Biochemie und Physiologie der Blutgerinnung und Fibrinolyse

Größe: px
Ab Seite anzeigen:

Download "Biochemie und Physiologie der Blutgerinnung und Fibrinolyse"

Transkript

1 84/ Schattauer GmbH Biochemie und Physiologie der Blutgerinnung und Fibrinolyse K. T. Preissner Schlüsselwörter Multikomponenten-Enzymkomplexe, Thrombin, Feedback-Regulation, Oberflächenreaktionen, Enzymkaskade, Inhibitoren, Gendefekte Zusammenfassung Die Prinzipien der Auslösemechanismen, Initiatorund Amplifikationsreaktionen der Blutgerinnung und Fibrinolyse werden dargestellt und in Zusammenhang mit Regulationskreisläufen der Hämostase diskutiert. Besonders der Charakter der Zelloberflächen-kontrollierten Aktivierungs- und Inhibierungsreaktionen in Form der Multikomponenten-Enzymkomplexe erlaubt eine endogene physiologische Kontrolle des Systems und ermöglicht im Falle von Störungen der Hämostase eine therapeutische Intervention mit unterschiedlichen pro- und antikoagulatorischen Substanzen. Die Hämostase umfasst die löslichen und zellständigen Faktoren des Blutgerinnungs- und des Fibrinolysesystems, zelluläre Komponenten des Blutes, die stationäre Gefäßwand sowie die Blutströmung. Zusammen sind diese Komponenten untrennbar mit der Aktivierung, Inhibierung und Regulation dieses Systems verknüpft. Die Entwicklung von Methoden zur Isolierung und Kultivierung von Endothelzellen hat Möglichkeiten eröffnet, Reaktionen zwischen Gefäßwand und Blut im Detail zu studieren. Neben den vor allem von der Leber in die Zirkulation entlassenen Plasmafaktoren werden an der Blutgerinnung und Fibrinolyse beteiligte Komponenten auch vom Endothel synthetisiert, gebunden, inaktiviert oder phagozytiert, so dass unschwer die Bedeutung der Interphase zwischen Blut und Gefäßwand für die Re- Keywords Multicomponent enzyme complexes, thrombin, feedback regulation, surface reactions, enzyme cascade, inhibitors, gene defects Summary The principles of initiator and amplification reactions of blood coagulation and fibrinolysis will be presented and discussed in relation to various regulatory pathways of haemostasis. In particular, cell surface-dependent activation and inhibition reactions are characteristics of multicomponent enzyme complexes that also allow the endogenous physiological control of the haemostasis system. The understanding of these relationships in complications of haemostasis has led to different available strategies for the therapeutic intervention with pro- and anticoagulant substances. Biochemistry and physiology of blood coagulation and fibrinolysis Hämostaseologie 2004; 24: gulation der Hämostase verständlich wird. Der nicht thrombogene Charakter des ruhenden Endothels bezieht sich auf seine vasodilatorischen, entzündungs- und wachstumshemmenden Eigenschaften, die u. a. auf die endogene Synthese von NO, Prostazyklin, Heparansulfat-Proteoglykanen sowie Gewebs-Plasminogenaktivator (t-pa), Thrombomodulin, den endothelialen Protein-C-Rezeptor und Protein S zurückzuführen sind. Im Gegensatz dazu stellt aktiviertes Endothel mit vasokonstringierenden und entzündungs- wie wachstumsfördernden Merkmalen auch das Repertoire seiner Syntheseprodukte auf prokoagulatorisch wirkende Komponenten, z. B. TF (tissue factor), Platelet-activating-Faktor, Faktor V, Faktor-IX- und X-Rezeptoren sowie Plasminogen-Aktivatorinhibitor-1, um (8). Ziel der Blutstillung bei verletzter oder defekter Gefäßwand ist die Minimierung des Blutverlustes, so dass das Hämostase- system neben dem Immunsystem einen lebensnotwendigen Abwehrmechanismus des Körpers darstellt. Regulationsmechanismen unter Beteiligung von die Thrombinbildung kontrollierenden Reaktionen des endothelialen Thrombomodulins und zirkulierende Proteaseinhibitoren erlauben eine Begrenzung des reparativen Thrombus am Ort der ursprünglichen Gefäßverletzung, um so den Blutfluss nicht zu unterbrechen. Die verzögert einsetzende (und vom Blutstrom geschützte) Proliferation und Migration von Gefäßwandzellen an der Läsionsstelle wird vor allem von in lokal hoher Konzentration vorliegenden Wachstumsregulatoren gefördert, die während der initialen Hämostasephase dort u. a. durch Thrombozyten freigesetzt wurden. Nach Gefäßwandreparatur erfolgt durch die Aktivierung der Fibrinolyse die zeitlich verzögerte fibrinspezifische Auflösung des Blutgerinnsels (Thrombolyse). Prinzipien der Aktivierung der Blutgerinnung Das vor mehr als 30 Jahren von Earl Davie und Oscar Ratnoff formulierte Kaskadensystem der Blutgerinnung hat im Prinzip weiterhin Bestand (11), und eine mechanistisch ähnliche Proteasekaskade stellt das Komplementsystem bei der humoralen Immunabwehr dar. Auslösemechanismen Auslöser der Gerinnungskaskade ist eine Gefäßläsion, an der Basalmembranstrukturen mit Kollagenen und polymerem von- Willebrand-Faktor freilegt werden, welche die zirkulierenden (ruhenden) Thrombozyten zur Adhärenz, zu Formänderungen,

2 85/11 Blutgerinnung und Fibrinolyse Sezernierungsreaktionen und letztendlich zur Aggregation an der Verletzungsstelle induzieren. Bei diesem für die initiale Gefäßabdichtung wichtigen, innerhalb von Minuten ablaufenden Prozess ist eine Mindestkonzentration der Plättchen (>30 000/µl) lebensnotwendig. Gleichzeitig sind intakte Ligandenrezeptorsysteme für die Zelladhäsion und Aggregation notwendig, wobei die Interaktionen von polymerem von-willebrand-faktor und Kollagen mit den Thrombozytenrezeptoren-Glykoprotein-Ib-Komplex bzw. Glykoprotein VI, sowie die Wechselwirkung von Thrombozyten-Integrin αiibß3 mit Fibrinogen als Brückenmolekül besondere physiologische Bedeutung haben. Weitere strukturelle und funktionelle Änderungen an dieser Verletzungsstelle sind gegenüber dem intakten Gefäßbereich zu unterscheiden: a) Der Kontakt von adhärenten, aktivierten Thrombozyten mit Leukozyten führt zur Gerinnungsaktivierung mittels Tissue-Faktor, der in zirkulierender Form über Mikropartikel mit Thrombozyten assoziiert ist (37). Tab. 1 Multikomponenten-Enzymkomplexe der Hämostase b) Eine tiefere Gefäßläsion setzt Aktivatoren (z. B. Tissue-Faktor) frei (31). c) Die aktivierten, adhärenten und aggregierten Thrombozyten zeigen eine Umverteilung der Lipide in der Membrandoppelschicht mit der Exponierung von negativ geladenen, Kalzium-bindenden Phospholipiden wie Phosphatidylserin oder -inositol (33, 38). Diese strukturellen Veränderungen am Ort einer Gefäßverletzung dienen der Bindung von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, die über ihre Kalzium-bindenden Gla- Domänen (10-12 γ-carboxy-glutaminsäurereste) mit diesen lokal begrenzten Oberflächen spezifisch assoziieren und dort konzentriert werden. Die Nachbarschaft dieser nur an der Verletzungsstelle auftretenden Faktoren bedingt die sofortige Initiierung des extrinsischen Gerinnungsweges, Amplifikation durch intial entstandene Dosen von Thrombin sowie die nachgeschaltete so genannte intrinsische Aktivierung zur Propagierung des Gerinnungsgeschehens und begrenzt den Funktionsradius dieser Reaktionen. Amplifikation und Propagierung der Gerinnungskaskade Tissue-Faktor in Nachbarschaft zu den so genannten gerinnungsaktiven Phospholipiden stellt als nicht enzymatischer Kofaktor den hochaffinen Rezeptor für Faktor VII/ VIIa dar. Nur in dieser Konstellation wird zirkulierender Faktor X als Substrat eingefangen und im Enzymkomplex (extrinsische Tenase) zu Faktor Xa aktiviert (Tab. 1). Faktor Xa seinerseits bindet nachfolgend in enger Nachbarschaft an den (membranassoziierten) Kofaktor Faktor Va, der auch von Thrombozyten und Endothel bereitgestellt wird. Nun kann das Substrat Prothrombin binden und wird durch Faktor Xa im Enzymkomplex (Prothrombinase) aktiviert. Beide Prototypen dieser Multikomponenten-Enzymkomplexe bestehen also aus dem Proteinsubstrat (= Proenzym), der aktiven Serinprotease, die beide an einen nicht enzymatischen Proteinkofaktor binden und über Kalziumbindung an der gerinnungsaktiven Lipidmembran lokalisiert sind, so dass ein maximaler Substratumsatz erzielt wird (Abb. 1). Ein Mangel oder die Dysfunktion (z. B. fehlende γ-carboxylierung) einer dieser Komponenten führt zur drastischen Herabsetzung der Aktivierungsgeschwindigkeit bzw. zur Blockierung der Reaktion. Mit der Aktivierung des Prothrombins in das (von dem Ort seiner Entstehung dissoziierenden) Schlüsselenzym Thrombin, das von seinem γ-carboxy-glutaminsäurehaltigen F1/F2-Fragment getrennt wird, ist die Aktivierungskaskade durchlaufen (Abb. 2). Thrombin greift verstärkend in die Gerinnungskaskade durch Aktivierung der Thrombozyten und weitere positive Feedback-Reaktionen ein, die zur programmierten explosionsartigen Verstärkung der Kaskade führen: Die nicht enzymatischen Proteinkofaktoren Faktor V und VIII werden durch Thrombin aktiviert, ohne sie kann eine gezielte Zusammenlagerung der Enzymkomplexe nicht erfolgen. Weiterhin wird Faktor XI durch initial gebildetes Thrombin aktiviert, was mit gewisser Verzögerung zum Anschub des intrinsischen Teils der Gerinnung führt (37).

3 86/12 Preissner Im Zusammenspiel mit hochmolekularem Kininogen aktiviert der bimolekulare Faktor XIa den Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktor IX. Eine alternative Faktor-IXa-Generierung kann über den extrinsischen Schenkel durch hohe Konzentrationen von Tissue-Faktor/Faktor VIIa erfolgen. Die zunächst vom so genannten extrinsischen Teil ausgelöste Gerinnungsaktivierung wird durch diese Reaktionen des intrinsischen Schenkels unter der Beteiligung plasmatischer Gerinnungsfaktoren massiv verstärkt. Die Zusammenlagerung der»intrinsischen Tenase«bestehend aus Faktor IXa (Enzym), Faktor VIIIa (Kofaktor), Faktor X (Substrat) führt zum gemeinsamen Produkt beider Aktivierungswege, dem Faktor Xa, und zur Produktion von ausreichenden Mengen an Thrombin. Diffundierendes Thrombin induziert nachfolgend nicht nur die Polymerisation von Fibrin durch proteolytische Abspaltung der Fibrinopeptide A und B aus der Vorstufe Fibrinogen, sondern ermöglicht durch die Generierung von aktiver Transglutaminase Faktor XIIIa die Gerinnselstabilisierung (18). Ein Teil des aktiven Thrombins bleibt am Fibrin gebunden und kann dort seine gerinnungsfördernden Aktivitäten weiter entfalten, da es vor dem Angriff von intrinsischen Protease-Inhibitoren nicht aber vor Hirudin geschützt ist. Die Konzentration der Aktivierungspeptide, die aus den einzelnen Proenzymen freigesetzt werden, ist ein Maß für den Substratumsatz im Gerinnungssystem und kann als diagnostischer Marker dienen. Abb. 1 Prinzip der Bildung eines Multikomponenten- Enzymkomplexes An die nach Adhäsion und Aggregation der Thrombozyten während der primären Hämostase abgedichtete und durch die Exponierung von negativ geladenen Phospholipiden gekennzeichnete Verletzungsstelle (aktivierte Oberfläche) werden die Kalzium-bindenden Gerinnungsproteine und nicht enzymatische Kofaktoren spezifisch gebunden. Ihre Konzentration und enge molekulare Nachbarschaft ermöglicht die Zusammenlagerung in die für die Amplifizierung und Propagierung der Blutgerinnungskaskade notwendigen Enzymkomplexe (vgl. Tab. 1). Über direkte Wechselwirkungen zwischen der jeweiligen Enzym- und Substratkomponente mit dem als molekularer Schalthebel fungierenden Kofaktor kommt es zur hohen katalytischen Effizienz der entsprechenden Aktivierungsreaktion. Die Lokalisierung dieser Prozesse auf den Ort der Gefäßreparatur ist die Voraussetzung für die explosionsartige Bildung des Thrombins und ermöglicht die positiven wie negativen Rückkopplungsreaktionen zur Balance des Gerinnungsgeschehens. sind, führen zur Proliferation oder Migration von Gefäßwandzellen. Diese exprimieren PAR-1, PAR-3 und PAR-4 (Proteaseaktivierbare Rezeptoren 1, 3 und 4) vom G-Protein-gekoppelten Rezeptortyp, die als zellständiges Substrat nach limitierter proteolytischer Spaltung durch Thrombin eine Zellaktivierung bewirken (Tab. 2) (9). Die potente Thrombozytenaktivierung durch Thrombin wird ebenfalls durch limitierte Proteolyse dieser Rezeptoren ausgelöst. Neue Untersuchungen zur Initiierung des Gerinnungssystems zeigen, dass auch ohne eigentliche Gefäßläsion eine intravasale Aktivierung des Gerinnungssystems über Tissue-Faktor erfolgt, nämlich in seiner zirkulierenden Form, die in mit Mikropartikeln assoziierten Thrombozyten zu finden ist (37). Somit ist die abgrenzende Unterscheidung zwischen intrinsischem und extrinsischem Aktivierungsweg hinfällig, da in jedem Fall unter zellulärer Beteiligung die Tissue-Faktor-abhängige Initiierung erfolgen kann. Diese Vorstellungen erklären auch eine zu beobachtende Gerinnungsaktivierung ohne eigentliche Gewebsverletzung, die nach klassischer Interpretation schwer vor- Proteaserezeptoren und»intravascular Tissue Factor Pathway«Die beschriebenen Vorgänge führen zur Generierung eines initialen Thrombus, der als provisorische Matrix die nachfolgenden Wundheilungsprozesse unterstützt.weitere zelluläre Aktivitäten des Thrombins (und anderer Gerinnungsproteasen), die für die Regeneration der Gefäßwand notwendig Abb. 2 Drei Dimensionen des Blutgerinnungssystems (TF: Tissue-Faktor; TM: Thrombomodulin) Das Schema verdeutlicht die Prinzipien der Amplifikation und der intrinsichen Kontrolle der Blutgerinnungskaskade: 1: Bildung des Produkts Thrombin (IIa); 2: Verstärkung der Thrombinbildung durch Amplifikation der Kaskade über Thrombin-induzierte Aktivierung des Kofaktors V (linke Seite); negative Feedback-Regulation durch den Thrombin/Thrombomodulin Komplex unter Bildung des aktivierten Protein C (rechte Seite) und Inaktivierung des Kofaktors Va; 3: Konzentrierung der molekularen Vorgänge auf die aktivierte Thrombozytenoberfläche als Voraussetzung der positiven wie negativen Regulationsmechanismen; 4: Thrombin (IIa) wirkt als Schlüsselenzym bei positiven und negativen Feedback-Reaktionen.

4 87/13 Blutgerinnung und Fibrinolyse stellbar war, da Diffusionswege plasmatischer Faktoren zum extrinsischen Initiator Tissue-Faktor durch die primären Hämostaseprozesse wie Plättchenadhäsion und -aggregation abgeschnitten sind. Auch die einst postulierte notwendige Verknüpfung über das Kontaktphasesystem (Kallikrein, Faktor XII, Kininogen) ist hinfällig, da z. B. Faktor-XII-Mangel-Patienten keine Blutungskomplikationen zeigen und die beschriebene Thrombin-abhängige Faktor- XI-Aktivierung autark abläuft (3). Tab. 2 Proteaserezeptoren im Gefäßsystem Prinzipien der intrinsischen Kontrolle und der Inhibierung der Gerinnungskaskade Die vor allem von der Leber produzierten plasmatischen Faktoren (Proenzyme, Kofaktoren) zirkulieren als inaktive Vorstufen und werden zum Zeitpunkt ihres Einsatzes in der Hämostase rekrutiert und lokal aktiviert. Weiterhin kann dieses Prinzip zur Verstärkung der Gerinnungskaskade beitragen, da die Substrate in den Multikomponenten-Enzymkomplexen selbst Proenzyme darstellen, die nach Aktivierung ihrerseits als Enzymkomponente im nachfolgenden Komplex wirksam werden (Abb. 3). TFPI (tissue factor pathway inhibitor) Abb. 3 Angriffspunkte von Inhibitoren der Hämostase an den Multikomponenten-Enzymkomplexen Basierend auf dem Konzept der Multikomponenten-Enzymkomplexe sind die auf verschiedenen Ebenen wirksamen (natürlichen) Inhibitoren der Blutgerinnung mit unterschiedlichen Wirkprinzipien angegeben: TFPI (tissue factor pathway inhibitor) kontrolliert die Initiierung der Tissue-Faktor-abhängigen Aktivierung und wirkt als direkter Inhibitor der Proteasen Faktor VIIa und Faktor Xa. Über den Thrombin/Thrombomodulin-Komplex generiertes aktiviertes Protein C inaktiviert die prokoagulatorischen Kofaktoren Va und VIIIa proteolytisch und unterbindet damit weitere Thrombinbildung. Vitamin K-Antagonisten beeinflussen die γ-carboxylierung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsproteine in der Leber und senken dadurch den funktionellen Status dieser Faktoren in der Zirkulation. Kalzium-bindende Proteine wie ß2-Glykoprotein oder Annexin V konkurrieren auf der Endothelzelloberfläche mit der Bindung von Kalzium-abhängigen Gerinnungsfaktoren und wirken in dieser Weise antikoagulatorisch. Plasma Serinprotease-Inhibitoren wie Antithrombin können (verstärkt durch Heparinoide) aktive, von der Wundheilungsstelle diffundierende Gerinnungsproteasen direkt inhibieren und ermöglichen die Eliminierung der entstandenen Komplexe aus der Zirkulation. Die Initiierung des Gerinnungsgeschehens über zirkulierenden, zellständigen wie extravasalen Tissue-Faktor wird durch den gefäßwandständigen bzw. mit Lipoproteinen assoziierten TFPI kontrolliert, der mit Faktor Xa einen binären und zusätzlich mit Tissue-Faktor und Faktor VIIa einen quaternären Komplex bildet (5). Physiologische Konzentrationen dieses Kunitz-Typ- Inhibitors verhindern, dass geringste Mengen an Tissue-Faktor einen Gerinnungsprozess auslösen. Erst das Überschreiten der stöchiometrischen so genannten TFPI-Barriere erlaubt die Initiierung der Gerinnungskaskade. Zur Thromboseprophylaxe könnten deshalb therapeutische Gaben von TFPI eine effektivere Kontrolle der Blutgerinnungsaktivierung vor allem in der Mikrozirkulation und bei Sepsis erzielen (19).

5 88/14 Preissner Antikoagulatorisches Thrombin: der Thrombomodulin-Protein-C-Loop Da für die Bindung von Enzym und Substrat im jeweiligen Enzymkomplex die nicht enzymatischen Proteinkofaktoren (z. B. Tissue-Faktor, Faktor Va, Faktor VIIIa) essenziell sind, führt deren Eliminierung oder Inaktivierung zur Blockade der Gerinnungskaskade. Dies wird physiologisch durch den über einen negativen Feedback-Mechanismus (Produkthemmung) ausgelösten Protein-C-Loop ausgenutzt (13): Die Menge an löslichem, gerinnungsaktivem Thrombin, die entscheidend für den Fortgang der Thrombusbildung ist, wird über die Verteilung des Enzyms zwischen Diffusionsphase (Plasma) und Festphase (Endothel der Gefäßwand) reguliert, wobei die Protease dabei ihren Charakter von einem pro- in ein antikoagulatorisches Enzym wandelt. Durch den Blutstrom vom Gerinnungsgeschehen weg diffundierendes Thrombin wird hochaffin an Thrombomodulin auf benachbarten intakten Endothelzellen gebunden, und die Protease leitet dort die Blockierung ihrer eigenen Bildung ein (14, 25): An Thrombomodulin gebundenes Thrombin ist nicht mehr gerinnungsaktiv, da es prokoagulatorische Substrate wie die PARs auf Thrombozyten, Fibrinogen oder Faktor XIII bzw. Faktor V und VIII nicht mehr aktiviert. Allerdings katalysiert der Thrombin/Thrombomodulin-Komplex die Aktivierung von Protein C (Protein Case), und Protein Ca (oder APC) inaktivert in Folge im Komplex mit Protein S die prokoagulatorischen Kofaktoren Va und VIIIa durch proteolytische Spaltung, so dass der Gerinnungskaskade die essenziellen molekularen Schalter fehlen (Tab. 1). Ein weiterer (mit Thrombomodulin vergesellschafteter) vor allem auf dem Endothel größerer Gefäße konstitutiv exprimierter und durch Thrombin hoch-regulierbarer endothelialer Protein-C-Rezeptor (EPCR) erhöht durch Bindung von Protein C nicht nur die Affinität dieses Substrates zum Thrombin/Thrombomodulin-Komplex (16). Durch reversible Bindung auch von aktiviertem Protein C (APC) an EPCR wird verhindert, dass das APC-Substrat Faktor Va (noch) nicht effektiv degradiert wird. Erst an membranassoziierten Kofaktor Protein S gebundenes APC inaktiviert die Kofaktoren VIIIa und Va. In dieser Konstellation spaltet APC den Faktor Va an Arg506 und Arg306, während in der Abwesenheit von Protein S nur an Position Arg506 eine Spaltung (und damit eine unvollständige Inaktivierung) erfolgt. Folglich sind angeborene Mutationen in diesen Faktoren mit klinisch symptomatischen thromboembolischen Komplikationen verknüpft (2, 10). Zirkulierende Serinprotease- Inhibitoren (Serpine) Eine weitere Kontrolle des aus dem Wundheilungsbereich diffundierenden Thrombins und anderer Serinproteasen erfolgt über zirkulierende Serpine (z. B. Antithrombin, Protein-C-Inhibitor oder α1- Proteinase-Inhibitor). Im Vergleich zu den Zielproteasen zirkulieren die Inhibitoren in viel höheren Konzentrationen im Plasma, um zunächst über gering affine Wechselwirkungen die Enzyme durch kovalente Komplexbildung zu entschärfen und ihre nachfolgende Klärung aus der Zirkulation zu induzieren. Dabei reagieren alle Thrombin/Serpin-Komplexe zunächst mit dem plasmatischem Adhäsivprotein Vitronektin zu ternären Assoziaten, die entweder in der Gefäßwand deponiert oder über die Leber mittels rezeptorabhängiger Endozytose aus dem Kreislauf eliminiert werden (28). Die Konzentration der Thrombininhibitor- Komplexe im Plasma ist daher ein Maß des im Gerinnungsgeschehen entstandenen und inaktivierten Thrombins. Ein weiterer kürzlich beschriebener, vor allem auf die Faktoren Xa und XIa ausgerichteter Inhibitor, ist das Serpin ZPI (Protein-Z-abhängiger Protease-Inhibitor), der durch den Vitamin-K-abhängigen Faktor Protein Z eine Zelloberflächen-mediierte Gerinnungshemmung bewirkt. ZPI wird endogen durch limitierte Proteolyse reguliert, wobei ein ZPI-Mangel das Thromboserisiko von Patienten mit APC-Resistenz (Faktor V Leiden) deutlich steigert (4). Die Geschwindigkeit der Antithrombin- Inhibierung des Thrombins und anderer Gerinnungsproteasen kann durch Heparin(oide) beschleunigt werden, was vielfach therapeutisch zur Antikoagulation von Thromboserisikopatienten genutzt wird. Auch natürliche endothelständige Heparinoide (z. B. Heparansulfat) können die Wirkung von Antithrombin katalysieren. Allerdings werden solche polyanionischen Glykosaminoglykane durch andere basische Proteine im Plasma (z. B. Plättchenfaktor 4, Lipoproteinlipase, TFPI) in der Regel maskiert, so dass sie nicht notwendigerweise zur Inhibitorbeschleunigung zur Verfügung stehen (30). Dies ist physiologisch sinnvoll, da es im Falle einer Demaskierung von endogenen Heparansulfaten nicht zu der für die Hämostase ausreichenden Thrombinbildung kommen würde und damit Blutungskomplikationen auftreten würden. Diese werden bei Überdosierung von Heparin beobachtet und sind wohl auf einen Austausch des Pools der gefäßwandständigen mit den applizierten Heparinoiden zurückzuführen, da das lösliche Therapeutikum die basischen Proteine am Endothel kompetitiv verdrängt und so einen gefäßständigen, relativ langlebigen Heparinpool zurücklässt. Prinzipien der Aktivierung des Fibrinolysesystems Ähnlich wie bei der lokal begrenzten Aktivierung des Gerinnungsgeschehens muss die Thrombolyse auf die gezielte Entfernung des fibrinreichen Blutgerinnsels beschränkt bleiben und nicht zu einer systemischen Generierung des Schlüsselenzyms Plasmin führen. Letzteres wird allerdings in Kauf genommen, um bei einer Thrombolysetherapie mit Urokinase oder Streptokinase möglichst akut hohe Konzentrationen von Plasmin zu generieren. Die physiologische Fibrinolyse ist nur ein kleiner Ausschnitt aus dem Wirkungsspektrum des Plasmins, das zusammen mit Matrixmetalloproteinasen für die Proteolyseprozesse im Rahmen des Gewebeumbaus und der Entzündung aber auch für zellinvasive Vorgänge bei der Tumorprogression und Metastasierung verantwortlich ist (7, 27). Im

6 89/15 Blutgerinnung und Fibrinolyse Vergleich zum Gerinnungsgeschehen gibt es analoge Prinzipien der Initiierung, Amplifikation, Propagierung und Kontrolle der limitierten Proteolyse, die sich auch im Fibrinolysesystem bewährt haben. Weiterhin bestehen direkte Querbeziehungen zwischen Blutgerinnung und Fibrinolyse unter Beteiligung des Thrombins, die eine Abstimmung beider zeitlich versetzten Prozesse erlauben (20). Initiierung der Fibrinolyse Parallel zur einsetzenden Fibrinbildung wird zunächst langsam anlaufend, dann bei Erreichen eines stabilisierten Fibringerinnsels um so drastischer die Fibrinolysekaskade initiiert: Im Gegensatz zur Urokinase, die vor allem für extravasale Plasminbildung im Rahmen von Zellinvasion und Gewebsumbau verantwortlich ist, zeigt der Gewebe-Plasminogenaktivator (t-pa) der u. a. konstitutiv in Endothelzellen produziert und durch vasoaktive Substanzen wie PAF, Adrenalin oder DDAVP aber auch durch Thrombin in seiner Freisetzung induziert werden kann eine Bindungsspezifität für Fibrin, an das auch Plasminogen bindet. Die nachbarschaftliche Bindung beider Faktoren ans Fibrin erfolgt über niedrig- und hochaffine Lysinbindungsstellen der homologen Kringle-Module von t-pa und Plasminogen. Der lokal entstehende Multikomponenten-Enzymkomplex aus t-pa (Enzym), Fibrin (Kofaktor), Plasminogen (Substrat) katalysiert die Bildung des Schlüsselenzyms der Fibrinolyse, Plasmin, das maßgeblich zur Entfernung des temporären Thrombus beiträgt und auch einsetzende Wundheilungsvorgänge (verbunden mit Zellmigration und Matrix- Proteolyse) steuert (Tab. 1). Über einen proteolytischen Nebenweg kann am Endothel generiertes Kallikrein auch zur intrinsischen Bildung von Plasmin beitragen, und neue Untersuchungen zeigen, dass hochmolekulares Kininogen eine antikoagulatorische Wirkung entfaltet. Diese Befunde und die klinischen Daten belegen, dass die Kontaktphase daher unter physiologischen Bedingungen eher einen profibrinolytischen Beitrag leistet und nicht notwendigerweise prokoagulatorisch wirkt. Amplifikation und Propagierung der Fibrinolyse Obwohl die Proenzyme Plasminogen und t-pa in ausreichenden Konzentrationen im Plasma vorhanden sind, kommt es nicht zur systemischen Plasminbildung, da eine effektive Plasminogenaktivierung durch t-pa nur nach Bindung an Fibrin erreicht wird. Damit übernimmt das Fibrin in der Fibrinolyse den Charakter einer Faktoren-konzentrierenden Oberfläche, ähnlich wie dies von negativ geladenen Phospholipiden in der Blutgerinnung beschrieben wurde. Die einsetzende partielle so genannte Plasminolyse des Kofaktors Fibrin an mehreren Spaltstellen liefert definierte Fragmente, jeweils mit C-terminalem Lysinrest, die zu einer Verstärkung der Wechselwirkungen von Plasminogen und t-pa (über Lysin- Bindungstellen) mit dem Fibringerinnsel führen. Gleichzeitig wird aus der natürlichen Proform des Glu-Plasminogens ein kürzeres Lys-Plasminogen generiert, das mit höherer Affinität an Fibrin bindet. Weiterhin induziert Plasmin die Generierung der viel aktiveren Zweikettenform des t-pa. Zusammengenommen induziert Plasmin intravaskulär das Fibrinolysegeschehen, aktiviert aber auch extravaskulär die Proformen der Urokinase und der Matrixmetalloproteinasen, so dass (ähnlich wie Thrombin in der Blutgerinnung) das Schlüsselenzym seine eigene Bildung amplifiziert. Typische, auch im Plasma nachzuweisende, Fibrindegradationsprodukte (FDP) und quervernetzte Fibrin-D-Dimere (im fortgeschrittenen Zustand der Gerinnselauflösung), stellen sensible diagnostische Marker für gesteigerte Thrombusbildung dar. Viele dieser Fragmente wirken ihrerseits profibrinolytisch, da sie die Fibrinpolymerisation unterdrücken. Intrinsische Kontrolle der Fibrinolyse Den fibrinspezifischen positiven Rückkopplungsreaktionen zur Amplifikation der Fibrinolyse stehen mehrere regulatorische Mechanismen gegenüber, um die verzögerte Initiierung des Systems zu gewährleisten und um eine systemische Plasminolyse zu verhindern. Eine im Plasma zirkulierende Pro-Carboxypeptidase B (Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyse-Inhibitor, TAFI) wird durch Thrombin (vor allem im Komplex mit Thrombomodulin) aktiviert und eliminiert carboxyterminale Lysinreste (z. B. an Fibrinfragmenten), so dass eine verstärkte Bindung von Plasminogen und t-pa an das Fibringerinnsel unterbleibt (26). Durch diese die Kinetik der Hämostase beeinflussende Eigenschaft des Thrombin/Thrombomodulin-Komplexes wird ein zu frühes Einsetzen der Fibrinolyse verhindert, und eine Inhibierung von TAFI kann als profibrinolytisches Prinzip therapeutisch genutzt werden. Während der Fibrinolyse trägt der in seiner Struktur modifizierte Fibrinthrombus als nicht-enzymatischer Kofaktor selbst zur Plasminregulation bei: Nachdem Plasmin eine maximale Spaltung des Fibringerinnsels erreicht hat, ist auch die Bindung von Plasminogen und t-pa nicht zu steigern, und vom Gerinnsel abdissoziierende Fibrinfragmente verringern den Fibrinolyse-stimulierenden Effekt des Fibrins. Auch andere Plasmaproteine, wie Lipoprotein (a) oder das Plättchensezernierungsprodukt Tetranektin, kompetieren mit ihren Lysinbindungsstellen (auf Kringle-Modulen) um die Anheftung der Fibrinolysekomponenten ans Fibrin, so dass diese Komponenten einen hemmenden Einfluss auf die Fibrinolyse haben. Inhibierung der Fibrinolyse Gleichzeitig treten die beiden wichtigsten Serinprotease-Inhibitoren des Fibrinolysesystems in Kraft: Der in Thrombozyten gespeicherte PAI-1 wird vor allem in plättchenreichen Thromben sezerniert und im Thrombus über die direkte Bindung an Fibrin bzw. sein Stabilisierungsprotein Vitronektin fixiert. Damit wird eine direktionierte Fibrinolyse von außen nach innen erreicht, da an das Gerinnsel bindender t-pa mit fortschreitender Auflösung des Gerinnsels durch aktiven PAI-1 blockiert wird, so dass es auch zu einer schnelleren Dissoziierung von t-pa/pai-1-komplexen und ihrer Klärung aus der Zirkulation kommt. Dieser Zusammenhang erklärt

7 90/16 Preissner auch die wesentlich effektivere Hemmung der t-pa-mediierten Lyse von arteriellen thrombozytenreichen Thromben gegenüber den thrombozytenarmen Gerinnseln im venösen System. Durch die Bindung von aktivem PAI-1 an Vitronektin im Thrombus oder der extrazellulären Matrix wird dieses Serpin auch zu einem moderaten Thrombininhibitor: An Fibrin gebundenes Thrombin wird langsam unter dem Verbrauch stöchiometrischer Mengen von PAI-1 neutralisiert. Als Nettoeffekt wird die Wirkungsdauer von t-pa verlängert. Das zunächst auch über Faktor XIIIa kovalent an Fibrin gebundene α2-antiplasmin trägt in einer frühen Phase der Thrombusbildung zur Stabilisierung des Gerinnsels bei, indem es über direkte Hemmung des Plasmins eine verfrühte Auflösung des reparativen Thrombus verhindert. Vom Thrombus diffundierende t-pa- und Plasminmoleküle werden durch die jeweiligen Serpine effizient gehemmt, so dass das fibrinolytische Geschehen auf das Gerinnsel konzentriert bleibt. Ebenso wie der Anstieg von D-Dimeren als Maß für gesteigerte Thrombinbildung und -wirkung gelten kann, wird die erhöhte Konzentration an Plasmin/α2-Antiplasmin-Komplexen zum Nachweis der erhöhten Fibrinolyse herangezogen. Während nach Auflösung des Fibringerinnsels intravasal der Fibrinolyseprozess abgeschlossen ist und durch zelluläre Reparaturprozesse die Dichtigkeit des Gefäßes wiederhergestellt wird, dient das extravaskuläre Fibringerinnsel mit eingelagerten Adhäsivproteinen und Sezernierungsprodukten der Blutplättchen (wie Chemotaxis- und Wachstumsfaktoren) nicht nur als provisorische Wundmatrix, sondern auch als Depot zum Anlocken von Gefäßwandzellen oder Keratinozyten. Weitere Umbaureaktionen vor allem unter der Beteiligung des extravasalen Plasminogenaktivators Urokinase des Plasmins sowie aktiver Matrixmetalloproteinasen garantiert eine normal ablaufende Wundheilung, kann aber auch die Tumorzellinvasion steigern (24). Diese Prozesse sind gekennzeichnet durch einsetzende Angiogenese, die u. a. durch das Urokinase/Plasminsystem aber auch durch Tissue-Faktor reguliert werden (6, 27). Der kürzlich beschriebene endogene, antiangiogene Faktor Angiostatin (ein aus mehreren Kringle-Modulen bestehendes Spaltprodukt des Plasmins) ist möglicherweise auch an der Begrenzung der Reparaturangiogenese im Rahmen der Wundheilung beteiligt (21). Vergleichbares könnte für bestimmte Formen des Antithrombins gelten, die (ähnlich wie Angiostatin) eine potente angiostatische Wirkung im Rahmen der Tumorangiogenese zeigen (22). Eliminierung von Enzym/ Inhibitor-Komplexen Die im Gerinnungs- und Fibrinolysesystem nach Inaktivierung durch Serpine gebildeten kovalenten Enzym/Inhibitor-Komplexe werden über spezifische Rezeptorsysteme aus der Zirkulation eliminiert und intrazellulär (z. B. in der Leber) verstoffwechselt. Ein wichtiger Scavenger-Rezeptor, der bei der Eliminierung der fibrinolytischen Enzym/Inhibitor-Komplexe (vor allem in der Leber, aber auch bei der Endozytose von Lipoproteinen) eine wichtige Rolle spielt, ist der mit dem LDL-Rezeptor verwandte α2-makroglobulinrezeptor oder LRP (LDL-receptor related protein) (17). Weiterhin existieren gewebespezifisch exprimierte Rezeptoren für t-pa (Annexin II) und Urokinase (Urokinaserezeptor), die eine Konzentrierung der Enzyme auf der Zelloberfläche ermöglichen, zelluläre Prozesse über Signaltransduktion induzieren und an der Endozytose der Enzym/ Inhibitor-Komplexe in verschiedenen Zelltypen beteiligt sind (24, 27). Einen besonderen Stellenwert nimmt der Glykolipid-verankerte Urokinaserezeptor ein, der nicht nur eine ursächliche Rolle bei der (Tumor-)Zellinvasion und Migration spielt, sondern auch unter bestimmten Bedingungen als Adhäsivrezeptor die Zelladhäsion leukozytärer Zellen an Vitronektin-reiche extrazelluläre Matrix vermittelt. In dieser Konstellation wirkt der Ligand Urokinase adhäsiv, während PAI-1 die durch Urokinaserezeptor vermittelte Zelladhäsion an Vitronektin blockiert. Somit erfüllt das Plasminogenaktivierungssystem auf der Ebene der Urokinase und des PAI-1 zusätzlich zu seinen proteolytischen/antiproteolytischen Eigenschaften auch adhäsive/antiadhäsive Funktionen, die Proteolyse-unabhängig sind. In Tiermodellen zur Angiogenese, Restenose oder Wundheilung hat sich die duale Rolle dieses enzymatischen Systems, unterstützt durch den Einsatz von transgenen Tieren, bestätigt (7). Erworbene und angeborene Störungen im Gerinnungsund Fibrinolysesystem Mit dem Verständnis der Aktivierung, Amplifikation und Kontrolle der Blutgerinnung und Fibrinolyse lassen sich die Bedingungen oder Voraussetzungen für die Neigung zu Thrombose bzw. zu Blutungskomplikationen und die Konsequenzen für den Organismus abschätzen (Abb. 4). Mutationen und Thromboseneigung Defekte in der γ-carboxylierung, fehlendes Vitamin K bzw. Vitamin-K-Synthesestörungen oder Mangel an einzelnen Gerinnungsfaktoren führen zu eingeschränkter Aktivierung und Amplifikation der Blutgerinnung. Dies wird um so deutlicher, je höher der entsprechende Faktor in der Hierarchie der Gerinnungskaskade steht und hängt auch von der individuellen Halbwertszeit dieses Gerinnungsfaktors ab. Ein markantes Beispiel stellt der Mangel an Faktor IX dar, der zu den bekannten Blutungskomplikationen der Hämophilie B führt (32). Umgekehrt wird im Falle einer Thrombosegefährdung durch therapeutische Gabe von oralen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Cumarinderivate) die γ-carboxylierung der betroffenen Gerinnungsfaktoren in der Leber verhindert, aber nicht ihre Biosynthese beeinträchtigt, so dass funktionell inaktive Gerinnungsproteine gebildet werden. Allerdings muss die Dosierung

8 91/17 Blutgerinnung und Fibrinolyse Abb. 4 Hereditäre Defekte in Inhibitoren der Hämostase und ihre Beziehungen zur Regulation der Thrombinbildung und -wirkung (Ziffern weisen auf bekannte genetische Defekte der angegebenen Komponenten des Blutgerinnungssystems hin.) 1: Prothrombin-Mutationen; 2: Thrombomodulinmangel bzw. -Mutationen; 3: Protein-C-Mangel bzw. -Mutationen; 4: Protein- S-Mangel bzw. -Mutationen, 5: Faktor-V-Mutationen, APC-Resistenz; 6: Antithrombinmangel. oraler Antikoagulanzien periodisch kontrolliert werden, um fatale Blutungskomplikationen zu verhindern. Eine Mutation in der nicht kodierenden Region des Prothrombingens existiert, die nicht nur zu einer erhöhten Konzentration des Thrombinvorläufers führt, sondern auch mit der Neigung zu Thrombosekomplikationen korreliert. Der mechanistische Zusammenhang beruht u. a. auf einer Stabilisierung der mrna für Prothrombin. Umgekehrt führt ein Mangel an Plasminogen oder t-pa bzw. Mutationen dieser Komponenten (z. B. in den Lysinbindungsstellen) zur Hypofibrinolyse und damit zur Thromboseneigung. Bestimmte Mutationen im Fibrinogen/ Fibrin (mehr als 100 symptomatisch auffällige sind beschrieben) entziehen sich einer Vernetzung durch Faktor XIIIa (Wundheilungsstörung). Andere Mutationen sind mit der Lyseresistenz des Fibrins gegenüber Plasmin verknüpft oder enthalten weniger affine Bindungsstellen für t-pa und Plasminogen. Nicht enzymatische Kofaktoren Deutlich wird das Prinzip des nicht enzymatischen Kofaktors als essenzieller Schalter der Enzymkomplexe bei der Mangelerscheinung des Faktor VIII, dem Kausalfaktor der Hämophilie A: Während unter physiologischen Bedingungen der Protein-C-Loop lokal begrenzt zur Kontrolle der Gerinnungsaktivierung über Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa dient, führt ein angeborener Faktor-VIII- Mangel zu bedrohlichen massiven Blutungskomplikationen. Die paradoxe Situation, dass trotz intaktem (extrinsischen) Gerinnungssystem bei Hämophilie-A-Patienten eine Blutungsneigung besteht, liegt u. a. an der blockierenden TFPI-Wirkung, die eine weitere Aktivierung der Gerinnungskaskade unterbindet (32). Defekte des Protein-C/Protein-S- Systems der intrinsischen Antikoagulation Genetische Defekte oder Mangel bei Protein C und Protein S sind ebenfalls mit einem erhöhten Thromboserisiko verbunden, da die endogene Kontrolle der Thrombinbildung teilweise oder ganz unterbleibt (2). In ähnlicher Weise ist dieser intrinsische Kontrollmechanismus deutlich herabgesetzt, wenn ein an der Spaltstelle Arg506 mutierter Faktor Va nicht durch APC inaktiviert werden kann: Dieser Gendefekt im Faktor V/Va wird als APC-Resistenz (Faktor V Leiden) bezeichnet und stellt den größten Anteil (ca. 35%) der angeborenen Defekte bei Patienten mit Thromboserisiko dar (1, 10, 35). Ein mit APC-Resistenz kombinierter Protein-S-Mangel hat eine noch schlechtere Prognose, da APC den Faktor Va an der zweiten Proteolysestelle Arg306 nur unzureichend inaktivert. Eine analoge Resistenz der Faktor- VIIIa-Inaktivierung würde kein Thromboserisiko nach sich ziehen, da noch eine enzymatische Spaltung und Inaktivierung von Faktor Va erfolgen könnte. Dem hereditären Protein-C-, Protein-S- und Antithrombinmangel kommt eine Prävalenz von je ca. 2% zu, so dass neben anderen genetisch bedingten Thrombophilien etwa die Hälfte der beobachteten (nicht erworbenen) Thrombosefälle noch unbekannter Genese sind. Mutationen oder ein Fehlen des Thrombomodulins sollte auch mit Thromboserisiko verbunden sein. Bislang sind nur wenige Patienten mit kardiovaskulären Komplikationen und einer Mutation des Thrombomodulins aufgefallen (23). Ein Fehlen des Thrombinrezeptors PAR-1 im Tiermodell führt zu intrauteriner Letalität des Embryos zum Zeitpunkt der Gefäßanlage und ist offenbar nicht mit dem Leben vereinbar (9). Untersuchungen in dieser Richtung können weiteren Aufschluss über die Rolle des EPCR in der Protektion gegenüber Entzündungsprozessen oder des septischen Schocks bringen, da eine APC-Infusion zu einer deutlichen Verbesserung der ansonsten letalen bakteriellen Sepsis im Tiermodell führt (15, 36). Defekte von Protease-Inhibitoren Prinzipiell verursacht ein Mangel an Serpin (z. B. Antithrombin) eine unkontrollierte Amplifikation und Fortführung von Enzymreaktionen: Da die normale Plasmakonzentration des Antithrombins im Bereich seiner Affinität zum Thrombin liegt (um eine stetig progressive, aber nicht überschießende Kontrolle des Thrombins zu erreichen), sind Inhibitorkonzentrationen von etwa 50% der Referenzwerte im Falle eines heterozygoten Antithrombinmangels mit dem Risiko thrombotischer Komplikationen verknüpft. Umgekehrt ist bei einem α2-antiplasminmangel mit einer Hyperfibrinolyse und damit assoziierten Blutungskomplikationen zu rechnen. Mehrere Studien belegten, dass eine erhöhte PAI-1-Konzentration mit einer schlechten Prognose bezüglich einer Reste-

9 92/18 Preissner nose verknüpft ist. Da gerade PAI-1 einer komplexen transkriptionellen Kontrolle und Expressionssteigerung (vor allem in Adipozyten) durch verschiedene Zytokine unterliegt, kann es im Rahmen einer lokalen Entzündungsreaktion zum deutlichen Absinken der Aktivität der Fibrinolyse oder perizellulären Proteolyse kommen (34). Zirkulierender (durch Diagnoseverfahren erfasster) PAI-1 stellt nur einen Bruchteil des in der Gefäßwand an Vitronektin gebundenen oder in Thrombozyten gespeicherten aktiven Inhibitors dar, und Bestimmungswerte geben keinen direkten Anhaltspunkt für den absoluten Spiegel des aktiven Inhibitors an. Experimentelle genetische Knock-out-Modelle Nach tierexperimentellen Untersuchungen mit Knock-out-Mäusen sollte man die funktionelle Rolle mehrerer Gerinnungsfaktoren (zumindest während der Embryonalphase) unter einem anderen Aspekt interpretieren: Eine Deletion im Gen von PAR-1, Thrombomodulin, Tissue-Faktor, Faktor V, Prothrombin oder TFPI ist mit dem Überleben des Mäuseembryos nicht vereinbar. Diese Embryonen zeigen nicht nur retardierte Entwicklung im Anfangsstadium, sondern verenden intrauterin zum Zeitpunkt der Anlage des Gefäßsystems. Es bleibt zu untersuchen, ob Aktivitäten der genannten Gerinnungsproteine und Rezeptoren jenseits der Hämostase auch im adulten Organismus zu beobachten sind und welchen funktionellen Stellenwert sie in anderen zellulären Systemen besitzen (29). Perspektiven Aktivierungs- und Inaktivierungsprozesse des Hämostasesystems lassen sich diagnostisch über bestimmte Parameter nachweisen, ohne dass makroskopische Gerinnselbildung erkennbar ist. Die Basalwerte von Aktivierungsmarkern (z. B. F1/F2-Prothrombinfragment, Fibrinopeptide, D-Dimer oder den Komplexen aus Thrombin/ Antithrombin und Plasmin-α2/Antiplasmin) belegen, dass kontinuierlich und latent eine Aktivierung und Inaktivierung von Hämostasekomponenten erfolgt. D. h., das System befindet sich unter Ruhebedingungen in einer Balance (steady state). Im Vordergrund der Diagnostik und Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und hämorrhagischen Diathesen steht die Erfassung von humoralen Komponenten und zellulären Bestandteilen, wie den Thrombozyten, die von diesem Gleichgewicht abweichen. Die Vorhersage eines hyperkoagulierbaren Zustandes ist Ziel moderner Diagnoseforschung. Nur indirekt (z. B. über die Bestimmung löslicher Endothelzellmembran-Komponenten wie zirkulierendes Thrombomodulin) lassen sich allerdings Aussagen über den Aktivierungs- oder Verletzungszustand der Gefäßwand einer wichtigen Mitspielerin der Hämostase machen. Hier sind weitere, verlässliche Bestimmungsmethoden und Parameter gefragt, denn allein aus der Bestimmung zirkulierender Komponenten ist eine realistische Erhebung des jeweiligen Gerinnungsstatus nur begrenzt möglich. Die Identifizierung von spezifischen Bindungsproteinen oder Rezeptoren für klassische Gerinnungsfaktoren (z. B. Faktor VIIa, Thrombin, Faktor X/Xa, Protein C/Ca oder Protein S) auf vaskulären und zirkulierenden Blutzellen hat zu einem neuen Konzept der Bedeutung dieser Komponenten als zelluläre Mediatoren unabhängig von der Hämostase geführt. So existiert auf Leukozyten eine Faktor- V-unabhängige Gerinnungsaktivierung über zelluläre Faktor-X-Bindungsstellen. Thrombin initiiert einen Großteil seiner zellulären Funktionen (wie Chemotaxis, Proliferation, Thrombozyten- und Endothelaktivierung) durch proteolytisch limitierte Spaltung von PAR-1, PAR-3 und PAR-4. Faktor Xa und Protein S induzieren direkt oder indirekt die Proliferation glatter Muskelzellen, während APC über seinen Rezeptor EPCR antiinflammatorisch wirkt (Tab. 2), was seine Schutzwirkung im Falle eines septischen Schocks erklärt (15). Durch Komplexbildung mit Komplement-C4b-Bindungsprotein ist auch die verfügbare Konzentration von freiem Protein S limitiert. Diese Beziehungen zum humoralen Immunsystem können eine Verlängerung der lokalen Gerinnungsphase bewirken. Die Existenz solcher zellulären Bindungsstellen von Gerinnungsfaktoren macht nicht nur die Verbindung der Hämostase zu Entzündungs- und Wundheilungsreaktionen deutlich (12), sondern könnte auch Ausgangspunkt für neue Ansätze bei der Therapie von Gefäßerkrankungen sein. Blutgerinnung und Fibrinolyse stellen daher nur einen kleinen Teil der lebenswichtigen Aktivitäten des Systems der so genannten zellulären Hämostase dar. Literatur 1. Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369: Bertina RM. Molecular risk factors for thrombosis. Thromb Haemost 1999; 82: Broze GJ, Gailani D. The role of factor XI in coagulation. Thromb Haemost 1993; 70: Broze GJ. Protein Z-dependent regulation of coagulation. Thromb Haemost 2001; 86: Broze GJ. Tissue factor pathway inhibitor and the revised hypothesis of blood coagulation. Trends Cardio Med 1992; 2: Carmeliet P, Mackman N, Moons L et al. Role of tissue factor in embryonic blood vessel development. Nature 1996; 383: Carmeliet P, Collen D. Molecular genetics of the fibrinolytic and coagulation systems in haemostasis, thrombogenesis, restenosis and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1997; 8: Cines DB, Pollak ES, Buck CA et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. Blood 1998; 91: Coughlin SR. Protease-activated receptors in vascular biology. Thromb Haemost 2001; 86: Dahlbäck B. Physiological anticoagulation. Resistance to activated protein C and venous thromboembolism. J Clin Invest 1994; 94: Davie EW, Ratnoff, OD. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. Science 1964; 145: Degen JL. Hemostatic factors and inflammatory disease. Thromb Haemost 1999; 82: Esmon CT. The protein C pathway: New insights. Thromb Haemost 1997; 78: 70-4.

10 93/19 Blutgerinnung und Fibrinolyse 14. Esmon CT. Thrombomodulin as a model of molecular mechanisms that modulate protease specificity and function at the vessel surface. FASEB J 1995; 9: Esmon, CT. Role of coagulation inhibitors in inflammation. Thromb Haemost 2001; 86: Fukudome K, Esmon CT. Identification, cloning, and regulation of a novel endothelial cell protein C/activated protein C receptor. J Biol Chem 1994; 269: Herz J, Clouthier DE, Hammer RE. LDL receptor-related protein internalizes and degrades upa-pai-1 complexes and is essential for embryo implantation. Cell 1992; 71: Mann KG. Biochemistry and physiology of blood coagulation. Thromb Haemost 1999; 82: Müller-Berghaus G, ten Cate H, Levi M. Disseminated intravascular coagulation: Clinical spectrum and established as well as new diagnostic approaches. Thromb Haemost 1999; 82: Nesheim ME, Wang W, Boffa M et al. Thrombin, thrombomodulin and TAFI in the molecular link between coagulation and fibrinolysis. Thromb Haemost 1997; 78: O Reilly MS, Holmgren L, Shing Y et al. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell 1994; 79: O Reilly MS, Pirie-Shepherd S, Lane WS et al. Antiangiogenic activity of the cleaved conformation of the serpin antithrombin. Science 1999; 285: Öhlin AK, Norlund L, Marlar RA. Thrombomodulin gene variations and thromboembolic disease. Thromb Haemost 1997; 78: Ossowski L, Clunie G, Masucci MT et al. In vivo paracrine interaction between urokinase and its receptor: Effect on tumor cell invasion. J Cell Biol 1991; 115: Parkinson JF, Koyama, T, Bang NU et al. Thrombomodulin: an anticoagulant cell surface proteoglycan with physiologically relevant glycosaminoglycan moiety. In: Lane DA, Björk I, Lindahl U (eds). Heparin and Related Polysaccharides. New York: Plenum Press 1992, Plow EF, Allampallam K, Redlitz A. The plasma carboxypeptidases and the regulation of the plasminogen system. Trends Cardiovas Med 1997; 7: Plow EF, Felez J, Miles LA. Cellular regulation of fibrinolysis. Thromb Haemost 1991; 66: Preissner KT, Seiffert D. Role of vitronectin and its receptors in haemostasis and vascular remodeling. Thromb Res 1998; 89: Preissner KT. Hemostatic protease receptors and entothelial cell function: insights from gene targeting in mice. Semin Thromb Hemost 2000; 5: Preissner KT. Physiological role of vessel wall related antithrombotic mechanisms: Contribution of endogenous and exogenous heparin-like components to the anticoagulant potential of the endothelium. Haemostasis 1990; 20: Rauch U, Nemerson Y. Circulating tissue factor and thrombosis. Curr Opin Hematol 2000; 7: Repke D, Gemmell CH, Guha A et al. Hemophilia as a defect of the tissue factor pathway of blood coagulation: Effect of factors VIII and IX on factor X activation in a continuous-flow reactor. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: Rosing J, Tans G, Govers-Riemslag JWP et al. The role of phospholipids and factor Va in the prothrombinase complex. J Biol Chem 1980; 255: Samad F, Loskutoff DJ. The fat mouse: a powerful genetic model to study elevated plasminogen activator inhibitor 1 in obesity/ NIDDM. Thromb Haemost 1997; 78: Svensson PJ, Dahlbäck B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis. N Eng J Med 1994;330: Taylor FB, Chang A, Esmon CT et al. Protein C prevents the coagulopathic and lethal effects of Escherichia coli infusions in the baboon. J Clin Invest 1987; 79: Zillmann A, Luther T, Muller I et al. Plateletassociated tissue factor contributes to the collagen-triggered activation of blood coagulation. Biochem Biophys Res Commun 2001; 281: Zwaal RFA. Membrane and lipid involvement in blood coagulation. Biochim Biophys Acta 1978; 515: Korrespondenzadresse: Prof. Dr. rer.nat. Klaus T. Preissner Institut für Biochemie, Fachbereich Medizin Justus-Liebig-Universität Friedrichstrasse Giessen Tel / , Fax klaus.t.preissner@biochemie.med.uni-giessen.de

Hämostase - Blutgerinnung

Hämostase - Blutgerinnung Hämostase - Blutgerinnung 1 Überblick zur Blutgerinnung Schritte Primäre Hämostase (vorläufige Blutstillung) Sekundäre Hämostase (endgültige Blutstillung, Blutgerinnung) Dauer Sekunden bis wenige Minuten

Mehr

Praktikum Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin. Prof. Dr. med. Hermann Eichler Institut für Klinische Hämostaseologie und Transfusionsmedizin

Praktikum Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin. Prof. Dr. med. Hermann Eichler Institut für Klinische Hämostaseologie und Transfusionsmedizin Praktikum Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin Teil VI Hämostaseologie Prof. Dr. med. Hermann Eichler Institut für Klinische Hämostaseologie und Transfusionsmedizin Hämostaseologie Interdisziplinäre

Mehr

Hämostase. Königin Viktoria mit ihrer Familie ( ) Komponenten: Blutgefäßwand Thrombozyten Gerinnungsfaktoren (Plasmaproteine)

Hämostase. Königin Viktoria mit ihrer Familie ( ) Komponenten: Blutgefäßwand Thrombozyten Gerinnungsfaktoren (Plasmaproteine) Hämostase Königin Viktoria mit ihrer Familie (1819 1901) Komponenten: Blutgefäßwand Thrombozyten Gerinnungsfaktoren (Plasmaproteine) prokoagulatorische Mechanismen antikoagulatorische Mechanismen 1 Pluripotente

Mehr

Vortrag Berlin Thrombozyten

Vortrag Berlin Thrombozyten Vortrag Berlin 13.03.2010 Thrombozyten Christoph Sucker LaboMed Gerinnungszentrum Berlin Gliederung physiologische Bedeutung der Thrombozyten bei der Blutgerinnung Grundlagen der Gerinnung Grundlagen der

Mehr

Fibrinolyse Gerinnung

Fibrinolyse Gerinnung Physiologie des Gerinnungssystems Fibrinolyse Gerinnung Physiologie des Gerinnungssystems Das Gerinnungssystem besteht aus zwei Komponenten Zelluläre Gerinnung (Thrombozyten) Plasmatische Gerinnung (Gerinnungsfaktoren)

Mehr

Thrombophilie. Inge Vonnieda

Thrombophilie. Inge Vonnieda Thrombophilie Inge Vonnieda 1 Definition Erhöhtes Risiko für thromboembolische Erkrankungen, wobei der zugrundeliegende Risikofaktor in Störungen der Hämostase oder Fibrinolyse besteht. 2 Gerinnung Gefäße

Mehr

3 Die Thrombozyten Historisches Morphologie Aktivatoren Die Granula der Thrombozyten... 15

3 Die Thrombozyten Historisches Morphologie Aktivatoren Die Granula der Thrombozyten... 15 Vorwort zur 2. Auflage... XI Vorwort zur 1. Auflage...XII 1 Einleitung... 1 2 Das Endothel... 3 Struktur und allgemeine Funktionen... 3 Thrombotische Funktionen des Endothels... 5 Antithrombotische Funktionen

Mehr

Physiologie der Blutgerinnung und Fibrinolyse Biochemie

Physiologie der Blutgerinnung und Fibrinolyse Biochemie 259 2008 Schattauer GmbH Physiologie der Blutgerinnung und Fibrinolyse Biochemie K. T. Preissner Institut für Biochemie, Fachbereich Medizin, Justus-Liebig-Universität, Gießen Schlüsselwörter Multi-Komponenten-Enzymkomplexe,

Mehr

Praktikum Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin Teil VI Hämostaseologie

Praktikum Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin Teil VI Hämostaseologie Praktikum Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin Teil VI Hämostaseologie Institut für Klinische Hämostaseologie und Transfusionsmedizin Übersicht Hämostaseologie - interdisziplinäre Lehre von der Blutgerinnung.

Mehr

ANDREAS TIEDE ZENTRUM INNERE MEDIZIN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE, HÄMOSTASEOLOGIE, ONKOLOGIE UND STAMMZELLTRANSPLANTATION

ANDREAS TIEDE ZENTRUM INNERE MEDIZIN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE, HÄMOSTASEOLOGIE, ONKOLOGIE UND STAMMZELLTRANSPLANTATION Thrombose und Lungenembolie 1 ANDREAS TIEDE ZENTRUM INNERE MEDIZIN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE, HÄMOSTASEOLOGIE, ONKOLOGIE UND STAMMZELLTRANSPLANTATION TIEDE.ANDREAS@MH-HANNOVER.DE Definition 2 Thrombose: Lokalisiertes

Mehr

7 Einleitung A. EINLEITUNG

7 Einleitung A. EINLEITUNG 7 Einleitung A. EINLEITUNG 1. Thematik und Fragestellung Sport und insbesondere Ausdauersport hat sich in der modernen Gesellschaft als eine der wichtigsten Freizeitaktivitäten herauskristallisiert. Übergewichtigen

Mehr

Hämostaseologie. Gerinnung für Zahnmediziner. Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik. Dr. med. Günther Kappert

Hämostaseologie. Gerinnung für Zahnmediziner. Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik. Dr. med. Günther Kappert Hämostaseologie Gerinnung für Zahnmediziner Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik Dr. med. Günther Kappert Wintersemester 2003/2004 Hämostaseologie = Lehre von der Blutstillung Innere

Mehr

Störung von Blutstillung und - gerinnung

Störung von Blutstillung und - gerinnung Störung von Blutstillung und - gerinnung Hämostase: Schutzfunktion Gefässwand Thrombozyten Gelöste Proteine Überaktivierung -> Thrombose Balance zw. Fest und Flüssig Blutstillung / Erhaltung der Rheologie

Mehr

Disseminierte intravasale Koagulopathie bei Sepsis

Disseminierte intravasale Koagulopathie bei Sepsis Disseminierte intravasale Koagulopathie bei Sepsis Priv.-Doz. Dr. M. Hartmann Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin Universitätsklinikum Essen Pathophysiologie der DIC bei Sepsis Tissue Factor

Mehr

Normovolämie. Blutplasma. osmotischer Druck Plasma. Blutserum. kolloidosmotischer Druck Plasma. Blutviskosität. BSG Referenzwerte

Normovolämie. Blutplasma. osmotischer Druck Plasma. Blutserum. kolloidosmotischer Druck Plasma. Blutviskosität. BSG Referenzwerte Normovolämie Blutplasma Blutserum osmotischer Druck Plasma Blutviskosität kolloidosmotischer Druck Plasma Abhängigkeit der Absinkgeschwindigkeit eines Partikels (Stoke) BSG Referenzwerte Blut - Blutzellen

Mehr

Praktikum Biochemie B.Sc. Water Science WS Enzymregulation. Marinja Niggemann, Denise Schäfer

Praktikum Biochemie B.Sc. Water Science WS Enzymregulation. Marinja Niggemann, Denise Schäfer Praktikum Biochemie B.Sc. Water Science WS 2011 Enzymregulation Marinja Niggemann, Denise Schäfer Regulatorische Strategien 1. Allosterische Wechselwirkung 2. Proteolytische Aktivierung 3. Kovalente Modifikation

Mehr

Die venöse Thromboembolie als Todesursache

Die venöse Thromboembolie als Todesursache Die venöse Thromboembolie als Todesursache Etwa 40.000 Menschen sterben jährlich allein in Deutschland an den Folgen einer Lungenembolie. 4.477 Verkehrstote im Jahr 2008 im Straßenverkehr. Geschätztes

Mehr

Seminar SA3 Block 4 Hämostase

Seminar SA3 Block 4 Hämostase Seminar SA3 Block 4 Hämostase Fall: Blutungsneigung Sie arbeiten als FamulantIn in einem Labor. In diesem Labor wurden Blutproben eines 5-jährigen Mädchens analysiert, das unter sehr häufigem Nasenbluten

Mehr

6.4 Hämostase Primäre Hämostase. Thrombozytenadhäsion. Thrombozytenaggregation

6.4 Hämostase Primäre Hämostase. Thrombozytenadhäsion. Thrombozytenaggregation 6.4 Hämostase 181 6.4 Hämostase 6.4 Hämostase Definition. Unter dem Begriff Hämostase werden sämtliche Prozesse zusammengefasst, die für die Beendigung einer Blutung verantwortlich sind. Man unterscheidet

Mehr

Die plasmatische Gerinnung

Die plasmatische Gerinnung Die plasmatische Gerinnung Komplexbildung von Faktor VII/VIIa mit Tissue Factor (TF) Vitamin K abhängig: II VII IX X Protein C Protein S Aktivierung von Faktor X an den Zellmembranen In der Leber synthetisiert:

Mehr

Welche Gerinnungsparameter außer FVIII sind zur Beurteilung der Plasmaqualität von Bedeutung?

Welche Gerinnungsparameter außer FVIII sind zur Beurteilung der Plasmaqualität von Bedeutung? 0,7 0,6 0,5 Welche Gerinnungsparameter außer FVIII sind zur Beurteilung der Plasmaqualität von Bedeutung? OD 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 Anti Fxa-Aktivität [IU/ml] Berlin, 21. November 2015

Mehr

Die Rolle roter Blutzellen bei der Thrombusbildung. Alexandra Maas 12. Dezember 2012 Betreuer: Prof. I. Bernhardt

Die Rolle roter Blutzellen bei der Thrombusbildung. Alexandra Maas 12. Dezember 2012 Betreuer: Prof. I. Bernhardt Die Rolle roter Blutzellen bei der Thrombusbildung Alexandra Maas 12. Dezember 2012 Betreuer: Prof. I. Bernhardt Inhalt Grundlagen Verteilung der Phospholipide in roten Blutzellen (RBCs) Hämostase Modell

Mehr

Faktor-V-Leiden Mutation: Diagnose und Klinik

Faktor-V-Leiden Mutation: Diagnose und Klinik INRswiss-Tag Solothurn, 21. November 2009 Faktor-V-Leiden Mutation: Diagnose und Klinik Dr. Giuseppe Colucci Universitätsklinik für Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor Inselspital Bern Faktor-V-Leiden

Mehr

Komponenten des hämostatischen Systems

Komponenten des hämostatischen Systems Komponenten des hämostatischen Systems Thrombocyten Fibrinolyse Gerinnung Gefäße 1 scu-pa tcu-pa Fibrinolytisches System t-pa PAI-1 PAI-1 Plasminogen C1-INH HMWK XIIa PK K α 2 M Plasmin Fibrin Clot α 2

Mehr

Biomechanisch ausgelöstes Remodeling im Herz-Kreislauf-System

Biomechanisch ausgelöstes Remodeling im Herz-Kreislauf-System Gruppe Korff Diese Seite benötigt JavaScript für volle Funktionalität. Gruppenmitglieder Biomechanisch ausgelöstes Remodeling im Herz-Kreislauf-System Die Herz- und Kreislaufforschung gehört zu den am

Mehr

12. St.Galler IPS-Symposium. Moderne Sicht der Hämostase

12. St.Galler IPS-Symposium. Moderne Sicht der Hämostase 12. St.Galler IPS-Symposium Bluttransfusion & Gerinnung Moderne Sicht der Hämostase St.Gallen, 15. Januar 2008 J. Kienast Medizinische Klinik u. Poliklinik A Universitätsklinikum Münster Westfälische Wilhelms-

Mehr

In dieser Doktorarbeit wird eine rezeptorvermittelte Signalkaskade für Thrombin

In dieser Doktorarbeit wird eine rezeptorvermittelte Signalkaskade für Thrombin Diskussion -33-4. Diskussion In dieser Doktorarbeit wird eine rezeptorvermittelte Signalkaskade für Thrombin beschrieben, die zur Differenzierung von neonatalen glatten Gefäßmuskelzellen führt. Thrombin

Mehr

https://cuvillier.de/de/shop/publications/7335

https://cuvillier.de/de/shop/publications/7335 Mecki Clara Isert (Autor) Monitoring der Antikoagulanzientherapie mittels Bestimmung von Prothrombinzeit/INR und chromogenem Faktor X bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom https://cuvillier.de/de/shop/publications/7335

Mehr

Hemmung der Enzym-Aktivität

Hemmung der Enzym-Aktivität Enzym - Inhibitoren Wie wirkt Penicillin? Wie wirkt Aspirin? Welche Rolle spielt Methotrexat in der Chemotherapie? Welche Wirkstoffe werden gegen HIV entwickelt? Hemmung der Enzym-Aktivität Substrat Kompetitiver

Mehr

MTLA-Veranstaltung Klinikum am Urban,

MTLA-Veranstaltung Klinikum am Urban, MTLA-Veranstaltung Klinikum am Urban, 12.11.2011 Hämostaseologie Christoph Sucker LaboMed Gerinnungszentrum Berlin Gliederung Grundlagen der Blutgerinnung venöse Thromboembolie (VTE) Gerinnungshemmer (Antithrombotika)

Mehr

Inflammasom bei der Wundheilung

Inflammasom bei der Wundheilung MolCare Consulting Dr. Bernd Becker Schulsiedlung 6 D-93109 Wiesent Mobil: +49 173 66 79 505 - Tel: +49 9482 9099 036 - Fax: +49 9482 9099 037 - E-Mail: becker@molcare-consulting.com Inflammasom bei der

Mehr

Erreger-Wirt Interaktionen

Erreger-Wirt Interaktionen Erreger-Wirt Interaktionen (Infektion vs Inflammation) Johannes Schulze Klinik I Allgemeine Pädiatrie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Defektes CFTR Gen ASL Submuköse Drüsen Adhäsion

Mehr

Das Komplementsystem. Effektorwirkungen. Der humorale Effektorapparat des angeborenen Immunsystems

Das Komplementsystem. Effektorwirkungen. Der humorale Effektorapparat des angeborenen Immunsystems Das Komplementsystem Der humorale Effektorapparat des angeborenen Immunsystems Hitzeempfindlicher Bestandteil des Plasmas Hitzebehandlung (56 ºC): Inaktivierung der bakteriziden Wirkung des Plasmas Ergänzt

Mehr

PROTEIN C A.Univ.Prof. Dr. Paul KNÖBL

PROTEIN C A.Univ.Prof. Dr. Paul KNÖBL PROTEIN C A.Univ.Prof. Dr. Paul KNÖBL Medizinische Universität Wien Klinik für Innere Medizin 1 Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien paul.knoebl@meduniwien.ac.at

Mehr

Zusatzinformationen Fremdwörter QuickVet

Zusatzinformationen Fremdwörter QuickVet Antigen Antikörper Auf einer Struktur (in diesem Falle Erythrozyten) gelegenes Protein. Gegen solche Proteine können Antikörper gebildet werden. Antigen- Antikörper Verbindungen können zur Zerstörung der

Mehr

F VIII-Aktivität im Plasma und aliquotierten Proben

F VIII-Aktivität im Plasma und aliquotierten Proben F VIII-Aktivität im Plasma und aliquotierten Proben KOLT/PEI/28.04.-29.04.2015 Dr. med. Karin Liebscher Institut für Transfusionsmedizin und Klinische Hämostaseologie Klinikum St. Georg ggmbh, Leipzig

Mehr

Referent: Co - Autoren: www.asd-online.com

Referent: Co - Autoren: www.asd-online.com Modellierung der Thrombenentstehung in endovaskulären Anwendungen Referent: Dr.-Ing. Sandra Kühne ASD Advanced Simulation & Design GmbH, Rostock Co - Autoren: Dr. C. Bludszuweit-Philipp, K. Lukow, A. Geltmeier

Mehr

Einfluss der Plasmamatrix auf das pharmakodynamische Wirkprofil von aktiviertem Protein C -Aptameren

Einfluss der Plasmamatrix auf das pharmakodynamische Wirkprofil von aktiviertem Protein C -Aptameren Einfluss der Plasmamatrix auf das pharmakodynamische Wirkprofil von aktiviertem Protein C -Aptameren Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Hohen Medizinischen Fakultät der Rheinischen

Mehr

Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis

Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe G and Scarabin PY. BMJ May 2008;336:1227-1231

Mehr

Signaltransduktion durch Zell-Zell und Zell-Matrix Kontakte

Signaltransduktion durch Zell-Zell und Zell-Matrix Kontakte Signaltransduktion durch Zell-Zell und Zell-Matrix Kontakte - Integrine als zentrale Adhäsionsrezeptoren - - Focal Adhesion Kinase (FAK) als zentrales Signalmolekül - Regulation von Zellfunktionen durch

Mehr

synlab MVZ Stuttgart

synlab MVZ Stuttgart Werte für Menschen, Tiere und Umwelt Centre of Excellence synlab MVZ Stuttgart Kompetenzzentrum für Gerinnungsdiagnostik Unser Angebot Gerinnungsdiagnostik bei arteriellen und venösen Gefäßverschlüssen

Mehr

Textskript zu Vorlesung Hämostaselogie Prof. Dr. med. Rolf Mesters

Textskript zu Vorlesung Hämostaselogie Prof. Dr. med. Rolf Mesters Textskript zu Vorlesung Hämostaselogie Prof. Dr. med. Rolf Mesters Zum Nachweis von Störungen in einem bestimmten Abschnitt des Gerinnungssystems verwendet man sogenannte "Phasentests" (Quick, PTT, TZ).

Mehr

Serinpeptidasen.

Serinpeptidasen. Serinpeptidasen http://www.biochem-caflisch.uzh.ch/static/pdf/nonpeptide_wnv09.pdf 1 Klassifizierung der Peptidasen Peptidasen (alt, Proteasen) Endopeptidasen (Proteinasen) Exopeptidasen Endopeptidasen

Mehr

Invasionsmechanismen und Metastasierung des Urothelkarzinoms. Dr. med. Karl-Ernst Ambs, Facharzt für Urologie, Parkstr.

Invasionsmechanismen und Metastasierung des Urothelkarzinoms. Dr. med. Karl-Ernst Ambs, Facharzt für Urologie, Parkstr. Invasionsmechanismen und Metastasierung des Urothelkarzinoms Dr. med. Karl-Ernst Ambs, Facharzt für Urologie, Parkstr. 6 65812 Bad Soden Allgemeines Hauptursachen der krebsspezifischen Mortalität sind

Mehr

Weniger Nebenwirkungen bei Herzinfarkt - und Schlaganfall-Therapie? Würzburger Forscher finden neuen Mechanismus bei der Blutgerinnung

Weniger Nebenwirkungen bei Herzinfarkt - und Schlaganfall-Therapie? Würzburger Forscher finden neuen Mechanismus bei der Blutgerinnung Weniger Nebenwirkungen bei Herzinfarkt - und Schlaganfall-Therapie? Würzburger Forscher finden neuen Mechanismus bei der Blutgerinnung Würzburg (17.06.2008) - Ein erhöhtes Blutungsrisiko ist die unerwünschte

Mehr

07. März Atherosklerose durch oxidativen Stress?

07. März Atherosklerose durch oxidativen Stress? 07. März 2012 Atherosklerose durch oxidativen Stress? Dr. rer. nat. Katrin Huesker Atherosklerose durch oxidativen Stress? Pathogenese Diagnostik Therapie www.nlm.nih.gov/medlineplus Atherosklerose durch

Mehr

Heparin-induzierte Thrombozytopenie. Vorlesung im Modul 3.4. Erkrankungen des Blutes

Heparin-induzierte Thrombozytopenie. Vorlesung im Modul 3.4. Erkrankungen des Blutes Heparin-induzierte Thrombozytopenie Vorlesung im Modul 3.4 Erkrankungen des Blutes Patientin, 40 Jahre; In Anamnese TVT rechts und Phlebitis bds. Thrombozyten [x10 3 /µl] 700 600 500 400 300 200 100 Lyse

Mehr

Rauben Sie dem Tumor seine Energie zum Wachsen

Rauben Sie dem Tumor seine Energie zum Wachsen Rauben Sie dem Tumor seine Energie zum Wachsen Woher nimmt ein Tumor die Kraft zum Wachsen? Tumorzellen benötigen wie andere Zellen gesunden Gewebes auch Nährstoffe und Sauerstoff, um wachsen zu können.

Mehr

Komponenten und Aufbau des Immunsystems. 1) Zelltypen 2) angeborene und erworbene Immunität 3) humorale und zelluläre Immunfunktion

Komponenten und Aufbau des Immunsystems. 1) Zelltypen 2) angeborene und erworbene Immunität 3) humorale und zelluläre Immunfunktion Komponenten und Aufbau des Immunsystems 1) Zelltypen 2) angeborene und erworbene Immunität 3) humorale und zelluläre Immunfunktion 50 humorale Funktionen Zelluläre Funktionen anti-microbials Phagozyten

Mehr

Antiangiogenetische Therapie bei neovaskulärer altersabhängiger Makuladegeneration

Antiangiogenetische Therapie bei neovaskulärer altersabhängiger Makuladegeneration Antiangiogenetische Therapie bei neovaskulärer altersabhängiger Makuladegeneration VEGF Vascular Endothelial growth factor ist ein Protein, welches selektiv an Rezeptoren auf der Oberfläche von Gefäßendothelzellen

Mehr

07. März Atherosklerose durch oxidativen Stress?

07. März Atherosklerose durch oxidativen Stress? 07. März 2012 Atherosklerose durch oxidativen Stress? Dr. rer. nat. Katrin Huesker Atherosklerose durch oxidativen Stress? Pathogenese Diagnostik Therapie www.nlm.nih.gov/medlineplus Atherosklerose durch

Mehr

Anlage zur Akkreditierungsurkunde D-ML-13349-01-00 nach DIN EN ISO 15189:2007

Anlage zur Akkreditierungsurkunde D-ML-13349-01-00 nach DIN EN ISO 15189:2007 Deutsche Akkreditierungsstelle GmbH Anlage zur Akkreditierungsurkunde D-ML-13349-01-00 nach DIN EN ISO 15189:2007 Gültigkeitsdauer: 12.06.2014 bis 27.07.2017 Ausstellungsdatum: 12.06.2014 Urkundeninhaber:

Mehr

Stand der Wissenschaft

Stand der Wissenschaft 8 B Stand der Wissenschaft 1 Plasmatisches Gerinnungssystem und körperliche Belastung Zahlreiche Untersucher haben die ersten Ergebnisse von Meyer zum Gottesberge (1943) bestätigt und konnten zeigen, daß

Mehr

Das prokoagulatorische Potential hoher Faktor XI-Spiegel bei der venösen Thromboembolie

Das prokoagulatorische Potential hoher Faktor XI-Spiegel bei der venösen Thromboembolie Aus dem Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie der Universität Würzburg Vorstand: Professor Dr. med. Ulrich Walter Das prokoagulatorische Potential hoher Faktor XI-Spiegel bei der venösen

Mehr

Falschfaltung von Proteinen

Falschfaltung von Proteinen Falschfaltung von Proteinen - Aggregation - domain swapping - amyloidogene Strukturen Was determiniert die Faltung von Proteinen? Einfachstes System: Zwei-Zustandsmodell N U Energie U dg ÜS dg* N Molekulare

Mehr

Lernfeld 7 Zwischenfällen vorbeugen. 7.1 Blut Immunsystem

Lernfeld 7 Zwischenfällen vorbeugen. 7.1 Blut Immunsystem Lernfeld 7 Zwischenfällen vorbeugen 7.1 Blut + 7.2 Immunsystem Um Zwischenfälle zu vermeiden oder Notfälle zu meistern, benötigen wir Grundlagenwissen in: Anatomie - Lehre vom Bau des Körpers Physiologie

Mehr

Gerinnungsstörungen bei Trauma und Massenblutungen. Daniel Bolliger Departement Anästhesie, Universitätsspital Basel

Gerinnungsstörungen bei Trauma und Massenblutungen. Daniel Bolliger Departement Anästhesie, Universitätsspital Basel Gerinnungsstörungen bei Trauma und Massenblutungen Daniel Bolliger Departement Anästhesie, Universitätsspital Basel email: dabolliger@uhbs.ch Trauma vs. Massenblutung in OP Trauma Perioperative Bleeding

Mehr

Enzyme SPF BCH am

Enzyme SPF BCH am Enzyme Inhaltsverzeichnis Ihr kennt den Aufbau von Proteinen (mit vier Strukturelementen) und kennt die Kräfte, welche den Aufbau und die Funktion von Enzymen bestimmen... 3 Ihr versteht die Einteilung

Mehr

Zelluläre Funktionen der Hyaluronsäure-bindenden Protease (HABP): Aufklärung intrazellulärer Signalwege in humanen Endothelzellen.

Zelluläre Funktionen der Hyaluronsäure-bindenden Protease (HABP): Aufklärung intrazellulärer Signalwege in humanen Endothelzellen. Zelluläre Funktionen der Hyaluronsäure-bindenden Protease (HABP): Aufklärung intrazellulärer Signalwege in humanen Endothelzellen Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften (Dr.

Mehr

Hemmung der Enzym-Aktivität

Hemmung der Enzym-Aktivität Hemmung der Enzym-Aktivität Substrat Kompetitiver Inhibitor Enzym Enzym Substrat Nichtkompetitiver Inhibitor Irreversibler Inhibitor Enzym Enzym Enzym - Kinetik Michaelis Menten Gleichung Lineweaver -

Mehr

Medizinische Immunologie. Vorlesung 6 Effektormechanismen

Medizinische Immunologie. Vorlesung 6 Effektormechanismen Medizinische Immunologie Vorlesung 6 Effektormechanismen Effektormechanismen Spezifische Abwehrmechanismen Effektormechanismen der zellulären Immunantwort - allgemeine Prinzipien - CTL (zytotoxische T-Lymphozyten)

Mehr

Aufbau und Validierung eines Oligonucleotide Assays zum Nachweis von aktiviertem Protein C

Aufbau und Validierung eines Oligonucleotide Assays zum Nachweis von aktiviertem Protein C Aufbau und Validierung eines Oligonucleotide Assays zum Nachweis von aktiviertem Protein C Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Hohen Medizinischen Fakultät der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität

Mehr

Der wissenschaftliche Beweis: Vitamin-C-Mangel verursacht Atherosklerose

Der wissenschaftliche Beweis: Vitamin-C-Mangel verursacht Atherosklerose Neue wissenschaftliche Publikation des Dr. Rath Forschungsinstituts April 2015 Der wissenschaftliche Beweis: Vitamin-C-Mangel verursacht Atherosklerose Titel der Publikation: Lang andauernder Vitamin-C-Mangel

Mehr

Entwicklungs /gewebespezifische Genexpression. Coexpression funktional überlappender Gene

Entwicklungs /gewebespezifische Genexpression. Coexpression funktional überlappender Gene Übung 11 Genregulation bei Prokaryoten Konzepte: Entwicklungs /gewebespezifische Genexpression Coexpression funktional überlappender Gene Positive Genregulation Negative Genregulation cis /trans Regulation

Mehr

Chronische Entzündungen Die Wurzel vielerlei Übels?

Chronische Entzündungen Die Wurzel vielerlei Übels? Chronische Entzündungen Die Wurzel vielerlei Übels? Was hat eine Entzündung mit Herzinfarkt zu tun? Und was mit Krebs? Zentrum für Physiologie und Pharmakologie Inst. f. Gefäßbiologie und Thromboseforschung

Mehr

b 35 Labor bericht Einfluss neuer oraler Antikoagulanzien auf Gerinnungsanalysen Stand:

b 35 Labor bericht Einfluss neuer oraler Antikoagulanzien auf Gerinnungsanalysen Stand: b 35 w w w. b i o s c i e n t i a. d e Labor bericht Einfluss neuer oraler Antikoagulanzien auf Gerinnungsanalysen Stand: O k t o b e r 2 013 Seit 2008 stehen Dabigatran (Pradaxa ), Rivaroxaban (Xarelto

Mehr

Expression und Funktion. von Neurotransmitterrezeptoren auf Astrozyten im intakten. Hirngewebe der Maus

Expression und Funktion. von Neurotransmitterrezeptoren auf Astrozyten im intakten. Hirngewebe der Maus Expression und Funktion von Neurotransmitterrezeptoren auf Astrozyten im intakten Hirngewebe der Maus Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) von Dipl.-Biochem.

Mehr

Als wichtigster»trigger«des plasmatischen

Als wichtigster»trigger«des plasmatischen 71/30 In memoriam I. Witt 2002 Schattauer GmbH Tissue-factor-pathway-Inhibitor: Biochemie, Molekularbiologie, Physiologie und Pathophysiologie I. Witt Als wichtigster»trigger«des plasmatischen Gerinnungssystems

Mehr

Blutphysiologie Hämostase 2010

Blutphysiologie Hämostase 2010 Blutphysiologie Hämostase 2010 Blutphysiologie Hämostase 2010 Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme Prof. P. Groscurth, Zürch Pluripotente Stammzellen IL-1 IL-6 SCF IL-1 IL-3 IL-6 SCF G-CSF? TPO FLT-3L

Mehr

Thrombophiliediagnostik

Thrombophiliediagnostik - 1 - Thrombophiliediagnostik Allgemeines Die Neigung zu Thrombosen ist in erster Linie eine klinisch-anamnestische Diagnose! Besteht bei einem Patienten eine Thrombophilie oder der Verdacht auf eine Thrombophilie,

Mehr

Funktionelle Analyse von Neuropilin 1 und 2 in der Epidermis: Bedeutung in der Wundheilung und in der UVBinduzierten

Funktionelle Analyse von Neuropilin 1 und 2 in der Epidermis: Bedeutung in der Wundheilung und in der UVBinduzierten Funktionelle Analyse von Neuropilin 1 und 2 in der Epidermis: Bedeutung in der Wundheilung und in der UVBinduzierten Apoptose INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen

Mehr

Intensivkurs Pneumologie 17. Juni 2016 Bonn Lungenembolie - Praktisches Assessment, Guidelines, Therapien

Intensivkurs Pneumologie 17. Juni 2016 Bonn Lungenembolie - Praktisches Assessment, Guidelines, Therapien Intensivkurs Pneumologie 17. Juni 2016 Bonn Lungenembolie - Praktisches Assessment, Guidelines, Therapien Dirk Skowasch Medizinische Klinik und Poliklinik II Sektion Pneumologie Universitätsklinikum Bonn

Mehr

Realistisches Thromboserisiko bei Pille und HRT

Realistisches Thromboserisiko bei Pille und HRT Realistisches Thromboserisiko bei Pille und HRT Ekkehard Schleußner Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Universitätsklinikum Jena Freidrich-Schiller-Universität jena Was ist das Problem? Hormonelle

Mehr

Arten zellulärer Signalübertragung

Arten zellulärer Signalübertragung Arten zellulärer Signalübertragung Hormone SignalZelle Synapse Transmittermoleküle RezeptorLigand vermittelter Zell-Zell Kontakt Hormone als Signalmoleküle Adrenalin: Cortisol: Östradiol: Glucagon: Insulin:

Mehr

Institut für Biochemie und Molekulare Medizin. Lecture 1 Translational components. Michael Altmann FS 2011

Institut für Biochemie und Molekulare Medizin. Lecture 1 Translational components. Michael Altmann FS 2011 Institut für Biochemie und Molekulare Medizin Lecture 1 Translational components Michael Altmann FS 2011 Gene Expression Fliessdiagramm der eukaryotischen Genexpression Die Expression eines Gens kann auf

Mehr

Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik. Teil 12. Hämostaseologie

Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik. Teil 12. Hämostaseologie Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik Teil 12 Hämostaseologie Prof. Dr. Ralf Lichtinghagen Medizinische Hochschule Hannover Klinische Chemie Tel.: 0511-5323940 Hämostase Bedeutung: Vorgänge gewährleisten

Mehr

Übung 11 Genregulation bei Prokaryoten

Übung 11 Genregulation bei Prokaryoten Übung 11 Genregulation bei Prokaryoten Konzepte: Differentielle Genexpression Positive Genregulation Negative Genregulation cis-/trans-regulation 1. Auf welchen Ebenen kann Genregulation stattfinden? Definition

Mehr

Inaugural-Dissertation zur Erlangung der medizinischen Doktorwürde des Fachbereichs Humanmedizin der Freien Universität Berlin

Inaugural-Dissertation zur Erlangung der medizinischen Doktorwürde des Fachbereichs Humanmedizin der Freien Universität Berlin Aus dem Institut für Physiologie des Fachbereiches Humanmedizin der Freien Universität Berlin (Zentrum für Weltraummedizin Berlin) Direktor : Prof. Dr. med. Axel R. Pries Der Einfluß einer körperlichen

Mehr

Wozu führt Atherosklerose z.b.?

Wozu führt Atherosklerose z.b.? Atherosklerose Wozu führt Atherosklerose z.b.? PAVK- periphere arterielle Verschlusskrankheit Herzinfarkt/KHK-koronare Herzkrankheit Schlaganfall/Apoplektischer Insult Nierenschäden Erektile Dysfunktion

Mehr

Tel. (0511)

Tel. (0511) HÄMOSTASEOLOGIE Vorlesung zum Praktikum Andreas Tiede Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation Tel. (0511) 600 604 30 tiede.andreas@mh-hannover.de d h d www.haemophiliehannover.de

Mehr

Adresse Pauwelsstraße Aachen Deutschland Telefon Telefax Internet Zur Homepage

Adresse Pauwelsstraße Aachen Deutschland Telefon Telefax Internet Zur Homepage Universitätsklinikum Aachen, AÖR Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Rheumatologische und Immunologische Erkrankungen (Medizinische Klinik II) Adresse Pauwelsstraße 30 52074 Aachen Deutschland

Mehr

Anlage zur Akkreditierungsurkunde D-ML-18276-01-00 nach DIN EN ISO 15189:2014

Anlage zur Akkreditierungsurkunde D-ML-18276-01-00 nach DIN EN ISO 15189:2014 Deutsche Akkreditierungsstelle GmbH Anlage zur Akkreditierungsurkunde D-ML-18276-01-00 nach DIN EN ISO 15189:2014 Gültigkeitsdauer: 08.09.2015 bis 18.12.2018 Ausstellungsdatum: 08.09.2015 Urkundeninhaber:

Mehr

Teil I Einleitung 12

Teil I Einleitung 12 Teil I Einleitung 12 Kapitel 1 Einleitung Gewebsfaktor (TF, Tissue Factor) ist als Kofaktor von Faktor VIIa (F.VIIa) am ersten Schritt des extrinsischen Reaktionsweges der Blutgerinnungskaskade beteiligt.

Mehr

Transplantation. Univ.-Prof. Dr. Albert Duschl

Transplantation. Univ.-Prof. Dr. Albert Duschl Transplantation Univ.-Prof. Dr. Albert Duschl Grafting Transplantationen sind sehr artifiziell, sie sind aber medizinisch wichtig und wir können daraus etwas über das Immunsystem lernen. Zwei Fragen drängen

Mehr

Laboruntersuchung welche Werte sind für den Zahnarzt wichtig?

Laboruntersuchung welche Werte sind für den Zahnarzt wichtig? Markus Tröltzsch, Matthias Tröltzsch ALLGEMEINMEDIZIN Laboruntersuchung welche Werte sind für den Zahnarzt wichtig? Indizes Laborwerte, Gerinnung, Diabetes, Immunsystem, Nachblutung Zusammenfassung Um

Mehr

Präpkurs TMS Aufgabengruppe Textverständnis

Präpkurs TMS Aufgabengruppe Textverständnis Präpkurs TMS Aufgabengruppe Textverständnis Testversion Viel Erfolg beim TMS wünscht ihnen Präpkurs TMS! Präpkurs TMS ist daran interessiert, ein qualitativ gutes Produkt anzubieten und dadurch die Ergebnisse

Mehr

Mechanismus der Enzymkatalyse

Mechanismus der Enzymkatalyse Mechanismus der Enzymkatalyse Allgemeine Prinzipien Annäherung des Substrats an das aktive Zentrum des Enzyms Enzym und Substrat treten in Wechselwirkung: Bildung des [ES]-Komplexes. Konformationsänderung

Mehr

Immunologie. Entwicklung der T- und B- Lymphozyten. Vorlesung 4: Dr. Katja Brocke-Heidrich. Die Entwicklung der T-Lymphozyten

Immunologie. Entwicklung der T- und B- Lymphozyten. Vorlesung 4: Dr. Katja Brocke-Heidrich. Die Entwicklung der T-Lymphozyten Immunologie Vorlesung 4: Entwicklung der T- und B- Lymphozyten T-Zellen entwickeln sich im Thymus B-Zellen entwickeln sich im Knochenmark (engl. bone marrow, aber eigentlich nach Bursa fabricius) Dr. Katja

Mehr

1 Einleitung. 1.1 Allgemeines. 1 Einleitung 1

1 Einleitung. 1.1 Allgemeines. 1 Einleitung 1 1 1.1 Allgemeines Die Blutgerinnung stellt ein empfindliches physiologisches System dar, dessen präzise Kontrolle für die Aufrechterhaltung des Blutstromes unabdingbar ist. Die im Blut zirkulierenden Thrombozyten

Mehr

Blutungsneigung Limiten der Abklärung. Thurgauer Symposium Rudolf Benz OAmbF KSM

Blutungsneigung Limiten der Abklärung. Thurgauer Symposium Rudolf Benz OAmbF KSM Blutungsneigung Limiten der Abklärung Thurgauer Symposium 01092011Rudolf Benz OAmbF KSM Themen Anamnestische Beurteilung von Blutungen Klinik Laborabklärungen Zusammenfassung Schwere, angeborene Blutungsneigungen

Mehr

GerinnungsForum. Bei einem 71-jährigen Patienten sind als Vorerkrankung neben einem ersten Rezidiv eines mukoepidermalen

GerinnungsForum. Bei einem 71-jährigen Patienten sind als Vorerkrankung neben einem ersten Rezidiv eines mukoepidermalen 1. Jahrgang Heft 1/2002 GerinnungsForum Editorial Liebe Kolleginnen und Kollegen, die Gerinnung: sicher für so manche von uns ein rotes Tuch. Dabei kämpfen Sie in Ihrem klinischen Alltag bei den Intensivpatienten

Mehr

VITAMIN K. was ist es?... was kann es?...

VITAMIN K. was ist es?... was kann es?... VITAMIN K was ist es?... was kann es?... 1. Geschichte 1929 Entdeckt (Henrik Dam) Entschlüsselung des chemischen Aufbaus (Adelbert Doisy) 1943 Nobelpreis für Medizin 2. Chemie Summenformel C31 H46 O2 Vitamin

Mehr

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln DR. KATALIN MÜLLNER

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln DR. KATALIN MÜLLNER Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln DR. KATALIN MÜLLNER Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln - Definition Auch als Arzneimittelinteraktionen Viele Patienten erhalten gleichzeitig mehrere Medikamente

Mehr

Bioorganische Chemie Enzymatische Katalyse 2011

Bioorganische Chemie Enzymatische Katalyse 2011 Ringvorlesung Chemie B - Studiengang Molekulare Biotechnologie Bioorganische Chemie Enzymatische Katalyse 2011 Prof. Dr. A. Jäschke INF 364, Zi. 308, Tel. 54 48 51 jaeschke@uni-hd.de Lehrziele I Kenntnis

Mehr

HÄMOSTASE. Pharmakologie Zahnmedizin X, J. Donnerer, A. Heinemann, Primäre Hämostase. Sekundäre Hämostase (Blutgerinnung)

HÄMOSTASE. Pharmakologie Zahnmedizin X, J. Donnerer, A. Heinemann, Primäre Hämostase. Sekundäre Hämostase (Blutgerinnung) HÄMOSTASE Pharmakologie Zahnmedizin X, J. Donnerer, A. Heinemann, 2009 Unterteilung in zwei miteinander gekoppelte Prozesse: Primäre Hämostase (Plättchenaggregation) Sekundäre Hämostase (Blutgerinnung

Mehr

Grundlagen der Immunologie

Grundlagen der Immunologie Grundlagen der Immunologie 11. Vorlesung Zytokine und ihre Rezeptoren Fundamentale Eigenschaften der Zytokine Niedriges Molekulargewicht (10-40 kda) Glykoproteine werden von isolierten Zellen nach Aktivierung

Mehr

GOLD INDUCED CYTOKINES

GOLD INDUCED CYTOKINES GOLD INDUCED CYTOKINES BACKGROUND / INTRO Altersbedingte degenerative Veränderungen können in einem Spätstadium zu Zerstörung und Funktionseinbuße der betroffenen Gewebestrukturen führen - Entwicklungsstörungen,

Mehr

DAS BLUTPRODUKT PLASMA. Peter Hellstern Institut für Hämostaseologie und Transfusionsmedizin Klinikum Ludwigshafen

DAS BLUTPRODUKT PLASMA. Peter Hellstern Institut für Hämostaseologie und Transfusionsmedizin Klinikum Ludwigshafen DAS BLUTPRODUKT PLASMA Peter Hellstern Institut für Hämostaseologie und Transfusionsmedizin Klinikum Ludwigshafen Conflicts of interest - nö 7 Plasmatypen GFP, FFP LyoPlas N OctaplasLG Uniplas TheraflexMB

Mehr

Antikoagulation beim betagten Patienten

Antikoagulation beim betagten Patienten Antikoagulation beim betagten Patienten Prof. Dr. med. Job Harenberg Klinische Pharmakologie Mannheim Medizinische Fakultät Mannheim Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Maybachstr. 14 D-68169 Mannheim

Mehr