2 Neonatales Atemnotsyndrom

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1 Neonatales Atemnotsyndrom C.P. Speer Die Surfactantbehandlung des Atemnotsyndroms Frühgeborener stellt einen Meilenstein in der Entwicklung der neonatalen Intensivmedizin dar. Avery u. Mead beschrieben 1959 erstmals den Zusammenhang zwischen einem Surfactantmangel und der Entstehung des Atemnotsyndroms Frühgeborener. 21 Jahre später berichteten Fujiwara et al. über die erste erfolgreiche Surfactantbehandlung des Atemnotsyndroms Frühgeborener mit einem natürlichen Rinderpräparat. Seit dieser Zeit wurden weltweit mehr als Frühgeborene mit verschiedensten Surfactantpräparationen in kontrollierten und/oder randomisierten klinischen Studien behandelt. Die Surfactantsubstitution ist die am besten evaluierte Therapie der Neonatalmedizin. Ätiologie Das Atemnotsyndrom Frühgeborener (RDS, respiratory distress syndrome ; Synonym: hyalines Membransyndrom) stellt die häufigste Todesursache der Neonatalperiode dar. Ungefähr 1 % aller Neugeborenen erkrankt an einem RDS. Die Inzidenz steigt mit abnehmendem Gestationsalter; bis zu 60 % der Frühgeborenen mit einem Gestationsalter von weniger als 30 Gestationswochen entwickeln ein RDS. Wesentliche Ursache des RDS ist der Mangel eines pulmonalen oberflächenaktiven Surfactantsystems, das die Oberflächenspannung der Alveolen vermindert und somit zur Stabilität des Alveolarsystems beiträgt; es beugt einem Alveolarkollaps in der Exspiration vor (Surfactant = surface active agent ). Surfactant, das in Pneumozyten Typ II gebildet und in den Alveolarraum sezerniert wird, besteht überwiegend aus verschiedenen Phospholipiden (Dipalmitoylphosphatidylcholin, Phosphatidylcholin u. a.); daneben enthält es für die Funktion der Phospholipide essenzielle Apoproteine unterschiedlichen Molekulargewichts (Surfactantprotein, SP). Während die hochmolekularen Apoproteine (SPA, SPD) vermutlich die zelluläre Sekretion und Wiederaufnahme der Phospholipide regulieren sowie lokale Abwehrfunktionen gegen verschiedenste mikrobielle Erreger übernehmen, kommt den hydrophoben niedermolekularen Apoproteinen (SPB, SPC) eine besondere funktionelle Bedeutung zu; sie verbessern die Absorption und Ausbreitung der Surfactantphospholipide. Die Surfactantdefizienz wird typischerweise durch eine postnatal einsetzende Akkumulation von Plasmaproteinen kompliziert, die nach Schädigung des Alveolarepithels und Kapillarendothels die Alveoli auskleiden (erhöhte alveolärekapilläre Permeabilität) und die Surfactantwirkung direkt inhibieren (hyaline Membranen). Eine ausreichende Surfactantsynthese besteht in der Regel von der 35. Gestationswoche an. Der endogene Gehalt an Surfactantphospholipiden beträgt bei reifen Neugeborenen ca. 100 mg/kgkg, bei Frühgeborenen mit RDS ungefähr 10 mg/kgkg. Symptomatik Die bekannten klinischen Symptome treten unmittelbar nach der Geburt oder innerhalb der ersten 3 4 Lebensstunden auf. kktherapie Therapieprinzip Die Therapie des RDS wird vom Schweregrad der pulmonalen Erkrankung bestimmt. Grundprinzip ist das minimal handling, d. h. die möglichst geringe Belastung des Frühgeborenen durch diagnostische und therapeutische Maßnahmen. Vorgehen Alle Frühgeborenen mit einem Risiko für die Entwicklung eines RDS sollten unmittelbar nach der Geburt einen NasenCPAP (CPAP = continuous positive airway pressure, kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck) mittels binasaler Prongs erhalten. Der Fi ( fraction of inspiratory oxygen, inspiratorische Konzentration) sollte 0,4 nicht überschreiten, um eine arterielle Sättigung von % zu erreichen. Der PEEP ( positive endexpiratory pressure, positiver endexspiratorischer Druck) sollte ungefähr 5 cm H 2 O betragen. Die Maßnahme trägt zur alveolären Stabilität bei, unter CPAPAtmung werden die Alveolen nicht eröffnet Bei deutlicher Dyspnoe und ersten Anzeichen einer Ventilations und Oxygenierungsstörung (Fi > 0,4): unverzüglich Beginn der positiven Druckbeatmung nach nasotrachealer Intubation; intermittierende oder kontrollierte maschinelle Beatmung des Patienten mit dem Ziel, eine Normoventilation herzustellen (p a C : mmhg, ph > 7,25). Eine Hypokapnie ist unbedingt zu vermeiden; sie erhöht das Risiko einer bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) und einer periventrikulären Leukomalazie Unter dem gewählten Beatmungsdruck sollte eine eindeutige Thoraxexkursion sichtbar sein, er beträgt in der Regel 20( 30) cm H 2 O Die initiale Frequenz ist so zu wählen, dass die Spontanatmung der nichtrelaxierten Frühgeborenen unterdrückt wird ( 60 Atemzüge/min) Inspirationszeit 0,2 0,4 s, Exspirationszeit 0,4 0,6 s; bei kürzerer Exspirationszeit besteht die Gefahr des inadvertant PEEP ( AutoPEEP ) mit air trapping, d. h. alveolärer Überblähung mit Ausbildung eines pulmonalen interstitiellen Emphysems und akuter AirleakKomplikation Fi 0,4 1,0. Einzelheiten zur Beatmungstechnik und unterschiedlichen Beatmungsformen sind den speziellen Lehrbüchern der Neonatologie zu entnehmen Überwachung: kontinuierliche Pulsoxymetrie, kontinuierliche transkutane Messung des p und pc nach Abgleich mit den arteriellen Sauerstoff und Kohlendioxidpartialdrucken, regelmäßige engmaschige Blutgasanalysen und Blutdruckkontrollen, andere Maßnahmen Lehrbücher der Neonatologie 2.1 Surfactantsubstitution kktherapie Therapieprinzip Natürliche Surfactantpräparate werden durch Lavage von Kälberund Rinderlungen (Alveofact, Infusurf) oder Homogenisierung von Rinderlungen (SurfactantTA, Survanta) oder Schweinelungen (Curosurf) extrahiert oder aber für klinische Studien aus dem menschlichen Fruchtwasser isoliert. Die Präparate unterscheiden D. Reinhardt, T. Nicolai, K.P. Zimmer (Hrsg.), Therapie der Krankheiten im Kindes und Jugendalter, DOI / _2, SpringerVerlag Berlin Heidelberg 2014

2 12 Kapitel 2 Neonatales Atemnotsyndrom Tab. 2.1 Natürliche Surfactantpräparate: Herkunft, Zusammensetzung, Dosierung und Volumina von Präparationen, die in randomisierten Studien verwendet werden Präparat Herkunft Zusammensetzung Dosis Volumen (ml/ kgkg) Phospholipide Apoproteine Phospholipide (mg/kgkg) Surfactant TA Rind 84 % SPB, C (1 %) Survanta Rind 84 % SPB, C (1 %) Infasurf Kalb 95 % SPB, C (1 %) Alveofact Rind 88 % SPB, C (1 %) 50 1,2 4 Amnionflüssigkeitsurfactant Mensch 85 % SPA, B, C (5 %) Curosurf Schwein 99 % SPB, C (1 %) ,25 2,5 3 Die Endkonzentration ist mit synthetischen DPPC, Tripalmitin und Palmitinsäure angereichert. SPA, B, C: Surfactantproteine A, B, C. Maximale Anzahl der Dosen sich in der Zusammensetzung der Phospholipidfraktionen sowie im Apoproteinmuster. Synthetische Surfactantpräparate sind apoproteinfrei. Die beiden synthetischen Präparate Exosurf und ALEC (Artificial Lung Expanding Compound) stehen nicht mehr zur Behandlung des RDS zur Verfügung. In mehreren randomisierten Vergleichsstudien wurde gezeigt, dass die Sterblichkeit und die Pneumothoraxinzidenz bei Frühgeborenen geringer war, die mit natürlichem Surfactantpräparaten behandelt wurden. Die international untersuchten Präparate, ihre Zusammensetzung und Dosis sind in. Tab. 2.1 zusammengefasst. Akuteffekte Unmittelbar nach Applikation natürlicher Surfactantpräparate konnte bei Frühgeborenen mit manifesten RDS in allen Studien eine wenn auch recht unterschiedliche Verbesserung der Oxygenierung und der Beatmungssituation erzielt werden. Die verschiedenen Therapiestrategien, unterschiedliche Patientenkollektive sowie erheblich voneinander abweichende Dosierungs und Applikationsvolumina lassen einen direkten Wirksamkeitsvergleich der Surfactantpräparate nicht zu. Die eindrucksvollsten Verbesserungen des Gasaustauschs wurden bei Patienten mit schweren Atemnotsyndrom beobachtet, die mit Curosurf behandelt worden waren; ebenso konnte das Barotrauma deutlich reduziert werden. Unmittelbar nach Surfactantgabe müssen die Beatmungsparameter den rasch einsetzenden Veränderungen des Gasaustauschs angepasst werden; nur so lassen sich Hypoxie, Hyperventilation und zusätzliches Barotrauma vermeiden. Ergebnisse klinischer Studien Aufgrund der erwähnten Unterschiede zwischen den einzelnen Studien lässt sich die Wirksamkeit einer prophylaktischen und therapeutischen Surfactantapplikation nur mit Hilfe der sog. Metaanalyse ermitteln. Beide Strategien wurden in 32 kontrollierten Studien evaluiert. Sowohl nach prophylaktischer als auch therapeutischer Surfactantgabe natürlicher oder synthetischer Präparate konnte die Pneumothoraxinzidenz um % und die Sterblichkeit um ca. 40 % reduziert werden. Alle anderen akuten und chronischen mit Atemnotsyndrom assoziierten Komplikationen wurden durch eine Surfactanttherapie nicht beeinflusst. Dosierung und Behandlungszeitpunkt Als Initialdosis natürlicher Surfactantpräparate werden bei einer prophylaktischen oder frühzeitigen Gabe inzwischen von den meisten Arbeitsgruppen 100 mg/kgkg Phospholipide empfohlen. Eine Vergleichsstudie von u. a. 100 mg/kgkg gegenüber 50 mg/kgkg Alveofact weist darauf hin, dass höhere Dosen wirksamer sind als niedrige. Gerade beim schweren Atemnotsyndrom kann es sinnvoll sein, die im Verlauf des RDS einsetzende Inaktivierung von Surfactant (Akkumulation von Plasmaproteinen) durch eine hohe Initialdosis (max. 200 mg/kgkg) zu mitigieren. > > Frühgeborene mit Atemnotsyndrom, die nach einem initial guten Ansprechen innerhalb der ersten 48 h einen erneuten Anstieg (Fi >0,3) bei anhaltender maschineller Beatmung zeigen, profitieren von einer Mehrfachbehandlung mit Surfactant. Für Frühgeborene unterhalb der 28. Gestationswoche kann eine prophylaktische oder möglichst frühzeitige Surfactantapplikation innerhalb der ersten Lebensminuten empfohlen werden. Mehrere randomisierte Studien haben eine prophylaktische oder frühzeitige Surfactantsubstitution mit einer Therapie des manifesten Atemnotsyndroms verglichen. Es zeigte sich bei sehr kleinen Frühgeborenen eine Reduktion der Sterblichkeit, eine geringere Inzidenz eines RDS sowie pulmonaler Komplikationen. Nach neusten Daten scheint eine prophylaktische Surfactantsubstitution einer möglichst frühzeitigen Surfactanttherapie nicht überlegen zu sein. Die folgende Übersicht zeigt die grundsätzlichen Empfehlungen für die postnatale Surfactantbehandlung. Vorgehen: Postnatale Surfactantbehandlung Möglichst frühzeitige Surfactantapplikation für sehr unreife Frühgeborene <28. Gestationswoche. Alle sehr unreifen Frühgeborenen, die nach der Geburt endotracheal intubiert werden oder Zeichen des RDS entwickeln, sollten nach kardiozirkulatorischer Stabilisierung Surfactant erhalten Frühe Surfactanttherapie bei Frühgeborenen <32. Gestationswoche mit klinischen Zeichen des RDS, maschineller Beatmung und Fi > 0.4

3 2.1 Surfactantsubstitution 13 2 Der frühzeitige Einsatz von nasalem CPAP und endotrachealer Surfactantapplikation kann auch bei sehr unreifen Frühgeborenen die Notwendigkeit einer maschinellen Beatmung vermindern Spätere Behandlung bei etwas reiferen Frühgeborenen mit RDS, maschineller Beatmung und einem Bedarf >50 60 % Initialdosis für die prophylaktische oder frühzeitige Behandlung mit natürlichen Surfactantpräparaten 100 mg/kgkg Initialdosis für die Behandlung des manifesten RDS 100 bis max. 200 mg/kgkg Innerhalb von 48 h wiederholte Surfactantgaben bei erneutem Anstieg >30 % und maschineller Beatmung (kumulative Dosis: 400 mg/kgkg) Bei beatmeten stabilen Frühgeborenen sollte unmittelbar nach Surfactantapplikation eine Extubation zur nichtinvasiven Beatmungsform wie CPAP in Erwägung gezogen werden Vergleichsstudien mit natürlichen Surfactantpräparaten weisen darauf hin, dass sich einzelne Präparate in ihrer klinischen Wirksamkeit unterscheiden Unabhängig von der Art der Surfactantpräparation muss der behandelnde Kinderarzt mit allen Aspekten der Surfactantapplikation, der maschinellen Beatmung sowie allen anderen Maßnahmen der neonatologischen Intensivmedizin vertraut sein Inzwischen wurde gezeigt, dass eine konsequente pränatale Kortikosteroidbehandlung und die postnatale Surfactanttherapie des manifesten RDS zu einer deutlichen Reduktion pulmonaler und zerebraler Komplikationen bei Frühgeborenen führt. Applikation Die Wirksamkeit der natürlichen Surfactantpräparationen wurde bisher nur nach intratrachealer Gabe einer oder mehreren Bolusapplikationen belegt. Die Kinder werden kureitig vom Respirator diskonnektiert und das Surfactant mit einer Magensonde intratracheal instilliert. Wie randomisierte Untersuchungen zeigen, ist allerdings auch ohne Unterbrechung der maschinellen Beatmung bei einer Bolusgabe (z. B. Surfactantapplikation über einen Sideport) mit einem adäquaten Therapieeffekt zu rechnen. Die unterschiedliche Lagerung der Kinder scheint keinen Einfluss auf den Therapieeffekt zu haben. Die Wirksamkeit einer langsamen Surfactantinfusion über min eine bereits in deutschen Lehrbüchern als schonendes Verfahren deklarierte Applikationstechnik ist durch keine klinische Studie belegt. Im Gegenteil, tierexperimentelle Untersuchungen zeigen eindrucksvoll, dass eine langsame intratracheobronchiale Surfactantinfusion über 4 bzw. 44 min zu einer mangelhaften Verteilung und deutlich verminderten Surfactantwirkung führt. Kürzlich wurde eine 1minütige Surfactantinstillation über einem Applikationskanal mit einer Bolusgabe und Unterbrechung der maschinellen Beatmung verglichen. Während der 1minütigen Instillation hatten die Frühgeborenen weniger Episoden von transienten Abfällen der Sättigung sowie der Herzfrequenz; die klinische Effektivität und Komplikationsrate war identisch. Inzwischen ist belegt, dass durch die in Skandinavien entwickelte INSURETechnik (INtubateSURfactantExtubate to CPAP) die Notwendigkeit einer maschinellen Beatmung sowie die Pneumothoraxrate bei Frühgeborenen mit RDS reduziert werden können. Je früher Surfactant über einen intratrachealen Tubus appliziert wird und die Extubation zu einem binasalen CPAP erfolgt, desto größer scheint die Chance, eine maschinelle Beatmung verhindern zu können. Ein ähnlicher Effekt kann bei spontanatmenden Frühgeborenen durch die Surfactantapplikation über dünnlumigen intratracheal platzierten Katheter erzielt werden. Die Wirksamkeit von nebulisiertem Surfactant ist bei Frühgeborenen mit Atemnotsyndrom nicht belegt. Surfactantnonresponder Eine Reihe von Grunderkrankungen kann die Wirksamkeit einer Surfactanttherapie negativ beeinflussen. So muss bei Frühgeborenen mit struktureller Lungenunreife, Lungenhypoplasie nach längerem vorzeitigem Blasensprung bei fetaler Chorioamnionitisexposition und bei Frühgeborenen mit konnataler sowie neonataler Pneumonie, aber auch Komplikationen wie Lungenblutung und chronischer Lungenerkrankung mit einem fehlenden oder deutlich geringeren Therapieerfolg gerechnet werden. Aber auch eine perinatale Hypoxie, Hypothermie und nicht zuletzt systemische Hypotension haben unmittelbaren Einfluss auf die initiale Wirksamkeit der Surfactantbehandlung. Alle Ereignisse, die eine vermehrte Leckage von Serumproteinen in den Alveolarraum auslösen, tragen zu einer Inaktivierung des Surfactantsystems bei. Nebenwirkungen Unmittelbare Nebenwirkungen einer Behandlung mit natürlichem Surfactantpräparaten sind von Fehlern bei der Anpassung der maschinellen Beatmung abgesehen bisher nicht beschrieben. So kann die akute Überblähung des Lungenparenchyms ( Hyperexpansion ) nach Applikation natürlicher Surfactantpräparate durch eine ungenügende Adjustierung des Beatmungsdrucks zu ernsthaften Ventilations und Zirkulationsproblemen der behandelten Kinder führen. Ebenso wurde bei keinem Patienten eine Sensibilisierung gegen tierische, im Surfactant enthaltende Apoproteine beschrieben. In Nachuntersuchungen von Kindern, die mit natürlichen oder synthetischen Präparaten behandelt worden waren, konnte kein Unterschied in der somatischen oder neurologischen Entwicklung im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten festgestellt werden. Eine gehäufte Infektanfälligkeit oder gar ein Auftreten einer chronischen SlowvirusInfektion wurde nach Behandlung mit natürlichen Surfactantpräparaten auch nach einer mehr als 20jährigen Erfahrung mit diesem neuen Therapieprinzip bisher nicht beobachtet. Eine potenzielle Gefährdung durch Prionen oder atypische Infektionserreger ist jedoch bei der Gruppe natürlicher Präparate nicht mit Sicherheit auszuschließen. Andere Indikationen für eine Surfactanttherapie Neben dem neonatalen Atemnotsyndrom kann eine Surfactantbehandlung möglicherweise auch bei Erkrankungen hilfreich sein, in deren Verlauf ein sekundärer Surfactantmangel auftritt. Erste positive Effekte auf den Gasaustausch und die pulmonale Morbidität wurden bei Neugeborenen mit Mekoniumaspirationssyndrom und anderen Formen eines akuten Lungenversagens beschrieben. Eine weitere vielversprechende Indikation für eine Surfactantbehandlung ist möglicherweise die neonatale Pneumonie, eine potenzielle Indikation die angeborene Zwerchfellhernie. Ausblick In der näheren Zukunft werden physiologisch und klinisch aktive neue Surfactantpräparate zur Verfügung stehen, die aus Surfactantlipiden und synthetischen Proteinanalogen von SPB und SPC be

4 14 Kapitel 2 Neonatales Atemnotsyndrom stehen werden. Diese Präparate werden eine standardisierte Komposition aktiver Surfactantbestandteile enthalten, reproduzierbare biophysikalische Eigenschaften haben, sich durch eine hohe Resistenz gegen inaktivierende Substanzen auszeichnen und das Risiko von viralen Infektionen und Prionenerkrankungen eliminieren. Die aufwendige Herstellung wird allerdings vermutlich nicht zu einer Reduktion der Kosten führen. Literatur Avery ME, Mead J (1959) Surface properties in relation to atelectasis and hyaline membrane disease. Am J Dis Child 97: Fujiwara T, Robertson B (1992) Pharmacology of exogenous surfactant. In: Robertson B, Golde LMG van, Battenburg JJ (eds) Pulmonary surfactant: from molecular biology to clinical practice. Elsevier Science, Amsterdam; pp Göpel W, Kribis A, Ziegler A et al. German Neonatal Network (2011) Avoidance of mechanical ventilation by surfactant treatment of spontaneously breathing preterm infants (AMV): an openlabel, randomised, controlled trial. Lancet 378: Halliday HL (2005) History of surfactant from Biol Neonate 87: Speer CP (2011) Neonatal Respiratory Distress Syndrome (RDS): An Inflammatory Disease? Neonatology 99: Speer CP, Sweet DG (2012) Surfactant Replacement: Present and Future. In: Bancalari E (ed) The Newborn Lung. 2 nd Ed. Elsevier Saunders Philadelphia Sweet DG, Carnielli V, Greisen G et al. (2013) European consensus guidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome in preterm infants 2013 update. Neonatology 103:

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