Heparin-induzierte Thrombozytopenie. Vorlesung im Modul 3.4. Erkrankungen des Blutes

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Jobst Kruse
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1 Heparin-induzierte Thrombozytopenie Vorlesung im Modul 3.4 Erkrankungen des Blutes

2 Patientin, 40 Jahre; In Anamnese TVT rechts und Phlebitis bds. Thrombozyten [x10 3 /µl] Lyse Heparin 0 Tag Thrombose V. jugularis li Thrombose V. axillaris li Verschluß A. cerebri media li TVT re & Lungenembolie

3 Heparin-induzierte Thrombozytopenie -Themen - Erscheinungsformen & Pathogenese - Klinik Symptome Differentialdiagnose Häufigkeit des Auftretens - Labor Thrombozytenverlauf Nachweismethoden 1. Antikörpernachweis 2. Funktioneller Nachweis - Therapie

4 Heparin-induzierte Thrombozytopenie - Einteilung Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) = Heparin-assoziierte Thrombozytopenie (HAT) Typ I: Nichtimmunologische, heparinassoziierte Thrombozytopenie Heparinbindung an Thrombozyten führt zu Thrombozytenaktivierung (ohne Antikörperbildung) -> vorübergehende Thrombozytopenie (bis /µl) ohne Thrombose, nur in Einzelfällen ist (je nach Grunderkrankung) Thrombozytenabfall deutlich ausgeprägter Ausschlußdiagnose, in der Regel keine Therapie notwendig

5 Heparin-induzierte Thrombozytopenie - Pathogenese Typ II: Immunologische, heparininduzierte Thrombozytopenie - Heparin bindet an Plättchenfaktor 4 -> Komplexbildung und Exposition dieses Komplexes als Krypt- bzw. Autoantigen - Bildung von Antikörpern innerhalb von 5-10 Tagen nach Ersttherapie mit Heparin bzw. auch < 5 Tagen bei Re-exposition (wenn letzte Heparingabe innerhalb der letzten 100 Tage) - Antikörper binden an Antigenkomplex und Immunkomplexe auf der Thrombozytenoberfläche (Bindung an Fc RIIa - Rezeptor) -> Auslösung einer Thrombozytenaktivierung, (Ausschüttung Inhaltsstoffe, Bildung Mikropartikel), Gerinnungsaktivierung und Thrombingenerierung -> Thrombosebildung unter Thrombozytenverbrauch

6 Entwicklung von Anti-PF-4/Heparinkomplex-Antikörpern 1. Ruhender Thrombozyt 2. Applikation von Heparin / Bildung von PF-4/Heparinkomplexen 3. Bildung von Antikörpern, die an Fc RIIa-Rezeptor binden 4. Aktivierung der Thrombozyten durch Antikörper Legende Heparinmolekül Plättchenfaktor 4 HIT-Antikörper Fc IIa-Rezeptor 5. Freisetzung PF-4 Generierung von Thrombin Gerinnungsaktivierung...

7 Heparin-induzierte Thrombozytopenie - Klinik - Thrombozytenabfall um > 50 % des höchsten Wertes (bei ca. 10 % der Patienten auf unter / µl) - Thromboseentwichklung / Embolie bzw. -folgen: Tiefe Beinvenenthrombose Lungenembolie Hirnvenenthrombose Arterielle Gefäßverschlüsse Extremitätengangrän Nebennierenrindeninfarkt und (sekundäre) -einblutung - Hautnekrosen (Einstichstellen Heparin) - Akute systemische Reaktion möglich - Normalerweise keine Blutung

8 Heparin-induzierte Thrombozytopenie - Differentialdiagnose - Autoimmunthrombozytopenie - Medikamenteninduzierte Thrombozytopenie - Verbrauchskoagulopathie - Posttransfusionelle Purpura diese Krankheitsbilder meist mit Blutung! - Thrombozytopenie anderer Ursache (z.b. durch Aktivierung) - Thrombose anderer Ursache - Akuter Lungenembolie anderer Ursache - Antiphospholipidsyndrom

9 Heparin-induzierte Thrombozytopenie - Häufigkeit Labor / Klinik [% der Patienten] - Antikörper positiv unter Heparin (intern-chirurg.) In funktionellen Tests positiv Thrombozytopenie: 0,5-5 - Thrombosegeschehen: 0, Bei isoliertem Antikörpernachweis: Absetzen Heparin nicht nötig, aber bei zusätzlicher Thrombozytopenie (sonst Thrombose in 50 %) - Chirurgische Patienten > internistische - nach unfraktioniertem Heparin > niedermolekularem Heparin

10 Heparin-induzierte Thrombozytopenie - Labor (I) Antikörpernachweis (HPIA = Heparin-PF-4-induced aggregation) - Testprinzip EIA: In beschichtete Mikrotiterplatte (PF-4-Heparin-/ bzw. Polyvinyl-Sulfanat-Komplex) Zugabe von Patientenserum. Anschließend Zugabe von (mit alkalischer Phosphatase markiertem) Anti-Human Ig(G+A+M), welches ggf. an haftendem Antikörper bindet. Nach Auswaschen Auslösung und Abstoppen einer enzymatischen Farbreaktion, welche photometrisch ausgewertet wird -> Extinktionsänderung bei vorliegendem Antikörper - Problem: Erfaßt nur Antikörper mit PF-4-Anteil (ca. 90 %) Hoher Anteil positiver Ergebnisse ohne klin. Relevanz

11 Heparin-induzierte Thrombozytopenie - Labor (II) Funktionsassay (HIPA = Heparin induced platelet activation) - Testprinzip: Inkubation Spenderthrombozyten mit Heparin, einmal in physiologischer und in extrem hoher (x500) Konzentration unter Zugabe des Patientenserums - Bei HIT-Antikörpern aggregieren Thrombozyten an beigefügten Metallkugeln unter physiologischer Heparinkonzentration (nicht unter hoher Konzentration!), der Versuchsansatz klärt sich auf. - Bei negativem Ergebnis bleiben Thrombozyten in Lösung, der Versuchsansatz bleibt trüb

12 Auswertung des HIPA 1. Negativkontrolle ohne Heparin 2. Positivkontrolle Zusatz Kollagen 3. Heparin (0,2 IU/ml) Physiologische Heparinkonzentration 4. Heparin (100 IU/ml) 500-fach erhöhte Heparinkonzentration Beurteilung: negativ positiv

13 Heparin-induzierte Thrombozytopenie - Therapie I 1. Bei Verdacht Absetzen des Heparins 2. Umsetzen der Antikoagulation auf a) Danaparoid-Natrium (z.b. Orgaran) - Steuerung über Anti-Xa-Aktivität - Kreuzreaktionen im HIT-Testung 7-50 %, in Einzelfällen klinisch relevant b) Hirudin (Desirudin / Lepirudin [Refluxan]) - Rekombinanter direkte Thrombininhibitor, i.v. - Steuerung über aptt (Ziel 1,5-2,5-fache Norm) - Bildung Anti-Hirudin-Antikörpern in bis zu 50 % (Cave, z.t. untypische aptt-verlängerung)

14 Heparin-induzierte Thrombozytopenie - Therapie (II) 3. Weitere Maßnahmen nach Klinik erwägen - ggf. Thrombolyse (regional / systemisch), Thrombektomie - i.v. IgG (Rezeptorblockade), ASS (bei Risiko arterieller Thrombose) - Plasmaaustausch - Cave: Heparinanteil in Faktoren- / Antithrombinkonzentraten! 4. Langfristige Therapie - Nach akuter Phase Umstellung der parenteraler Antikoagulation auf Vitamin-K-Antagonisten (z.b. Marcumar). Cave: Induktion eine passageren Portein-C-Mangels bei voller Funktion prokoagulatorischer Faktoren, daher muß bei Therapiebeginn überlappend antikoaguliert werden.

15 Heparin-induzierte Thrombozytopenie - Zusammenfassung - Typ I: nicht-immunologisch, Thrombozytopenie (bis /µl) keine Thrombose, Ausschlußdiagnose - Typ II: immunologisch, Antikörper gegen Heparin-PF-4 Komplex Thrombozytopenie (< 50% Ausgangswert), Thrombose(n) - Antikörpernachweis > Thrombozytopenie > Thrombose(n) - Differentialdiagnostisch abgrenzbar gegen Thrombozytopenien verschiedener Ursache, die meist mit Blutungsneigung einhergehen - Bei Verdacht sofortiges Absetzen des Heparins und Umsetzen auf Orgaran oder Hirudin unabhängig von Labordiagnostik

16 Deutsches Ärzteblatt: Archiv Heft 34 Seite A2220, 2003

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