Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II bei Patienten der internistischen Intensivstation

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1 Aus der Medizinischen Universitätsklinik Abteilung IV (Schwerpunkt Nephrologie) der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Brsg. Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II bei Patienten der internistischen Intensivstation INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Brsg. Vorgelegt 2009 von Daniela Natalie Fischer geboren in Freiburg i. Brsg.

2 Dekan: Prof. Dr. med. Christoph Peters Erster Gutachter: PD Dr. med. Karl-Georg Fischer Zweiter Gutachter: Prof. Dr. med. Christoph Hehrlein Jahr der Promotion:

3 Inhaltsverzeichnis 1. EINLEITUNG Definition der Heparin-induzierten Thrombozytopenie Pathogenese der HIT Klinik der HIT Thrombozytopenie Thrombotische Ereignisse Heparin-induzierte Hautläsionen Blutungen Besonderheiten der HIT in der Intensivmedizin Diagnostik der HIT Klinische Befunde Scoring-System Laborbefunde Antigentests Funktionelle Tests Therapie der HIT Allgemeine Behandlungsprinzipien Alternative Antikoagulation Zielsetzung MATERIAL UND METHODEN Studiendesign Datenerhebung Studienparameter Klinische Parameter Aktuelle Diagnosen und Grunderkrankungen Thrombotische Ereignisse Blutungsereignisse Heparintherapie Alternative Antikoagulation Weitere Medikation Dialyse Bildgebung Dokumentation der HIT Laborparameter HIT-Diagnostik Gerinnung Weitere erfasste Laborparameter Datenanalyse Chi-Quadrat-Test, exakter Test nach Fisher & Yates und Chi-Quadrat-Test nach Yates t-test U-Test von Mann-Whitney Einfaktorielle ANOVA und Dunnetts-Test Kolmogoroff-Smirnov-Omnibustest Signifikanzniveau Standardabweichung (SD)

4 3. ERGEBNISSE Grundcharakteristika des Patientenkollektivs Alter Stationärer Aufenthalt Grunderkrankungen und aktuelle Diagnosen Letalität Thrombozytopenie Zeitliche Aspekte der Thrombozytopenie Nadir Thrombozytopenie und Letalität Thrombozytopenie versus keine Thrombozytopenie Thrombotische Ereignisse Art der thrombotischen Ereignisse Unter Heparintherapie Nur unter alternativer Antikoagulation Thrombotisches Ereignis unter Heparintherapie Zeitpunkt des Auftretens des thrombotischen Ereignisses Thrombose und Grunderkrankungen / Aktuelle Erkrankungen Thrombose und Alter Thrombotisches Ereignis und Thrombozytopenie Zeitlicher Zusammenhang Thrombose und Thrombozytopenie Abhängigkeit des Auftretens von Thrombosen vom relativem Ausmaß der Thrombozytopenie Blutungsereignisse Blutungsereignisse unter Heparintherapie Blutungsereignisse sowohl unter Heparin als auch unter alternativer Antikoagulation Blutungsereignisse unter alternativer Antikoagulation ELISA Letalität Nadir Thrombozytenverläufe Transfusionsbedarf ELISA-Test Vergleich ELISA von Patienten mit und ohne Thrombozytopenie ELISA und Thrombose Scoring-System die 4T Therapie Umstellung auf alternative Antikoagulation Umstellung auf alternative Antikoagulation Vergleich Umstellung auf Orgaran oder Refludan Dosis der alternativen Antikoagulation Dialysepflicht Dialysierte Patienten Dialyse versus keine Dialyse DISKUSSION Grundcharakteristika des Patientenkollektivs Alter Geschlecht Letalität Thrombozytopenie Zeitliche Aspekte

5 Nadir Thrombozytopenie und Letalität Thrombozytopenie versus keine Thrombozytopenie Thrombotische Ereignisse Art des thrombotischen Ereignisses Thrombotische Ereignisse unter Heparintherapie Thrombotisches Ereignis und Thrombozytopenie Blutungsereignisse ELISA Scoring-System die 4T Therapie Umstellung auf alternative Antikoagulation Vergleich von auf Orgaran oder Refludan umgestellten Patienten Dialysepflicht ZUSAMMENFASSUNG ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS LITERATURVERZEICHNIS DANKSAGUNG LEBENSLAUF

6 1. Einleitung Die vorliegende Arbeit analysiert die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II bei Patienten der internistischen Intensivstation. Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II stellt eine gefürchtete Komplikation der Heparintherapie dar, die sich klinisch im Auftreten eines Thrombozytenabfalls unter Heparintherapie häufig begleitet von thrombotischen Ereignissen äußert. Die Einleitung soll einen ersten Überblick über das Krankheitsbild, dessen Pathogenese, Klinik, Diagnose sowie Therapie geben Definition der Heparin-induzierten Thrombozytopenie Man unterscheidet zwei verschiedene Formen der Heparin-induzierten Thrombozytopenie. Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II ist die immunologisch vermittelte Form der Heparin-induzierten Thrombozytopenie mit Bildung von Antikörpern gegen den Heparin-PF4- Komplex. Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ I hingegen ist die nichtimmunologische Form 101. Im Folgenden steht die Abkürzung HIT für Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II. Sowohl die Bildung von HIT-assoziierten Antikörpern als auch die Ausbildung des klinischen Bildes der HIT ist unter der Therapie mit unfraktioniertem Heparin (UFH) häufiger als unter Therapie mit niedermolekularem Heparin (LMWH) 108, 111, 43. Bei der HIT liegt charakteristischerweise eine Thrombozytopenie sowie der Nachweis von Heparin-induzierten Antikörpern der Klasse G (IgG) mit oder ohne Thrombosen vor. Der Thrombozytenabfall mit Thrombozytenzahlen < /µl 108 bzw. < /µl 50, 54 und/oder einem Abfall um mehr als 50 % des Ausgangswertes 109 tritt klassischerweise 5 bis 10 Tage nach Heparintherapiebeginn auf 101, 107, 109, 50. Die HIT stellt nach Blutungskomplikationen die wichtigste Komplikation der Therapie mit UFH dar 69, 105 und tritt bei 0,2 5 % der mit Heparin therapierten Patienten auf 54, 22, 108, 113. Die durchschnittliche Inzidenz liegt bei 2,6 %, wie in der Metaanalyse von Martel et al. gezeigt wurde 54, sie ist jedoch auch abhängig vom jeweiligen Patientenkollektiv Pathogenese der HIT Der Entstehung der HIT liegt eine Autoimmunreaktion zugrunde 1, 99, 68. Die Heparingabe kann die Heparin-induzierte Bildung von pathogenen Antikörpern der Immunglobulinklassen G und M triggern (HIT-Antikörper). Diese erkennen multimolekulare Komplexe aus Heparin und Plättchenfaktor 4 (PF4) an der Oberfläche von Thrombozyten und führen zur Thrombozytenaktivierung in vivo sowie zur assoziierten Thrombinbildung 67, 83, 40. Auch Endothelzellen und Monozyten können von HIT-Antikörpern aktiviert werden. Der Immunkomplex aus Heparin und PF4 stellt das Hauptantigen dar. PF4 ist ein kleines, positiv geladenes Molekül in den α-granula der Thrombozyten. Werden die Thrombozyten aktiviert, wird PF4 in das zirkulierende Blut abgegeben und ein Teil davon bindet an die Oberfläche der Thrombozyten. Heparin und andere Glykosaminoglykane binden aufgrund 6

7 entgegengesetzter Ladung an PF4 82. Diese Interaktion zwischen Heparin und PF4 hängt vom Molekulargewicht des Heparins ab, was eine Erklärung für die stärkere Immunogenität von UFH sein könnte 24. Durch die Bindung ändert sich die Konfiguration. Es entstehen Neoepitope, welche immunogen sind und zur Antikörperbildung führen. Diese Antikörper binden an diese durch die Heparin-induzierte Konfigurationsänderung entstandenen Neoepitope 36, 59, 78. Die gegen den Heparin-PF4-Komplex gerichteten Antikörper sind meist Immunglobuline der Klasse G seltener der Klassen M oder A 79. Binden die IgG-Antikörper mit ihrem Fab-Teil an den PF4 dieser Komplexe an der Thrombozytenoberfläche, entstehen Immunkomplexe aus IgG-Antikörper und Heparin-PF4-Komplexen 59, 40. Diese können wiederum mit dem Fc-Anteil des IgG-Antikörpers an spezifische Fc-Rezeptoren der Thrombozytenoberfläche binden 39 und durch diese Interaktion zu einer intravaskulären Thrombozytenaggregation und -aktivierung führen 17. Aus den aktivierten Thrombozyten wird vermehrt PF4 ausgeschüttet, welches den Kreislauf der Heparin-induzierten Thrombozytenaktivierung aufrechterhält. Zusätzlich führt die Thrombozytenaktivierung zur Freisetzung von prothrombotischen thrombozytären Mikropartikeln 88, die die Gerinnung, insbesondere die Bildung von Thrombin, fördern. Dieses stellt wiederum den entscheidenden plasmatischen Faktor für den prokoagulatorischen Zustand der HIT dar. Heparin-ähnliche Moleküle (Heparansulfate) bilden an der Oberfläche von Endothelzellen Komplexe mit PF4 und HIT-Antikörpern, was die Bildung von Tissue-Faktor induziert. Dies hat die Aktivierung der Gerinnungskaskade und Thrombinbildung zur Folge 14, 83 (siehe Abbildung 1). HIT-Antikörper können auch an Monozyten binden und dadurch die Freisetzung von Tissue- Faktor bewirken 66, 4. Heparin-Antikörper sind kurzlebig. Abhängig vom verwendeten Nachweisverfahren sind sie im Mittel Tage nach Auftreten der HIT nicht mehr nachweisbar 105. Bei manchen Patienten können Antikörper gewöhnlich mit niedrigen Titern noch mehrere Monate lang nachgewiesen werden. Wird einem Patienten mit hohem Antikörpertiter erneut Heparin verabreicht, kann dies eine abrupt einsetzende Thrombozytopenie bewirken. Ein derartiges Ereignis tritt jedoch selten später als 100 Tage nach der letzten Heparingabe auf

8 Abbildung 1: Pathogenese der HIT 28 : Der rechte Teil der Abbildung stellt die Pathogenese der HIT grafisch dar, die im Text ausführlich erklärt wird. Zusätzlich sieht man im linken Teil, welche der pathophysiologischen Stufen von den derzeit zur Verfügung stehenden Labortests erfasst werden. Der PF4/Heparin-ELISA weist die Bildung von HIT-Antikörpern nach. Funktionstests, zum Beispiel der HIPA-Test, zeigen, ob die Antikörper Thrombozyten aktivieren. Die vermehrte Thrombinbildung kann durch die Bestimmung der Prothrombinfragmente F1+2 oder der Thrombin-Antithrombin-Komplexe nachgewiesen werden. Bei der Frage, ob der Patient bereits thromboembolische Komplikationen erlitten hat, ist zum Beispiel die Bestimmung von D-Dimeren möglich Klinik der HIT Bei der HIT handelt es sich um ein klinisch-pathologisches Syndrom. Dieses manifestiert sich meist zwischen dem 5. und 14. Tag nach Beginn der Heparingabe, kann aber auch früher auftreten 101, wenn der Patient in den vorausgegangenen 3 Monaten Heparin erhalten hat 91, 105, 50. Das klinische Bild der HIT ist geprägt von unter Heparintherapie auftretender Thrombozytopenie, die von venösen und arteriellen Thrombosen sowie von weiteren Komplikationen begleitet sein kann Thrombozytopenie Die Thrombozytopenie im Rahmen der HIT kann definiert werden als Thrombozytenabfall < Thrombozyten/µl 108 bzw. < Thrombozyten/µl 50, 54 oder als Thrombozytenabfall um mehr als 50 % des Ausgangswertes 109. Meist ist die Thrombozytopenie bei der HIT moderat ausgeprägt, mit einem durchschnittlichen Nadir (Tiefpunkt) der Thrombozytenzahl bei Thrombozyten/µl 89. Selten kommen Thrombozytenzahlen von < /µl vor 89, 94. 8

9 Nach dem Beginn des Thrombozytenabfalls kann man die Thrombozytopenie einteilen in typical onset, rapid (early) onset und delayed onset : Typical onset HIT Die typische HIT ist die häufigste klinische Präsentation der HIT. Diese Form findet man bei ca. 70 % der Patienten. Typisch ist ein Thrombozytenabfall je nach Studie zwischen dem 5. und 10. Tag 109, 107, 50 bzw. zwischen dem 5. und 14. Tag 110 nach Beginn der Heparintherapie. Diesen Verlauf findet man bei Patienten, die zuvor noch nie gegenüber Heparin exponiert waren bzw. bei denen eine Heparinbehandlung schon mehr als 100 Tage zurückliegt 107. Rapid onset HIT Bei dieser Form setzt der Thrombozytenabfall bereits kurze Zeit nach Beginn der ersten Heparingabe ein. Patienten, die einen derartigen zeitlichen Verlauf zeigen und bei welchen serologisch HIT- Antikörper nachgewiesen werden können, müssen bereits zuvor Heparin bekommen haben 107, 50. Meistens erfolgte die vorausgegangene Heparingabe 2 bis 3 Wochen vor der erneuten Heparinisierung, jedoch kann sie auch zu einem früheren Zeitpunkt innerhalb von 100 Tagen vor der erneuten Heparingabe stattgefunden haben. Die Erklärung hierfür besteht in noch zirkulierenden HIT-Antikörpern zum Zeitpunkt der erneuten Heparin-Exposition 105. Delayed onset HIT Selten tritt eine HIT einige Tage nach dem Absetzen des Heparins auf oder persistiert einige Wochen nach Beendigung der Heparintherapie 10, 106, Thrombotische Ereignisse Thromboembolische Komplikationen (TEC) entwickeln sich je nach Studie bei 29 % 57, 38 % 86 bzw. 50 % 26, 105 der Patienten mit HIT. HIT-Patienten haben im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne HIT ein signifikant erhöhtes Risiko, eine TEC zu entwickeln (60 % vs. 3,5 %, Odds Ratio = 40,8) 22. Dies wurde auch von Warkentin et al. in einer Studie gezeigt (72,2 % der HIT-Patienten vs. 17,3 % der Nicht-HIT-Patienten) 109. Das Risiko eine TEC zu entwickeln, ist noch Tage bis Wochen nach Absetzen des Heparins erhöht, auch wenn sich die Thrombozytenzahlen bereits wieder im Normbereich befinden 105. In einer retrospektiven Studie von Greinacher et al. konnten zwei weitere interessante Aspekte herausgearbeitet werden: Zum einen, dass das Risiko eine HIT-assoziierte TEC zu entwickeln zunimmt, je stärker der Thrombozytenabfall ist. Zum anderen entwickeln 33,5 % der Patienten mit HIT eine TEC, bevor die Thrombozytopenie sich zum ersten Mal manifestiert 26. Das Auftreten venöser Thrombosen überwiegt verglichen mit dem arterieller Thrombosen 26, 57, 105, 108. Es gibt jedoch eine Untergruppe von Patienten der Herz- und Gefäßchirurgie, in der arterielle Thrombosen häufiger vorkommen 26. 9

10 Venöse Thrombosen Bei einem hohen Prozentsatz der Patienten mit venösen Thrombosen tritt eine Lungenembolie auf 26, 105. Die häufigste thrombotische Manifestation einer HIT ist die tiefe Beinvenenthrombose, die meist ausgedehnt und bilateral ist. Tiefe Venenthrombosen der oberen Extremität treten ebenfalls relativ häufig auf, jedoch seltener als die der unteren Extremität 35. Arterielle Thrombosen Am häufigsten treten arterielle Thrombosen der Extremitäten auf, gefolgt von zerebralen arteriellen Gefäßverschlüssen, gefolgt von Myokardinfarkten 105, Heparin-induzierte Hautläsionen Etwa % der Patienten mit HIT bekommen bei der subkutanen Gabe von Heparin Hautläsionen an den Einstichstellen. Diese Läsionen reichen von schmerzhaften, erythematösen Plaques bis hin zur offenen Hautnekrosen und treten frühestens 5 Tage nach dem Beginn der Heparintherapie auf 88, 110. Die Hautnekrose ist eine gut beschriebene Komplikation der Heparintherapie. Betroffene Patienten haben zwar HIT-Antikörper, müssen jedoch keine Thrombozytopenie aufweisen 88, Blutungen Blutungen treten bei der HIT eher selten auf, kommen jedoch zum Beispiel bei Funktionsstörungen der Thrombozyten vor. In einer Fall-Kontrollstudie von Wester et al. konnte ein höheres Blutungsrisiko bei Patienten mit HIT gegenüber Patienten ohne HIT festgestellt werden (85% vs. 35 %) Besonderheiten der HIT in der Intensivmedizin Die HIT ist bei Patienten der Intensivstation ungewöhnlich. Auch wenn % der Patienten eine Thrombozytopenie entwickeln mit einer Mortalitätsrate zwischen 31 und 54 % 77, 5, 32, 16, 76, handelt es sich nur bei weniger als 1 % (0,3 0,5 %) um eine HIT 72, 81. Es besteht daher die Gefahr, eine HIT zu oft zu diagnostizieren 72. Bei einem für die HIT typischen Bild, also dem typischen Auftreten 5 14 Tage nach Heparingabe, der Schwere der Thrombozytopenie (weniger als 50 % des Ausgangswertes) und dem Vorhandensein von Thrombosen oder anderen Komplikationen der HIT, sollte diese allerdings als Differentialdiagnose in Betracht gezogen werden, ebenso, wenn andere Gründe für eine Thrombozytopenie fehlen 89, 110. Ein weiteres Problem bei Intensivpatienten, ist, dass sie häufig bereits in den zurückliegenden 100 Tagen Heparin bekommen haben und dadurch das Auftreten einer early-onset HIT bei erneuter Heparingabe wahrscheinlicher wird, da noch zirkulierende HIT- Antikörper in klinisch bedeutsamer Menge vorhanden sind

11 1.4. Diagnostik der HIT HIT ist ein klinisch-pathologisches Syndrom 91. Die Diagnose ergibt sich aus 2 Punkten 93, 96 : 1. dem Auftreten von einem oder mehreren klinischen Ereignissen der HIT 2. dem Nachweis von HIT-Antikörpern im Patientenserum oder Plasma Klinische Befunde Die für die HIT typischen Symptome und Befunde wurden bereits in 1.3. ausführlich erläutert. Das Vorliegen einer HIT sollte vor allem dann in Betracht gezogen werden, wenn es innerhalb der ersten 5 14 Tage nach Beginn der Heparintherapie zu einem Thrombozytenabfall um mehr als 50 % zum Ausgangswert bzw. unter Thrombozyten/µl kommt. Wichtig ist auch, in Frage kommende Differentialdiagnosen der Thrombozytopenie auszuschließen Scoring-System Um die Prätest-Wahrscheinlichkeit der HIT abschätzen zu können, wurde ein klinisches Scoring-System, die 4T, entwickelt. Die 4 verwendeten klinischen Merkmale sind: Thrombozytopenie, zeitlicher Verlauf (des Beginnes des Thrombozytenabfalls oder dem Auftreten eines thrombotischen Ereignisses), thrombotisches Ereignis und Fehlen anderer Erklärungen bzw. Diagnosen für die Thrombozytopenie. In Abhängigkeit vom Ausprägungsgrad dieser Merkmale werden Punkte vergeben (siehe Tabelle 1) 46 und anhand der erreichten Punkte die Prätest-Wahrscheinlichkeit abgeschätzt. Lo et al. zeigten 2006 in ihrer Arbeit, dass ein positives Testergebnis für die HIT bei einem Wert von kleiner oder gleich 3 Punkten sehr unwahrscheinlich ist (<5 %). Bei 4 oder 5 erreichten Punkten können auch nur bei einer Minderheit (10 30 %) HIT-Antikörper nachgewiesen werden. Werden 6 8 Punkte erreicht, so haben % HIT-Antikörper im späteren Test, abhängig von der klinischen Situation und von der Erfahrung des Untersuchers. Die Autoren dieser Studie kamen zu dem Schluss, dass ein niedriger Punktwert dazu verwendet werden kann eine HIT in den meisten Fällen auszuschließen (hoher negativer prädiktiver Wert), die Folgerungen bei mittleren oder hohen Werten können jedoch abhängig von den verschiedenen klinischen Situationen stark variieren 46,

12 Kriterien für den HIT- Verdacht Thrombozytopenie >50 % und Thrombozytenabfall mit Nadir >20.000/µl % oder Thrombozytenabfall oder Nadir /µl <30 % oder Thrombozytenabfall oder Nadir <10.000/µl Zeitpunkt des Thrombozytenabfalls Beginn an den Tagen 5 10 oder <1 (wenn Heparin-Exposition innerhalb der letzten 30 Tage) Nach >10 Tage oder unklarer Beginn, oder <1 Tag mit Heparin-Gabe vor Tagen Nach <4 Tage (ohne vorherige Heparin- Exposition) Thrombose oder andere Komplikationen Gesicherte neue Thrombose, Hautnekrosen, akute systemische Reaktion nach Heparin- Bolusgabe Progressive oder rezidivierende Thrombose, vermutete aber nicht bestätigte Thrombose, erythematöse (nicht nekrotisierende) Hautläsionen Keine Komplikationen Andere Ursachen der Thrombozytopenie Keine andere Ursache ist evident Eine mögliche andere Ursache ist evident Definitiv andere Ursache Tabelle 1: Prätest-Scoring-System der HIT: die 4T s Laborbefunde Zur Diagnose der HIT gibt es zwei Typen von Labortests 95, 99, 93, 104 : 1. Antigentests: Es wird die Bindung von Antikörpern (IgG, IgM, IgA) im Patientenserum an PF4-Heparin- oder PF4-Polyvinylsulfat-Komplexe nachgewiesen (nicht aber an andere Antigene). 2. Funktionelle Tests: HIT-Antikörper werden nachgewiesen, indem man die Thrombozytenaktivierung durch das Patientenserum in Anwesenheit von Heparin misst (Serotonin-Freisetzungstest (SRA), Heparin-induzierter Plättchenaktivierungstest (HIPA)). Beide genannten Testverfahren eignen sich sehr gut, um eine HIT auszuschließen, da sie einen hohen negativen prädiktiven Wert aufweisen. Sie weisen jedoch nur eine begrenzte Spezifität für das Vorliegen einer klinischen HIT auf, da häufig auch nicht-pathogene Antikörper vorliegen können. Je höher das positive Testergebnis ausfällt, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine HIT vorliegt Antigentests Durch die ELISA-Methodik (ELISA = Enzyme-linked Immunosorbent Assay) oder durch ein Polystyrolpartikel-Agglutinationsverfahren werden Antikörper gegen PF4-Heparin-Komplexe oder PF4-Polyvinylsulfat-Komplexe im Serum oder Nativblut des Patienten nachgewiesen 3, 84. HIT-Antikörper der Klassen IgG, IgM und IgA werden von allen kommerziellen Tests nachgewiesen, wobei jedoch die klinische Relevanz der Klassen IgA und IgM in Frage steht. Der ELISA weist eine hohe Sensitivität für den Nachweis aller Antikörperklassen auf, ist aber 12

13 weniger spezifisch als die funktionellen Testverfahren, um klinisch relevante IgG-Antikörper nachzuweisen 111, 75. Der Vorteil dieses Nachweisverfahrens der HIT-Diagnostik besteht in einem hohen negativen prädiktiven Wert (mehr als 95 %), d.h. bei einem negativen Testergebnis kann das Vorliegen einer HIT fast vollständig ausgeschlossen werden 46, 64. Jedoch verfügen sie nur über einen niedrigen positiven prädiktiven Wert (abhängig von der Versuchsgruppe zwischen 10 % und 93 %) 64, Funktionelle Tests Diese messen die Aktivierung der Thrombozyten durch das Patientenserum in Anwesenheit von Heparin, um das Vorhandensein von Heparin-Antikörpern nachzuweisen. Gewaschene Thrombozyten von mindestens 4 Spendern werden mit Patientenserum unter Zugabe einer niedrigen und einer hohen Heparindosis inkubiert. Befinden sich im zu untersuchenden Serum spezifische HIT-Antikörper kommt es bei niedriger (therapeutischer), Heparinkonzentration (0,05 0,3U/ml) zur Thrombozytenaggregation, bei hohen Heparinkonzentrationen (10 100U/ml) hingegen bleibt die Thrombozytenaggregation aus 73, 103. Der Grund hierfür ist, dass bei hohen Heparinkonzentrationen PF4 von der Thrombozytenoberfläche verdrängt wird 29. Diese funktionellen Tests haben verglichen mit anderen kommerziell erhältlichen Antigentests eine hohe Sensitivität zum Nachweis von Antikörpern der Klasse IgG und eine niedrige für die Klassen IgM und IgA. Hieraus resultiert eine moderate Sensitivität für den Nachweis aller Antikörperklassen, aber eine viel höhere Spezifität für den Nachweis von klinisch relevanten, pathogenen HIT-Antikörpern 101, 75. Die Sensitivität funktioneller Tests in erfahrenen Laboren beträgt über 90 % 101, ihre Spezifität liegt abhängig vom klinischen Kontext der Heparingabe zwischen 77 und 100 % 101, Therapie der HIT Allgemeine Behandlungsprinzipien Liegt der begründete Verdacht vor, dass eine HIT besteht, muss die Heparin-Exposition gestoppt werden, was auch heparinbeschichtete Katheter und heparinhaltige Spüllösungen beinhaltet. Es ist sinnvoll besonders beim Schichtdienst auf der Intensivstation das Personal durch ein Schild am Bett und/oder einen Eintrag in der Patientenakte auf das Vorliegen einer HIT aufmerksam zu machen 72. Die Beendigung der UFH/LMWH-Therapie alleine ist oft nicht ausreichend, um das Auftreten von HIT-assoziierten thromboembolischen Komplikationen zu verhindern 86, 105 (das größte Risiko für die Entstehung einer neuen Thrombose sowie für die Progredienz oder das Wiederkehren einer Thrombose besteht sogar in den ersten Tagen nach Absetzen des Heparins 25, 105, 86, 48, 49 ). Bei der klinischen Diagnose einer HIT sollte daher schnellstmöglich 13

14 eine alternative Antikoagulation begonnen 101, 33 und nicht erst das Ergebnis der Labortests abgewartet werden. Im Verlauf der Behandlung mit dem alternativen Antikoagulanz sollte dessen Dosierung an die Gerinnungssituation angepasst werden, da das prothrombotische Potential der HIT nach einigen Tagen abnimmt 25 und man das Blutungsrisiko durch eine Reduzierung der Dosis verringern kann. Thrombozytenkonzentrat-Gabe ist bei Patienten ohne Blutungskomplikationen nicht indiziert, da die transfundierten Thrombozyten von HIT-Antikörpern aktiviert werden und so weitere Thrombosen verursachen können Alternative Antikoagulation Als alternative Antikoagulantien kommen zwei Substanzklassen in Betracht: Heparinoide oder direkte Thrombininhibitoren. Beiden gemeinsam ist, dass sie das Risiko von Blutungskomplikationen bergen und keine Antagonisten zur Verfügung stehen. Die Auswahl des entsprechenden Medikaments sollte abhängig gemacht werden von bestehender Blutungsgefahr, dem Vorliegen weiterer Begleiterkrankungen, wie zum Beispiel Leber- oder Niereninsuffizienz, sowie von der Erfahrung im Umgang mit den verschiedenen Antikoagulantien. Weder LMWH noch Warfarin (v.a. verwendet in den USA) bzw. Phenprocoumon (in Deutschland gebräuchlich) kommen als alternative Antikoagulantien für UFH in Betracht 101 : LMWH verursacht zwar weniger häufig eine HIT als UFH 108, es weist jedoch eine ausgeprägte Kreuzreaktivität mit zirkulierenden PF4-Heparin-Antikörpern auf 60, 108, 30. Eine Monotherapie mit Cumarinen bei aktiver HIT kann zu Warfarin-induzierten Hautnekrosen und venösen Gangränen an den Extremitäten führen 100; 114, 74. Auch Aspirin oder ein inferiorer Vena-cava-Filter stellen keine adäquaten Alternativen dar. Heparinoide Das Heparinoid Danaparoid-Natrium (Orgaran) hemmt wie Heparin die Thrombinbildung, indem es Faktor Xa inaktiviert. Ebenso wie Heparin bedarf Danaparoid Antithrombin, um seine gerinnungshemmende Wirkung zu entfalten. In Abhängigkeit vom verwendeten Labortest können HIT-Antikörper in vitro mit Danaparoid in 7 50 % der Fälle reagieren, was nur in Einzelfällen zu klinischen Konsequenzen führt 90. In einer retrospektiven Studie konnte kein Unterschied gezeigt werden zwischen Patienten, bei denen in vitro eine Kreuzreaktivität bestand, und Patienten ohne in vitro Kreuzreaktivität. Daher scheint es vertretbar, einen Test auf Kreuzreaktivität erst bei fehlendem Anstieg der Thrombozytenzahl oder dem Neuauftreten von Komplikationen durchzuführen 12. Bei klinischen Zeichen von Kreuzreaktivität sollte jedoch sofort auf ein anderes Antikoagulanz umgestellt werden. Auch wenn die Dosis-Wirkungs-Beziehung aufgrund einer Halbwertszeit von ca. 24 Stunden und einer Bioverfügbarkeit von fast 100 % gut abschätzbar ist, sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, extrem niedrigem oder hohem Körpergewicht, lebensbedrohlichen Thrombosen und unerwarteten Blutungskomplikationen überwacht werden 101,

15 Diese Überwachung kann durch Bestimmung der Anti-FXa-Aktivität durchgeführt werden. Die Danaparoid-Dosierung sollte bei niereninsuffizienten Patienten um ca. 30 % reduziert werden, da es vor allem über die Nieren eliminiert wird 12. Direkte Thrombininhibitoren Folgende drei direkte Thrombininhibitoren sind aktuell für Patienten mit einer HIT verfügbar: Lepirudin (Refludan), Argatroban und Bivalirudin. Sie neutralisieren sowohl lösliches als auch an Clots gebundenes Thrombin und hemmen direkt die Fähigkeit von Thrombin, die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin zu katalysieren. Sie blockieren des Weiteren die Aktivierung von Thrombozyten und der Gerinnungsfaktoren V, VIII und XIII durch Thrombin. Im Gegensatz zu Heparin benötigen sie kein Antithrombin. Sie zeigen keine Kreuzreaktivität mit Heparin und haben kurze Halbwertszeiten, die jedoch bei schwer kranken Patienten verlängert sein können. Die Dosierung kann anhand der aptt angepasst werden 23, 25, 45. Eine Anwendung in therapeutischen Dosierungen wird für Patienten mit isolierter Thrombozytopenie oder mit HIT und Thrombosen empfohlen. Bei Therapie mit Lepirudin oder Argatroban bedarf es einer Überwachung der Gerinnung, da beide das Blutungsrisiko erhöhen 101. Lepirudin wird zu 90 % renal eliminiert. Dies erfordert eine Dosisanpassung bei niereninsuffizienten Patienten Zielsetzung Die HIT in der internistischen Intensivmedizin ist noch nicht erforscht. Zwar liegen Daten zu HIT-Patienten auf Intensivstationen vor, jedoch behandeln diese Arbeiten meist intensivpflichtige HIT-Patienten im Allgemeinen oder auf chirurgischen Intensivstationen. Die vorliegende Arbeit stellt die größte bisherige Studie auf diesem Gebiet dar. Das Ziel war die Analyse der HIT im Kontext der medizinischen Intensivstation, um Erkenntnisse zu erlangen, inwiefern sich das klinische Bild der HIT auf einer medizinischen Intensivstation von dem in anderen klinischen Settings unterscheidet oder auch welche Parallelen sich zeigen. Die Zielsetzung beinhaltete auch, Anhaltspunkte zu finden, inwieweit der ELISA-Test ein sinnvolles Instrument zur Diagnose der HIT auf internistischen Intensivstationen darstellt und welche weiterführenden Studien in diesem Patientenkollektiv sinnvoll sein könnten. 15

16 2. Material und Methoden 2.1. Studiendesign Im Rahmen der vorliegenden retrospektiven Studie wurden die Akten von 52 Patienten mit HIT auf den medizinischen Intensivstationen der Universitätsklinik Freiburg im Zeitraum vom ausgewertet. Die Einschlusskriterien in die Studie waren der Aufenthalt auf einer medizinischen Intensivstation im angegebenen Zeitraum sowie ein mittel- oder hochpositives ELISA-Ergebnis, welches im Zentrallabor der Universitätsklinik ermittelt wurde. Insgesamt gab es drei Kategorien des ELISA: Niedrigpositiv mit Werten von % des Cut-Offs, mittelpositiv mit Werten von % des Cut-Offs und hochpositiv mit Werten von > 250 % des Cut-Offs. Werte < 50 % des Cut-Offs wurden als negatives Testergebnis angesehen. Zwei der 52 Patienten konnten aufgrund mangelhafter Daten nicht in die Berechnungen mit einbezogen werden Datenerhebung Die Daten der vorliegenden Studie wurden aus dem medizinischen Dokumentationssystem (MeDoc) der medizinischen Universitätsklinik Freiburg erhoben. Bei Patienten, die zwischenzeitlich in der Herzchirurgie waren, wurden zusätzlich diese Akten ausgewertet, soweit sie zur Verfügung standen. Die Datenerhebung im Sinne einer retrospektiven Studie birgt ihre Schwierigkeiten: Teilweise waren Diagnosen und Befunde nicht in den Akten vermerkt oder Laborbefunde wiesen Lücken auf, was jedoch aufgrund ausführlicher Dokumentation und fast täglicher Laborabnahmen auf der Intensivstation selten der Fall gewesen ist. Falls Daten nicht erhoben werden konnten, wird darauf im Ergebnisteil hingewiesen Studienparameter Zunächst wurden die klinikinterne Identifikationsnummer (PIZ-Nummer), das Geburtsdatum des Patienten (und somit das Alter zum jeweiligen Zeitpunkt des Aufenthaltes) sowie die Dauer des jeweiligen Aufenthaltes erfasst. Des Weiteren wurden verschiedene klinische Parameter sowie Laborwerte und im Beobachtungszeitraum verabreichte Medikamente in die Auswertung aufgenommen. Diese werden im Folgenden ausgeführt Klinische Parameter Aktuelle Diagnosen und Grunderkrankungen Aus den Arztbriefen und den Intensivdokumentationen wurden die aktuellen Diagnosen und Komplikationen der ausgewählten Patienten erhoben. Ebenso erfasst wurden Grunderkrankungen der Patienten und in der Vorgeschichte aufgetretene Krankheiten. 16

17 Thrombotische Ereignisse In den Arztbriefen, Radiologie-Berichten sowie in Intensiv- und Pflegedokumentationen wurde nach der Dokumentation von thrombotischen Ereignissen der jeweiligen Patienten geforscht und mit Datum erfasst, um analysieren zu können, in welchem zeitlichen Zusammenhang sie zum Thrombozytenverlauf sowie zur Heparingabe bzw. der Umsetzung auf eine alternativen Antikoagulation standen Blutungsereignisse Ebenso wurden aufgetretene Blutungsereignisse mit Datum erfasst und nach der Blutungsschwere in Major Bleeding und Minor Bleeding eingeteilt 41. Auch der Hämoglobin-Wert wurde bei der Datenerfassung aufgenommen. Es wurde des Weiteren festgehalten, ob und wenn ja wie viele Erythrozytenkonzentrate (EKs), Thrombozytenkonzentrate (TKs) und Frischplasma (FFPs) transfundiert wurden Heparintherapie Die genauen Daten zur Heparingabe wurden der Intensivdokumentation entnommen und ausführlich erfasst. Erhoben wurden die Art des Heparins, der Beginn der Heparintherapie, gegebenenfalls das Datum, an dem das Heparin abgesetzt wurde, sowie die Darreichungsform des Heparins (intravenös oder subkutan). Des Weiteren wurde die tägliche Dosis des verabreichten Heparins berechnet, unter Einbezug des bei der Durchführung einer Hämodialyse zusätzlich gegebenen Heparins Alternative Antikoagulation Das Datum der Umsetzung von Heparin auf Orgaran und/oder Refludan wurde festgehalten. Auch hier wurden Beginn und Ende der Therapie dokumentiert, die Darreichungsform erfasst sowie die jeweils verabreichte Tagesdosis berechnet Weitere Medikation Es wurden die Einnahme-Zeiträume der Medikamente dokumentiert, die außer der Antikoagulation noch verabreicht wurden. Besondere Beachtung fanden hierbei Medikamente, die Einflüsse auf die Gerinnung haben, sowie Antibiotika Dialyse Es wurde anhand der Intensivdokumentation sowie anhand vorhandener Dialyse-Protokolle, die Durchführung der Dialyse dokumentiert. Erfasst wurden Art des Dialyseverfahrens, Zeitraum der Dialyse, verabreichte Heparindosis bzw. Dosis des alternativen Antikoagulanz und, ob im Verlauf ein thrombotischer Verschluss des Dialyseshunts aufgetreten ist Bildgebung Beim Durcharbeiten der Patientenakten wurde auch die bildgebende Diagnostik berück- 17

18 sichtigt. Besondere Aufmerksamkeit wurde hier Hinweisen auf eventuelle Thrombosen oder Blutungsereignisse geschenkt, welche nicht in den Arztbriefen oder der Intensivdokumentation vermerkt waren Dokumentation der HIT Es wurde erfasst, ob und wie die HIT in Pflege- und Intensivdokumentation sowie im Arztbrief festgehalten wurde. Ebenso wurde festgehalten, welche Maßnahmen beim Verdacht auf eine HIT durchgeführt wurden Laborparameter Es wurden Parameter der HIT-Diagnostik, Gerinnungsparameter sowie weitere Laborparameter während des Aufenthaltzeitraumes der Patienten erfasst HIT-Diagnostik Im Hinblick auf das Vorliegen einer HIT wurden die Thrombozytenverläufe der einzelnen Patienten erfasst und analysiert. Festgehalten wurden des Weiteren die genauen ELISA-Ergebnisse des Zentrallabors der Universitätsklinik Freiburg sowie das jeweilige Abnahmedatum. Wie bereits unter 2.1. aufgeführt, wurden die Ergebnisse der ELISAs in die drei Kategorien niedrig- ( % des Cut-Offs), mittel- ( % des Cut-Offs) und hochpositiv (>250% des Cut-Offs) eingeteilt, wobei in die vorliegende Arbeit nur Patienten mit mittel- und hochpositiven Werten aufgenommen wurden. Falls angefordert und verfügbar, wurden auch die Ergebnisse des HIPA-Tests mit in die Auswertung aufgenommen. In Bad Nauheim wurde dieser funktionelle Nachweis für das unfraktionierte Heparin Liquemin, für das Heparinoid Orgaran und für Fondaparinux Arixtra durchgeführt Gerinnung Folgende Gerinnungsparameter wurden neben den Thrombozytenzahlen noch erfasst: PTT (Normbereich sec), International Normalized Ratio (Normbereich 0,85 1,15) und Quick (Normbereich %). Zudem wurden die niedermolekulare Heparinkonzentration (Normbereich 0,2 0,8 IU/ml), Orgarankonzentration (Normbereich 0,2 0,8 IU/ml) sowie der Faktor-Xa aus den Laborwerten ermittelt, um Aussagen über die Einstellung der (alternativen) Antikoagulation machen zu können. Des Weiteren wurden den Laborauszügen D-Dimere (Normbereich 0 200µg/l), Antithrombin III (Normbereich %) sowie der Hämoglobin-Wert (Normbereich g/dl) entnommen Weitere erfasste Laborparameter Die Leukozytenzahl (Normbereich /µl) und das CRP (Normbereich < 5mg/l) wurden als Entzündungsparameter erfasst. Für die Beurteilung der Nierenfunktion der 18

19 Patienten wurden Harnstoff (Normbereich 10 47mg/dl) und Serum-Kreatinin (Normbereich 0,5 1,1mg/dl) aus den Laborauszügen entnommen. Als Parameter für die Leber wurden Bilirubin (Normbereich 0 1,2mg/dl), GOT (Normbereich U/l) und GPT (Normbereich 10 50U/l) erfasst. Des Weiteren wurden die CK (Normbereich <174U/l), Albumin (Normbereich 3,5 5g/l) und TSH (Normbereich 0,27 4,2µU/ml) erfasst Datenanalyse Die Datenerfassung erfolgte im Tabellenkalkulationsprogramm Microsoft Excel 2001, die statistische Analyse wurde selbstständig mit der Statistik Software SPSS 15.0, die Grafikerstellung in Microsoft Excel 2001 sowie in SPSS 15.0 durchgeführt. Zur Datenauswertung wurden die im Folgenden beschriebenen statistischen Tests eingesetzt: Chi-Quadrat-Test, exakter Test nach Fisher & Yates. und Chi-Quadrat-Test nach Yates Der Chi-Quadrat-Test dient der Ermittlung, ob ein Zusammenhang zwischen kategorialen Variablen besteht. Kategoriale Daten haben Nominal- bzw. Ordinalskalenniveau (Beispiel: Mann-Frau bzw. jung, mittel, alt). Der fisher`s exact test wird für die Testung zweier Stichproben mit nominalskalierten Daten (zum Beispiel: ja oder nein ) in einer Vierfeldertafel angewendet, wenn die Tabelle eine Zelle mit einer erwarteten Häufigkeit von weniger als 5 enthält und nicht aus fehlenden Zeilen oder Spalten einer größeren Tabelle entstanden ist. Das korrigierte Chi-Quadrat nach Yates (=Vierfelder-Chi-Quadrat-Test) wird für die 2x2 Kreuztabellen verwendet, wenn in jeder Zelle mindestens eine erwartete Häufigkeit von 5 besteht. Enthält eine Tabelle eine beliebigen Anzahl von Zeilen und Spalten wird der Chi-Quadrat-Test verwendet t-test Der t-test dient der Analyse von Mittelwerten. Es gibt drei Varianten: Der t-test bei einer Stichprobe ermittelt, ob der Mittelwert einer Variablen von einer angegebenen Konstante abweicht. Der t-test für unabhängige Stichproben untersucht, ob eine Variable in zwei verschiedenen Fallgruppen den gleichen Mittelwert hat (zum Beispiel bei Patienten mit mittelpositivem ELISA und hochpositivem ELISA). Es werden also die Mittelwerte von zwei Fallgruppen miteinander verglichen. Es handelt sich um einen parametrischen Test, der zwei verbundene, normalverteilte Stichproben bezüglich der Signifikanz der Unterschiedlichkeit der Mittelwerte eines metrischen Merkmales miteinander vergleicht. Soll getestet werden, ob sich die 19

20 Mittelwerte beider Stichproben signifikant unterscheiden, der Ausgang aber zu Beginn des Tests noch nicht eindeutig ersichtlich ist, wird der Test zweiseitig durchgeführt. Der t-test bei gepaarten Stichproben überprüft, ob zwei Variablen in der Grundgesamtheit den gleichen Mittelwert haben U-Test von Mann-Whitney Es handelt sich um einen nichtparametrischen Test bei zwei unabhängigen Stichproben. Erfüllen die zu vergleichenden Datensätze nicht die Vorraussetzungen für einen t-test (d.h. Daten nicht normalverteilt oder nicht quantitativ), sind aber geordnet, kann der nicht parametrische Rangsummentest nach Mann-Whitney angewendet werden. Es müssen mindestens ordinalskalierte Daten vorliegen. Der Test vergleicht die Medianwerte zweier Stichproben hinsichtlich ihrer zentralen Tendenz miteinander. Bei signifikantem U-Test kann man davon ausgehen, dass sich die Mediane der zugrunde liegenden Populationen unterscheiden Einfaktorielle ANOVA und Dunnetts-Test Hierbei handelt es sich um eine einfache Varianzanalyse, die dazu dient, Mittelwerte einer Variablen in verschiedenen Fallgruppen zu vergleichen. Es wird die Hypothese geprüft, ob alle Gruppenmittelwerte der Variablen in der Grundgesamtheit identisch sind. Um zu prüfen, zwischen welchen Fallgruppen die Mittelwerte so signifikant verschieden sind, dass man auch in der Grundgesamtheit von unterschiedlichen Mittelwerten ausgehen kann, kann ein Mehrfachvergleichstest, wie zum Beispiel der Dunnetts-Test angeschlossen werden. Er dient dazu herauszufinden, auf welche Stichproben ein signifikantes Ergebnis der einfaktoriellen ANOVA zurückzuführen ist Kolmogoroff-Smirnov-Omnibustest Mit diesem Test auf Normalverteilung kann überprüft werden, ob eine Stichprobe in der Grundgesamtheit normalverteilt ist Signifikanzniveau Bei den statistischen Berechnungen wurde bezüglich des Signifikanzniveaus Folgendes angenommen: p <0,05 = signifikant, Kennzeichnung mit * in Abbildungen und Tabellen p <0,01 = sehr signifikant, Kennzeichnung mit ** in Abbildungen und Tabellen p <0,001 = hoch signifikant, Kennzeichnung mit *** in Abbildungen und Tabellen Standardabweichung (SD) Die Standardabweichung wurde im Ergebnisteil und in der Diskussion als ±Standardabweichung angegeben. 20

21 3. Ergebnisse Für die vorliegende Arbeit wurden die Daten von 52 Patienten ausgewertet. Das klinischpathologische Bild einer HIT wiesen hiervon 40 Patienten auf. 10 Patienten hatten ein positives ELISA-Ergebnis, aber keinen Thrombozytenabfall. Zwei der 52 Patienten wurden aufgrund mangelhafter Daten von den Berechnungen ausgeschlossen. Es wird zum einen das Kollektiv der 40 Patienten untersucht, das beide Einschlusskriterien erfüllt. Des Weiteren findet eine Gegenüberstellung der Patienten mit klassischem Verlauf der HIT und jenen 10 Patienten mit positivem Testergebnis, jedoch ohne Thrombozytenabfall statt Grundcharakteristika des Patientenkollektivs Im Folgenden wird eine Übersicht über die 40 der 52 Patienten gegeben, die sowohl ein positives ELISA-Ergebnis als auch eine für die HIT typische Thrombozytopenie aufwiesen (Thrombozytenabfall unter /μl bzw. um mehr als 50 % zum Ausgangswert) Alter Anzahl Patienten Alter in Jahren Abbildung 2: Übersicht über die Altersverteilung mit einem deutlichen Häufigkeitsgipfel im höheren Lebensalter. Anzahl Patienten Durchschnittliches Alter (in Jahren) SD SEM Min Max Alter in Jahren , Tabelle 2: Übersicht über das durchschnittliche Alter der Population. 21

22 Alter in Jahren Alter in Jahren Männer Frauen Abbildung 3a: Durchschnittliches Alter von Männer und Frauen im Vergleich (t-test: p=0,057). Fehlerbalken = ±SD. Männer: n=30, SD=14, SEM=2,5, Min Max= Frauen: n=10, SD=11, SEM=3,3, Min Max= Stationärer Aufenthalt 0 mittelpositiver ELISA hochpositiver ELISA Abbildung 3b: Durchschnittliches Alter von Patienten mit mittelpositivem und hochpositivem ELISA-Ergebnis im Vergleich (t-test: p=0,945). Fehlerbalken = ±SD. Mittelpositive: n=20, SD=15, SEM=3,4, Min Max= Hochpositive: n=20, SD=12, SEM=2,8, Min Max= Die durchschnittliche stationäre Aufenthaltsdauer, das heißt sowohl auf der medizinischen Intensivstation als auch auf anderen Stationen, betrug 30 Tage. Die durchschnittliche stationäre Aufenthaltsdauer auf der medizinischen Intensivstation lag bei 19 Tagen. Zwischen Männern und Frauen gab es keinen signifikanten Unterschied im Hinblick auf die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation (18 ±11 vs. 23 ±16 Jahre, t-test: p=0,262). Auch mittelpositive und hochpositive Patienten unterschieden sich nicht signifikant (21 ±13 vs. 17 ±11 Jahre; t-test: p=0,29) Grunderkrankungen und aktuelle Diagnosen Anteil am Gesamtkollektiv in % (n/40) Erkrankte Frauen in % (n/10) Erkrankte Männer in % (n/30) Fisher`s exact test Grunderkrankungen KHK p=0,07 Arterielle Hypertonie p=0,473 Hyperlipidämie p=0,003* Diabetes mellitus p=0,001** CNV COPD p=1 Onkologische Grunderkrankung p=1 Lebererkrankung p=0,307 22

23 Aktuelle Diagnosen Myokardinfarkt p=0,278 ANV p=0,721 ANV auf CNV Dialysepflicht p=0,715 CNV und Dialysepflicht Sepsis p=0,629 Tabelle 3: Übersicht über die Grunderkrankungen und die aktuellen Erkrankungen mit Angabe des prozentualen Anteils am Gesamtkollektiv (n=40) sowie einem Vergleich der Häufigkeit der Erkrankung von Frauen und Männern. KHK = Koronare Herzkrankheit, CNV = chronisches Nierenversagen, COPD = chronisch obstruktive Lungenerkrankung, ANV = akutes Nierenversagen. Frauen und Männer unterschieden sich sehr signifikant im Bezug auf das Auftreten von Diabetes mellitus sowie signifikant im Bezug auf das Vorliegen einer Hyperlipidämie (siehe Tabelle 3) Letalität 21 der 40 Patienten sind verstorben. Dies entspricht einem Anteil von 52,5 %. Im Folgenden wurde die Letalität verschiedener Patientenkollektive miteinander verglichen (siehe Tabelle 4a 4c): Geschlecht Frauen Männer Fisher`s exact test Anzahl Patienten Verstorben 70 % (7/10) 47 % (14/30) p=0,281 Tabelle 4a: Letalität Frauen und Männer im Vergleich. ELISA-Ergebnis Mittelpositiv Hochpositiv Korrigiertes Х² Anzahl Patienten Verstorben 55 % (11/20) 50 % (10/20) p=1 Tabelle 4b: Letalität von Patienten mit mittel- und hochpositivem ELISA-Ergebnis im Vergleich. Grunderkrankungen Verstorben Korrigiertes Х² Fisher`s exact test KHK 42 % (11/26) p=0,154 Keine KHK 71 % (10/14) Arterielle Hypertonie 47 % (9/19) p=0,763 Keine arterielle Hypertonie 57 % (12/21) Hyperlipidämie 50 % (6/12) p=1 Keine Hyperlipidämie 54 % (15/28) 23

24 Diabetes mellitus 62 % (8/13) p=0,648 Kein Diabetes mellitus 48 % (13/27) COPD 56 % (5/9) p=1 Keine COPD 52 % (16/31) Onkologische Grunderkrankung 100 % (2/2) p=0,488 Keine onkologische Grunderkrankung 50 % (19/38) Lebererkrankung 50 % (3/6) p=1 Keine Lebererkrankung 53 % (18/34) Aktuelle Erkrankungen ANV 67 % (14/21) p=0,117 Kein ANV 37 % (7/19) Dialysepflicht 60 % (15/25) p=0,369 Keine Dialysepflicht 40 % (6/15) Myokardinfarkt 36 % (5/14) p=0,219 Kein Myokardinfarkt 62 % (16/26) Sepsis 67 % (4/6) p= 0,664 Keine Sepsis 50 % (17/34) Tabelle 4c: Diagnosebezogener Vergleich der Letalität von Erkrankten und Nichterkrankten. KHK = Koronare Herzkrankheit, COPD = Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, ANV = Akutes Nierenversagen Thrombozytopenie Der Thrombozytenabfall stellt ein wichtiges Charakteristikum der HIT dar. Wie bereits in der Einleitung beschrieben, ist ein Thrombozytenabfall unter Thrombozyten/µl bzw. um mehr als 50 % vom Ausgangswert ein Kriterium für das Vorliegen einer HIT Zeitliche Aspekte der Thrombozytopenie Für die zeitlichen Berechnungen wurden die Daten von insgesamt 37 Patienten herangezogen. Für 2 der 40 Patienten kann keine Aussage zum genauen Beginn der Heparintherapie gemacht werden, bei einem weiteren fehlen die Thrombozytenwerte der ersten Tage des Aufenthalts in den Unterlagen. 33 der 37 Patienten wiesen im Verlauf einen Thrombozytenabfall um mehr als 50 % vom Ausgangswert auf (Ausgangswert = Thrombozytenzahl am Tag des Beginns der Heparintherapie). Bei 31 der 37 Patienten fielen die Thrombozyten unter /μl. In Anlehnung an zwei große Studien zum zeitlichen Verlauf der Thrombozytopenie 50, 107, wurde als Grenze für eine early onset HIT der 4. Tag nach Beginn der Heparintherapie definiert. Ein großer Teil der Patienten hatte den Thrombozytenabfall am 4. Tag oder später (siehe Tabelle 5). Der durchschnittliche Tag des Thrombozytenabfalls war sowohl für einen Abfall unter 50 % vom Ausgangswert als auch unter Thrombozyten/µl der 9. Tag nach Heparintherapiestart. Eine genaue Übersicht über den Zeitpunkt des Thrombozytenabfalls bieten die Abbildungen 4a und 4b. 24

25 Anzahl Patienten 37 Thrombozytenabfall vor dem 4.Tag 27 % (10/37) Thrombozytenabfall an Tag % (20/37) Thrombozytenabfall nach dem 14.Tag 19 % (7/37) Tabelle 5: Zeitliches Auftreten des Thrombozytenabfalls unter 50 % vom Ausgangswert und/oder unter Thrombozyten/µl. Unterschieden sich die Tage des Abfalls, so wurde der frühere Tag gewertet. Tag des Thrombozytenabfalls unter 50% vom Ausgangswert 4 Anzahl Patienten Tag nach Beginn der Heparintherapie Abbildung 4a: Übersicht über den Zeitpunkt des Auftretens der Thrombozytopenie (Thrombozytenabfall unter 50 % des Ausgangswertes). n=33. Tag des Thrombozytenabfalls unter /µl 7 6 Anzahl Patienten Tag nach Beginn der Heparintherapie Abbildung 4b: Übersicht über den Zeitpunkt des Auftretens der Thrombozytopenie (Thrombozytenabfall unter Thrombozyten/µl). n=31. 25

26 Nadir Der durchschnittliche Nadir lag bei Thrombozyten/μl ± In Tabelle 6 wurde eine Einteilung des Nadirs nach Thrombozytenzahl vorgenommen. Des Weiteren hat interessiert, ob sich die Nadire bestimmter Gruppen voneinander unterscheiden (siehe Tabelle 7). Nadir (Thrombozyten/µl) Anzahl Patienten % der 40 Patienten > % ,5 % % < ,5 % Tabelle 6: Einteilung des Nadirs nach Thrombozytenzahl in Anlehnung an eine Arbeit von Napolitano et al. 58. Kollektiv Durchschnittlicher Nadir ( 10³Thrombozyten/µl) Männer 47,2 27 4,9 Frauen 45,9 31 9,9 SD SEM t-test/ einfaktorielle ANOVA p=0,899 Mittelpositiv 50, p=0,389 Hochpositiv 43,1 24 5,4 Verstorben 42,3 25 5,4 p=0,273 Nicht verstorben Blutung 45,1 24 4,3 p=0,560 Keine Blutung ,1 Thrombose ,3 p=0,973 Keine Thrombose 47,7 27 5,8 Dialyse 45,1 24 4,7 p=0,613 Keine Dialyse 49,8 34 8,9 ANV 45,6 21 4,7 p=0,763 Kein ANV 48,3 34 7,8 Typical onset HIT 48, p=0,525 Rapid onset HIT 41,8 23 7,3 0 3 Punkte 51, ,7 p=0, Punkte 49,3 31 7,8 6 8 Punkte 43,1 25 6,3 Tabelle 7: Vergleich der Nadire verschiedener Patientengruppen. ANV = Akutes Nierenversagen, 0 3 Punkte = niedrige Prätest-Wahrscheinlichkeit, 4 5 Punkte = mittlere Prätest-Wahrscheinlichkeit, 6 8 Punkte = hohe Prätest-Wahrscheinlichkeit. 26