verständnis maßgeblich verändert. Die Ätiologie der Multiplen Sklerose ist zwar nach wie vor unbekannt, aber aufgrund der bisherigen Erkenntnisse über ihre Pathogenese kann die Krankheit einer Gruppe von organspezifischen chronisch-entzündlichen Erkrankungen zugeordnet werden, deren gemeinsamer Nenner pathogene Mechanismen sind, die durch ein Zusammenspiel von genetischen Faktoren, Umwelteinflüssen im weitesten Sinne und zellulären Immunreaktionen zustande kommen. Diese Triade von pathogenen Faktoren, die wahrscheinlich auch für manche chronischen Infektionskrankheiten charakteristisch ist, wurde bei chronischen Entzündungen fast aller Organe beschrieben, wobei deren Ätiologie meistens noch unbekannt ist. Die wichtigsten Vertreter dieser Krankheitsgruppe sind die Multiple Sklerose, die Rheumatoide Arthritis, Diabetes mellitus Typ I, Psoriasis, Zöliakie, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Autoimmun-Hepatitiden, interstitielle Nephritis, Uveitiden und Hashimoto-Thyreoiditis. In Familienstudien konnte gezeigt werden, dass Familienmitglieder von MS-Patien ten ein deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko aufweisen: Gegenüber der Allgemeinbevölkerung ist das Erkrankungsrisiko bei eineiigen Zwillingen um das 250fache erhöht, bei Geschwistern um das 30fache und bei 7

8 Halbgeschwistern um das 10fache. Somit beträgt das Lebenszeitrisiko eines eineiigen Zwillings eines MS-Patienten, im Verlauf seines Lebens selbst an MS zu erkranken, %, dasjenige eines Geschwisters 3 5 % und dasjenige eines Halbgeschwisters etwa 1 %. Die Kinder einer an MS erkrankten Mutter haben ein Risiko von 3,8 %, selbst an MS zu erkranken. Leidet der Vater an einer MS, beträgt das Risiko für einen Sohn 0,8 %, für eine Tochter 2,0 %. Von Bedeutung scheint ferner die Assoziation mit spezifischen HLA-Allelen. Dabei ist bereits seit längerem bekannt, dass Träger des HLA-DR2-Allels (Chromosom 6) ein deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko besitzen. Viele Studien haben versucht, spezifische genetische Marker zu finden, wobei sich auch in jüngerer Zeit kein eindeutiger Marker finden ließ. Vielmehr deutet sich an, dass nicht ein einzelnes Gen, sondern die Kombination bestimmter Gene das Erkrankungsrisiko erhöht. 2.1 Epidemiologische Daten Nach den Literaturangaben liegt die Inzidenzrate der MS, d. h. die Zahl der Neuerkrankungen pro Jahr pro Einwohner, in den deutschsprachigen Ländern bei etwa 3. Bei rund 80 Millionen Einwohnern sind dies in Deutschland etwa 2500 neue MS-Erkrankungen pro Jahr. In der Schweiz und in Österreich ergeben sich entsprechend jeweils rund 200 bis 250 Neuerkrankungen pro Jahr. Die durchschnittliche Lebenserwartung wird durch eine MS kaum verkürzt, woraus eine sehr hohe Prävalenz der MS resultiert, d. h. eine hohe Zahl an MS erkrankter Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt. Die MS-Prävalenz wird in den deutschsprachigen Ländern auf etwa 130 Kranke pro Einwohner geschätzt. Für Deutschland entspricht dies insgesamt mehr als MS-Patienten, für die Schweiz und Österreich etwa Menschen. Weltweit wird von etwa 2,5 Millionen MS-Kranken ausgegangen. Bei etwa der Hälfte der Patienten beginnt die MS vor dem 30. Lebensjahr und bei je knapp einem Viertel zwischen dem 8

9 30. und 40. Lebensjahr bzw. zwischen dem 40. und 55. Lebensjahr. Selten kommt es schon bei Kindern unter 10 Jahren zu einer MS. Immerhin noch rund 5 10 % der Erkrankungen beginnen jenseits des 60. Lebensjahres, so dass auch im höheren Lebensalter an diese Möglichkeit gedacht werden muss. Das häufigste Erkrankungsalter liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr mit dem Gipfel um das 30. Lebensjahr herum. Aus unbekannten Gründen erkranken Frauen häufiger an MS als Männer, wobei die Angaben in der Literatur in einem Bereich von 1,4:1 bis 3:1 schwanken. Auch andere Krankheiten, die mit Störungen des Immunsystems einhergehen, sind bei Frauen häufiger als bei Männern. Der Geschlechtsunterschied gilt aber nur für jüngere Betroffene. Beginnt eine MS jenseits des 40. Lebensjahres, tritt sie bei beiden Geschlechtern etwa gleich häufig auf. Dies macht unter anderem deutlich, dass eine Störung des Immunsystems nicht die alleinige Krankheitsursache sein kann. Der Schweregrad einer MS zeigt keine Unterschiede zwischen Männern und Frauen. Allerdings haben Männer häufiger einen chronisch-progredienten Verlauf. Aus ebenfalls unbekannten Gründen tritt die MS auf der ganzen Welt bevorzugt in gemäßigten Klimazonen besonders der nördlichen Hemisphäre in Höhe des 40. bis 60. Breitengrades und mit weitgehender Aussparung tropischer und subtropischer Regionen auf. In Skandinavien ist die MS besonders häufig, während sie in Äquatorialafrika oder Japan vergleichsweise selten ist. Allerdings darf man die Bedeutung geographischer Faktoren auch nicht überschätzen. So zeigt ein Vergleich verschiedener Gegenden innerhalb eines Landes bereits deutliche Unterschiede: In Deutschland schwanken die Erkrankungszahlen je nach Region zwischen 60 und mehr als 150 pro Einwohner und in der Schweiz gibt es sogar Unterschiede bis zum 6fachen. Es existieren nur wenige Migrationsstudien zu dieser Thematik. Diese limitierten Zah len besagen, dass das Risiko des Gastlandes erworben wird, wenn der Umzug im Kindesalter vor dem 15. Lebensjahr erfolgte, und dass das Risiko des Herkunftslandes beibehalten wird, wenn die Auswanderung erst im Erwachsenenalter stattfindet. 9

10 Was hinter diesen geographischen Unterschieden steckt, ist unklar. In erster Linie denkt man an Umweltfaktoren wie das Klima; daneben spielen sicher auch erhebliche erbliche Einflüsse eine Rolle und manche Wissenschaftler vermuten beispielsweise, dass sich dahinter auch kulturelle Phänomene wie ein häufigeres gemeinsames Spielen von Kindern in Wohnungen verbergen. Letzteres führt dann zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Virusinfekten, die dann später das Auftreten einer MS begünstigen könnten. Außerdem gibt es auch Unterschiede zwischen den Ethnien. So erkranken Schwarze in den USA nur halb so häufig wie Weiße, aber noch deutlich häufiger als Schwarze in Afrika. Neben den Schwarzafrikanern haben auffälligerweise auch Bantus, Eskimos, Lappen, ungarische Zigeuner oder australische Aborigines nie oder nur sehr selten eine MS. Auch auf den Faröer Inseln gab es bis 1943 keine MS-Erkrankungen und in Japan beträgt die MS-Häufigkeit nur 10 % von derjenigen in entsprechenden europäischen Klimazonen. In den USA haben verschiedene Untersuchungen darüber hinaus gezeigt, dass die MS in finanziell bessergestellten Kreisen der Bevölkerung häufiger ist als bei den ärmeren. Ob dies aber wirklich so ist oder eventuell nur durch eine bessere medizinische Betreuung reicherer Menschen vorgetäuscht wird, ist noch unklar. Eine andere Erklärungsmöglichkeit für einen derartigen Unterschied ist nach Meinung mancher Wissenschaftler auch, dass das Immunsystem der Kinder ärmerer Bevölkerungskreise durch zahlreichere Erregerkontakte stärker ist und sie später mehr vor einer MS schützt. 2.2 Pathologie Die Multiple Sklerose wird in der Neuropathologie als entzündliche Entmarkungskrankheit definiert, charakterisiert durch perivenöse Entzündung und großflächige, disseminierte, primäre Entmarkungsherde mit reaktiver Gliose. Naturgemäß umfasst daher die pathologische Definition nicht nur die typischen chronischen MS-Fälle, sondern auch die atypischen 10

11 Verlaufsformen akute Multiple Sklerose, monophasische Erkrankungsformen und andere. Ein charakteristisches Merkmal der MS-Pathologie ist die disseminierte Verteilung der Entmarkungsherde im zentralen Nervensystem. Plaques können überall in der grauen und weißen Substanz des Gehirns und des Rückenmarks auftreten, es gibt jedoch Prädilektionsstellen, in denen Herde besonders häufig gefunden werden. Im Gehirn ist dies vor allem die periventrikuläre weiße Substanz, besonders im Bereich des lateralen Winkels der Seitenventrikel. Andere Zonen mit hoher Inzidenz von Entmarkungsherden finden sich im optischen System (Nervus opticus und Chiasma), in den Kleinhirnstielen, im Kleinhirn-Marklager und kortiko-/subkortial vor allem in den Windungsfurchen. Auch das Rückenmark ist in hoher Inzidenz betroffen; hier sind die Läsionen am häufigsten im zervikalen Mark, vor allem in den Seitensträngen, lokalisiert. Dieses typische Verteilungsmuster lässt sich am besten mit der topographischen Verteilung von Hirnvenen erklären. Darüber hinaus darf inzwischen als gesichert gelten, dass die bisherige Einordnung der Multiplen Sklerose zu den rein demyelinisierenden Erkrankungen revidiert werden muss. Axonale Vorgänge spielen nicht nur als terminale Endstrecke und Korrelat bleibender Symptome eine Rolle, sondern sind wahrscheinlich bereits in einem frühen Stadium der Erkrankung vorhanden. Bei Patienten mit primär chronisch-progredienten Verläufen scheint die inflammatorische Komponente der Erkrankung deutlich geringer ausgeprägt zu sein. Aus neuropathologischer Sicht sind hier eher degenerative Prozesse mit wenig entzündlichen Mediatoren maßgebend. Die der Multiplen Sklerose zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen sind daher wesentlich heterogener als bisher angenommen. 2.3 Diagnostische Kriterien Früher basierte die Diagnose einer Multiplen Sklerose ausschließlich auf klinischen Angaben, heute schließen die neueren, in einem internationalen Konsens gefundenen Kriterien 11

12 auch sogenannte paraklinische Ergebnisse mit ein. Lange Zeit waren die Empfehlungen des Poser-Komitees am weitesten verbreitet in der Diagnosestellung der MS. Sie sind durch die neueren Richtlinien einer internationalen Arbeitsgruppe unter Ian McDonald (McDonald et al. 2001) ersetzt worden, die neben den klinischen Kriterien die Ergebnisse aus bildgebenden Untersuchungen (MRT), elektrophysiologischen Untersuchungen vor allem evozierte Potentiale und Liquoruntersuchungen vor allem oligoklonale Banden mit berücksichtigen. Diese diagnostischen Kriterien unterscheiden nur noch zwischen MS und Nicht-MS. Ein Patient mit typischer klinischer Präsentation, der entweder noch nicht abgeklärt wurde oder bei dem die Ergebnisse der Zusatzuntersuchungen einige, aber nicht alle geforderten Kriterien für die Diagnose einer MS erfüllen, wird als mögliche MS klassifiziert. Andere früher verwendete Subkategorien werden als nicht mehr notwendig betrachtet. Diese neueren diagnostischen Kriterien wurden speziell als Leitlinien für die praktizierenden Ärzte konzipiert, lassen sich aber auch für die Anwendung in klinischen Studien erweitern. Grundsätzlich steht für die Diagnosestellung MS weiterhin der objektive Nachweis einer Dissemination des Krankheitsprozesses in Bezug auf den Ort und die Zeit im Vordergrund. Für die Diagnose wird der Nachweis objektiv erfasster klinischer Zeichen gefordert. Die anamnestischen Angaben von Symptomen können zwar zum Verdacht führen, genügen aber allein nicht, um die Diagnose zu sichern. MRT, evozierte Potentiale und Liquoranalysen stützen die klinische Diagnose und können für sie entscheidend sein, wenn die klinischen Angaben allein für die Diagnose nicht genügen. Diese Untersuchungsbefunde liefern eine andere Art von Information als die klinischen und sie müssen im umfassenderen Kontext bewertet werden. Jeder dieser Tests hat seine Grenzen in Hinsicht auf Sensitivität und Spezifität. Am sensitivsten für die MS-Diagnose sind die Ergebnisse bildgebender Verfahren. Liquoruntersuchungen lie-fern Informationen über Entzündung und immunologische Störungen und sind deshalb nützlich zur Ergänzung der Diag nose. Ebenso können die evozierten Potentiale zusätzliche Argumente für die Diagnose liefern, insbesondere wenn nur geringe MRT-Verän- 12

13 derungen vorliegen, z. B. bei Patienten mit primär progredienter Verlaufsform der MS, oder wenn die MRT-Veränderungen weniger typisch sind, z. B. bei älteren Pa tienten mit Risikofaktoren für mikrovaskuläre Läsionen. Von den evozierten Potentialen sind insbesondere die visuell evozierten Potentiale von Bedeutung. Die Diagnose der MS ist aber trotz wesentlicher Verbesserung der Zusatzdiagnostik nach wie vor primär eine klinische Diagnose, die auf dem Nachweis beruht, dass klinische Manifestationen auf mehrere Herde im ZNS zurückgeführt werden (Dissemination in Bezug auf den Ort) und zu unterschiedlichen Zeitpunkten auftreten (Dissemination in Bezug auf die Zeit). Von den paraklinischen Untersuchungen hat die MRT den wichtigsten Stellenwert, indem dort diesen beiden diagnostischen Kriterien Rechnung getragen werden kann. Im Liquor sind positive oligoklonale Banden, elektrophysiologisch bei den visuell evozierten Potentialen eine verlängerte Latenz starke zusätzliche Argumente (> 90 %), die für die Diagnose sprechen. Die seltenere primär progrediente Form der MS (etwa 20 % aller Fälle) zeigt vorwiegend Symptome, die auf Läsionen im Bereich des Rückenmarks zurückzuführen sind, und weist das Kriterium der zeitlichen Dissemination nicht auf. Die Besonderheit dieser McDonald-Kriterien ist, dass das klinisch isolierte Syndrom und die primär progrediente Verlaufsform bereits in die Klassifikation aufgenommen wurden. Ein wesentlicher Unterschied der neuen Kriterien im Vergleich zu früher ist die Einbeziehung der MRT-Befunde neben der Bewertung der Liquoranalyse und den evozierten Potentialen. Einige neuere Studien konnten zeigen, dass unter Anwendung der McDonald-Kriterien die Zahl der Patienten höher ist, bei denen die Entwicklung einer definitiven MS aus einem initialen klinisch isolierten Syndrom korrekt vorausgesagt werden kann. Dabei sind die MRT-Befunde im Verlauf von besonderer Bedeutung. Beim klinisch isolierten Syndrom muss die MRT nach 3 Monaten für den Nachweis der zeitlichen Dissemination eine neue Gadolinium-anreichernde Läsion zeigen. Die Diagnose einer MS bei Patienten mit einer neuen T2-WI-Läsion nach 3 Monaten ist nach den aktuellen Kriterien nicht möglich. Es wird aber zurzeit von einigen Autoren zur Diskussion gestellt, 13

14 Tabelle 2.1 McDonald-Kriterien zur Diagnostik der Multiplen Sklerose Klinische Symptomatik Schübe Objektive klinische Evidenz 2 Schübe 2 Schübe 2 Läsionen 1 Läsion 1 Schub 1 Schub 2 Läsionen monosymptomatisch Progression seit Beginn 1 Läsion klinisch isoliertes Syndrom Langsame neurologische Verschlechterung vereinbar mit MS Zur Diagnose MS benötigte Zusatzuntersuchungen oder oder oder und und und Keine; klinische Evidenz ausreichend (zusätzliche Evidenz wünschenswert und muss dann mit MS vereinbar sein) Dissemination in Ort im MRT ( MRT-Kriterien- Lis te) positiver Liquor und 2 MS-typische Läsionen weiterer klinischer Schub mit Evidenz für weitere Läsion Dissemination in der Zeit im MRT ( MRT-Krite rien- Lis te) 2. klinischer Schub Dissemination in Ort im MRT oder positiver Liquor und 2 MS-typische MRT-Läsionen Dissemination in der Zeit im MRT oder 2. klinischer Schub mit Evidenz für weitere Läsionen Positiver Liquor Dissemination in Ort nachgewiesen durch: entweder (1) 9 T2-gewichtete zerebrale Läsionen oder (2) 2 spinale Läsionen oder (3) 4 8 zerebrale Läsionen + 1 spinale Läsion oder pathologische VEP assoziiert mit 4 8 zerebralen Läsionen oder mit < 4 Läsionen im Gehirn + 1 spinale Läsion Dissemination in der Zeit im MRT oder klinisch kontinuierliche Progression über 1 Jahr 14

15 das Auftreten neuer T2-Läsionen bei einer 3-Monate-Verlaufs- MRT in die Klassifikationskriterien einer MS mit aufzunehmen. Insgesamt soll die frühere Erkennung der Patienten mit hohem Risiko, eine sichere MS nach einem klinisch isolierten Syndrom zu entwickeln, den früheren Beginn einer auf den zugrunde liegenden Prozess ausgerichteten Behandlung zur Folge haben, wie z. B. die Behandlung mit Interferonen oder Glatiramerazetat, und somit die Langzeitprognose verbessern. 2.4 Radiologische Untersuchungen MRT ist die Methode der Wahl, die klinische Diagnose der MS zu unterstützen. Die charakteristische Läsion in der MRT ist die zerebrale oder spinale Plaque. Pathologisch bestehen Plaques aus einer Region von Demyelinisierung mit relativer Verschonung der Axone, obwohl die Ergebnisse spektroskopischer und pathologischer Studien vermuten lassen, dass Axonverlust einen integralen Bestandteil des demyelinisierenden Prozesses darstellt. Histologische Untersuchungen aktiver Plaques zeigen perivaskuläre Infiltrationen von Lymphozyten vorwiegend T-Zellen und Makrophagen mit vereinzelten Plasmazellen. Das perivaskuläre und interstitielle Ödem kann im Vordergrund stehen. Plaques verdächtig auf MS finden sich typischerweise in der periventrikulären Region, Corpus callosum, Centrum semiovale und wenn auch weniger häufig in tieferen Strukturen in der weißen Substanz und Basalganglien. MS-Plaques sind meistens ovoid und die Läsionen sind im rechten Winkel zum Corpus callosum arrangiert. Die Plaques sind hyperintens in Protonendichte- und T2-gewichteten Aufnahmen und hypointens wenn überhaupt sichtbar auf T1-gewichteten Aufnahmen. Ganz selten können MS-Plaques auf T1-Bildern auch leicht hyperintens sein. Hat man kein natives T1-Bild gemacht, kann man so fälschlicherweise einen Herd als aktiv einordnen. Die MRT entdeckt deutlich mehr Läsionen als die CT und ist in der Lage, Plaques in Regionen zu erkennen, die im CT nur 15

16 selten pathologische Befunde zeigen, wie Hirnstamm, Kleinhirn und Rückenmark. Andererseits zeigen einige Läsionen, die sich ausgedehnt in der MRT darstellen, nur kleine Plaques bei der pathologischen Untersuchung. Dies lässt darauf schließen, dass vieles des pathologischen MRT-Signals das Resultat eines erhöhten Wassergehaltes des Gehirns um eine solche Plaque herum darstellt. Patienten mit sicherer MS haben in mehr als 90 % der Fälle typische Läsionen der weißen Substanz in der MRT. Andererseits können ZNS-Läsionen im Rahmen anderer Erkrankungen in der MRT genauso aussehen wie MS-Läsionen, z. B. Ischämien, systemischer Lupus erythematodes, Morbus Behçet, andere Vaskulitiden, humanes T-Zell-lymphotrophisches Virus-1 (HTLV-1), Sarkoidose. Dies trifft vor allem auch auf ischämische Läsionen zu, was dazu führt, dass die MS-Kriterien bei Patienten älter als 50 Jahre weniger zuverlässig sind. Auf der anderen Seite beträgt die Häufigkeit pathologischer MRT-Signale im Rückenmark bei Normalpersonen nur 3 %, da die nicht mit MS im Zusammenhang stehenden hyperintensen Signale bei älteren Personen nur in der kranialen MRT zu sehen sind und nicht im Rückenmark auftreten. Neuere MRT- Techniken zeigen spinale Läsionen bei 75 % der Patienten mit sicherer MS. Die MRT ist sensitiver für die Voraussage hinsichtlich der Entwicklung einer klinisch sicheren MS als andere Untersuchungen wie CT, Liquor oder evozierte Potentiale. Patienten, die eine weitere Entwicklung zu einer klinisch sicheren MS zeigen, haben eine höhere Lesion Load bei der Erstuntersuchung als diejenigen, die nicht zu einer sicheren MS fortschreiten. Eine höhere Lesion Load korreliert außerdem mit einer verkürzten Zeit bis zur Entwicklung einer klinisch sicheren MS. Außerdem kann die Zahl der Läsionen einen Einfluss auf die Langzeitprognose haben. Andererseits korreliert das Ausmaß der kranialen MRT-Veränderungen nicht notwendigerweise mit dem Ausmaß der klinischen Behinderung. Patienten mit einer niedrigen Zahl an MRT-Läsionen können klinisch eine schwere Behinderung aufweisen so wie umgekehrt Patienten mit einer hohen Läsi- 16

17 onslast klinisch nur gering betroffen sein können. Hierfür gibt es mehrere mögliche Erklärungen: Läsionen können in klinisch stummen Regionen liegen, kleine spinale Läsionen können schwere klinische Behinderungen verursachen, ohne dass zerebrale Läsionen vorhanden sind. Große Plaqueformationen im MRT könnten kein funktionelles Korrelat haben, sondern einen erhöhten Wassergehalt ohne Beeinträchtigung der neuralen Funktionen reflektieren. 2.5 MRT-Befunde von räumlicher Dissemination McDonald-Kriterien der Multiplen Sklerose Drei der vier folgenden Kriterien müssen erfüllt sein: 1. eine Gadolinium-anreichernde Läsion oder 9 T2-hyperintense Läsionen, wenn keine Gadolinium-anreichernde Läsionen vorhanden sind, 2. mindestens eine infratentorielle Läsion, 3. mindestens eine juxtakortikale Läsion und/oder 4. mindestens 3 periventrikuläre Läsionen. Merke: Eine spinale Läsion kann eine zerebrale Läsion ersetzen. 2.6 MRT-Befunde von zeitlicher Dissemination McDonald-Kriterien der Multiplen Sklerose Wenn die erste MRT weniger als 3 Monate nach Beginn der klinischen Symptomatik erfolgte, kann die zeitliche Dissemination durch eine zweite MRT 3 Monate oder mehr nach dem klinischen Ereignis nachgewiesen werden, wenn sich eine neue Gadolinium-anreichernde Läsion zeigt. Zeigt sich keine neue Gadolinium-anreichernde Läsion in dieser zweiten MRT, kann die Diagnose noch gesichert werden durch eine erneute MRT nach weiteren 3 Monaten, die eine neue T2-Läsion oder eine Gadolinium-anreichernde Läsion zeigt. 17