Aminosäure-PET bei Hirntumoren

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1 Neurobildgebung 279 Aminosäure-PET bei Hirntumoren Amino Acid PET in Brain Tumors Autoren K.-J. Langen 1, 2, N. Galldiks 1, 3 Institute Schlüsselwörter PET Hirntumoren Hirnmetastasen FDG Aminosäuren FET FDOPA Key words PET brain tumors brain metastases FDG amino acids FET FDOPA Bibliografie DOI /s Der Nuklearmediziner 2016; 39: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Karl-Josef Langen Institut für Neurowissenschaften und Medizin und Klinik für Nuklearmedizin Universitätsklinikum Aachen Forschungszentrum Jülich Leo-Brandt-Straße Jülich k.j.langen@fz-juelich.de 1 Institut für Neurowissenschaften und Medizin, Forschungszentrum Jülich, Jülich 2 Klinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Aachen, Aachen 3 Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Köln, Köln Zusammenfassung In der Hirntumordiagnostik hat die PET mit radioaktiv markierten Aminosäuren in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen und ist in vielen Zentren bereits als ergänzendes Diagnoseverfahren neben der MRT etabliert. Die Aminosäure-PET bietet wichtige Zusatzinformationen bei der diagnostischen Zuordnung unklarer zerebraler Raumforderungen und eine verbesserte Darstellung der Tumorausdehnung von zerebralen Gliomen, welche bei der Planung einer Biopsie, eines neurochirurgischen Eingriffs und einer Bestrahlung wichtige Hilfestellung bieten kann. Des Weiteren können prognostische Informationen gewonnen werden, ein Tumorprogress oder -rezidiv besser von unspezifischen posttherapeutischen Veränderungen in der MRT differenziert werden sowie Therapieeffekte zuverlässiger und frühzeitiger als mit der MRT beurteilt werden. Einleitung Gliome sind mit 4 5 Neuerkrankungen pro Einwohner/Jahr nach den Meningiomen die zweithäufigsten primären Hirntumoren [60], werden jedoch von Hirnmetastasen mit einer Inzidenz von 8 14/ Einwohner pro Jahr in der Häufigkeit übertroffen [55]. Die konventionelle Therapie von zerebralen Gliomen besteht in der chirurgischen Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie [101]. Die Behandlungserfolge sind gemessen an Überlebenszeit und Lebensqualität jedoch auch heute noch unbefriedigend. Für die Diagnose und Differenzialdiagnose von Hirntumoren ist heute die kontrastmittelgestützte Magnetresonanztomografie (MRT) das Verfahren der Wahl und hat die Computertomografie (CT) bei den meisten Indikationen ersetzt. Die CT ist jedoch weiterhin von Bedeutung, wenn Abstract PET using radiolabelled amino acids has gained increasing interest in the diagnostics of brain tumors in the last years and has been established in many neurooncological centers as a complementary diagnostic tool to MRI. Amino acid PET offers important additional information in the diagnosis of unclear space-occupying brain lesions and an improved delineation of tumor extent of cerebral gliomas which is helpful for biopsy guidance, planning of surgery and radiation therapy. Furthermore, amino acid imaging may provide prognostic information, helps to differentiate tumor progression and recurrence from unspecific posttherapeutic changes in the tissue and to detect the metabolic response during tumor therapy earlier than with conventional MRI. eine rasche Diagnostik bei klinisch instabilen Patienten und eine optimale Darstellung der knöchernen Strukturen erforderlich ist bzw. wenn Kontraindikationen gegen eine MRT bestehen. Des Weiteren ist die CT im Rahmen der Planung der Strahlentherapie und neuronavigierter Eingriffe notwendig. Obwohl die MRT eine hochauflösende Darstellung der anatomischen Veränderungen im Gehirn erlaubt, ist die Differenzierung des Tumors von unspezifischen Signalveränderungen wie z. B. des umgebenden Ödems schwierig, insbesondere bei zerebralen Gliomen, die keine Störung der Blut-Hirn-Schranke aufweisen. Nach Operation, Radio- und Chemotherapie kann es zu unspezifischen therapieinduzierten Veränderung mit Kontrastmittelanreicherung in der MRT kommen, die keine Unterscheidung von einem Tumorrezidiv erlaubt [4]. Zur weiteren Zuord-

2 280 Neurobildgebung nung dieser diagnostischen Probleme kann die Aminosäure-PET heute einen wesentlichen Beitrag leisten. Der in der Onkologie am häufigsten verwendete PET- Tracer ist 2-18 F-Fluordeoxyglucose (FDG). Die FDG-PET hat bei der Diagnostik von Hirntumoren aufgrund der hohen Hintergrundradioaktivität im normalen Hirngewebe jedoch nur eine eingeschränkte Aussagekraft. Im Gegensatz zu FDG zeigen radioaktiv markierte Aminosäuren eine geringe Aufnahme im normalen Hirngewebe, sodass die meisten Hirntumoren mit einem hohen Tumor/Hintergrundkontrast dargestellt werden können. Eine besondere Eigenschaft der Aminosäuretracer ist es, die intakte Blut-Hirn-Schranke (BHS) zu passieren und Tumoranteile in Hirnregionen darzustellen, die in der MRT keine Kontrastmittelaufnahme aufweisen [77]. Des Weiteren können die bei vorbehandelten Hirntumoren oder Hirnmetastasen häufigen therapieinduzierten unspezifischen Kontrastmittelanreicherungen mit hoher Genauigkeit von einem Tumorprogress oder Rezidiv differenziert werden [22]. Dieses Kapitel konzentriert sich insbesondere auf die Aminosäure PET, die sich derzeit zunehmend als Erweiterung des diagnostischen Spektrums in der Neuroonkologie etabliert und bei einem erheblichen Teil der Patienten zur Klärung diagnostischer Unsicherheiten in der MRT beitragen kann. Des Weiteren soll eine kurze Übersicht über bisher verwendete PET- und SPECT-Tracer, aktuelle Neuentwicklungen und die Rolle der funktionsorientierten MR-Bildgebung gegeben werden. Übersicht über Radiopharmazeutika für PET und SPECT Glukoseanaloga Der in der Tumordiagnostik am häufigsten verwendete PET-Tracer ist FDG und wird in Tumorzellen sowohl aufgrund einer vermehrten Expression von Glukosetransportern als auch aufgrund eines gesteigerten Glukosemetabolismus angereichert [7]. In zerebralen Gliomen korreliert die FDG-Anreicherung mit dem Malignitätsgrad der Tumoren sowie der Prognose der Patienten [61, 106]. Aufgrund des hohen Glukosestoffwechsels im normalen Hirngewebe ist eine Differenzierung des Tumorgewebes von gesundem Hirngewebe mit der FDG-PET schwierig. Durch Spätaufnahmen etwa 3 Stunden nach Tracerinjektion kann der Tumor/Hirnkontrast gesteigert werden, allerdings lassen sich niedriggradige Gliome weiterhin nicht nachweisen [74]. Problematisch ist auch die hohe Anreicherung von FDG in Entzündungzellen. Der in früheren Studien propagierte Einsatz der FDG-PET zur Differenzierung zwischen Rezidiv und posttherapeutischen Veränderungen wird aufgrund häufiger unspezifischer Anreicherungen inzwischen sehr kritisch gesehen [3, 79]. Aminosäuren Neben FDG werden bei der PET seit vielen Jahren radioaktiv markierte Aminosäuren erfolgreich zur Erfassung des Stoffwechsels von Hirntumoren eingesetzt. Da die Aufnahme von Aminosäuren im normalen Hirngewebe relativ gering ist, können zerebrale Gliome mit hohem Kontrast im Vergleich zum gesunden Gewebe abgegrenzt werden. Die derzeit am besten etablierten Aminosäuretracer für die Hirntumordiagnostik sind [ 11 C-methyl]-L-Methionin (MET), [ 18 F]Fluorethyl)-L-tyrosin (FET) und 3,4-dihydroxy-6-[ 18 F]-fluor-L-Phenylalanin (FDOPA) [20]. Die vermehrte Aufnahme dieser Tracer in Hirntumoren ist im Wesentlichen durch einen gesteigerten Transport durch den System L Aminosäuretransporter bzw. speziell durch die Subtypen LAT1 und LAT2 bedingt [44]. Eine neuere Studie konnte nachweisen, dass die intratumorale Anreicherung von FET durch einen asymmetrischen Transport verursacht wird [27]. Da MET, FET und FDOPA die intakte BHS passieren können, ist die Aufnahme in Hirntumoren unabhängig von einer Kontrastmittelanreicherung (KM) in der MRT und es können auch KM-negative Tumoren oder Tumoranteile sehr gut dargestellt werden. Vergleichende Studien konnten zeigen, dass die Tumordarstellung mit MET, FET und FDOPA sehr ähnlich ist, allerdings sind die Transporteigenschaften nicht identisch. Während die FET-Kinetik Unterschiede bei niedriggradigen und hochgradigen Gliomen aufweist, konnten solche Unterschiede bei MET und FDOPA nicht beobachtet werden [42, 53]. FDOPA ist außerdem ein Vorläufer von Dopamin und zeigt eine vermehrte Anreicherung im Striatum, was bei der Abgrenzung von Hirntumoren in dieser Region störend sein kann [8]. Die Anwendung von MET ist wegen der kurzen Halbwertszeit von 11 C (20 min) auf Zentren mit eigenem Zyklotron beschränkt. Demgegenüber bieten die 18 F-markierten Aminosäuren FET und FDOPA logistische Vorteile und können von zentralen Zyklotroneinheiten über weitere Distanzen transportiert werden. Am besten evaluiert ist derzeit die Aminosäure FET [21, 28, 103]. FET wurde 2014 in der Schweiz als Medikament erstmalig für die Hirndiagnostik mit der PET zugelassen [93]. Obwohl eine vermehrte Anreicherung von MET, FET und FDOPA in zerebralen Raumforderungen einen hohen prädiktiven Wert für einen malignen Tumor hat, ist die Traceraufnahme jedoch nicht spezifisch für neoplastische Prozesse. Vermehrte Aminosäureanreicherungen wurden in Einzelfällen auch bei Hirnabszessen, demyelinisierenden Prozessen, bei Hirninfarkten, Hämatomen und bei epileptischen Anfällen beobachtet [35]. Andererseits schließt eine niedrige Aminosäureanreicherung einen Tumor nicht aus, da etwa ein Drittel der niedriggradigen Gliome in der Aminosäure PET negativ sind [32, 77]. Dennoch ist die Aminosäure-PET erheblich sensitiver und spezifischer als die FDG PET und wird von der RANO Gruppe (Response Assessment in Neuro-Oncology) bei der Diagnostik von Hirntumoren als bevorzugtes PET Verfahren empfohlen [1, 46]. SPECT-Tracer In der Hirntumordiagnostik wurden in mehreren Studien die Myokard-Tracer 201 Tl, 99m Tc-Sestamibi, 99m Tc-Tetrofosmin eingesetzt. Für die gesteigerte Aufnahme in Hirntumoren sind bei 201 Tl der Blutfluss, die Zellviabilität und die Aktivität der Na-K-ATPase von Bedeutung, bei 99m Tc-Sestamibi und bei 99m Tc-Tetrofosmin spielen neben dem Blutfluss mitochondriale Membranpotenziale, der Tumorstoffwechsel und die Angiogenese eine Rolle [85]. Diese Tracer werden im normalen Hirngewebe nicht angereichert und zeigen nur in Bereichen mit gestörter BHS eine vermehrte Aufnahme, jedoch führt eine BHS-Störung z. B. im Rahmen einer Strahlennekrose nicht zu einer Mehranreicherung. In zerebralen Gliomen korreliert die Anreicherung dieser Tracer mit dem Malignitätsgrad der Tumoren sowie der Prognose der Patienten. Bei 99m Tc-Sestamibi und 99m Tc-Tetrofosmin wird die Diagnostik durch eine vermehrte Traceranreicherung im Bereich des Plexus chorioideus beeinträchtigt, die bei 201 Tl nicht beobachtet wird. Als Aminosäuretracer wurden [ 123 I]Iodoalpha-methyltyrosin (IMT) oder p-[ 123 I]Iodo-L-phenylalanin (IPA) mit der SPECT eingesetzt und in zahlreichen Publikationen validiert [30, 45]. Die Ergebnisse mit der Aminosäure-SPECT und PET sind vergleichbar, jedoch wirkt sich die geringere räumliche Auflösung der SPECT nachteilig aus. Außerdem sind die Kosten

3 Neurobildgebung 281 der 123 I-Aminosäuren relativ hoch, sodass die Verfahren seit der breiteren Verfügbarkeit von F-18 markierten Aminosäuren kaum noch zum Einsatz kommen. Weitere Radiopharmaka für PET Die Anreicherung des Proliferationsmarkers [ 18 F]-3 -deoxy-3 - fluo rothymidin (FLT) korreliert mit dem Malignitätsgrad und Prognose von Hirntumoren [10], jedoch reichert sich FLT nur in Tumorregionen mit defekter BHS an und ist nicht geeignet, die Ausdehnung von zerebralen Gliomen korrekt wiederzugeben [29, 57]. Des Weiteren wurden die Phospholipid-Vorläufer 11 C-Choline und 18 F-Fluorcholine als Marker des Zellmembranenumsatzes in Hirntumoren eingesetzt [25]. Die Anreicherung dieser Tracer korreliert ebenfalls mit dem Malignitätsgrad von Gliomen, aber die Tracer können wie FLT die BHS nicht passieren und es kommen nur Tumoranteile mit defekter BHS zu Darstellung [59, 89]. Der Hypoxiemarker 18 F-Fluoromisonidazol erscheint geeignet, hypoxische Areale in zerebralen Gliomen zur erfassen [40]. In einer neueren Studie konnte gezeigt werden, dass anhand hypoxischer Areale zwischen Glioblastomen und weniger malignen Gliomen differenziert werden konnte [33]. Somatostatin-Rezeptor-Liganden wie 68 Ga-DOTA-TOC scheinen für die Rezidivdiagnostik und Therapiekontrolle von Meningiomen mit der PET hilfreich [58]. Ein weiteres interessantes Target für die Hirntumordiagnostik ist das mitochondriale Translokator Protein (TSPO), welches in Gliomzelllinien stark exprimiert ist [104]. In einer neueren Studie konnte mit dem SPECT-Tracer 123 I-CLINDE eine erhöhte TSPO Expression in Hirnarealen jenseits der Tumorausdehnung in der FET-PET festgestellt werden, welche im weiteren Verlauf eine Tumorprogression aufwiesen [38]. Bisher ist jedoch keiner der genannten Tracer in der klinischen Routine etabliert und erreicht Eigenschaften, die den Aminosäure-Tracern MET, FET und FDOPA in der Hirntumordiagnostik überlegen sind. Klinische Einsatzgebiete der Aminosäure PET Differenzierung von unklaren zerebralen Raumforderungen Mit der MRT können die meisten Raumforderungen im Gehirn gut charakterisiert und differenzialdiagnostisch eingeordnet werden. Dennoch ergeben sich gelegentlich unklare Situationen, in denen entschieden werden muss, ob man dem Patienten eine invasive Diagnostik mittels einer Biopsie oder eine Verlaufsbeobachtung empfiehlt. In diesen Fällen kann die Aminosäure PET sehr hilfreich sein. Eine FET-Anreicherung mit einem mittleren Tumor/Hirnquotienten größer 1,9 hat einen positiven prädiktiven Wert für einen neoplastischen Prozess von 97 % und macht somit eine histologische Abklärung erforderlich [77]. Auf die in Einzelfällen beobachtete vermehrte Aminosäureanreicherung bei Hirnabszessen, demyelinisierenden Prozessen, Hirninfarkten, Hämatomen und bei epileptischen Anfällen wurde bereits oben hingewiesen [35]. Eine geringe Aminosäureanreicherung schließt einen neoplastischen Prozess nicht aus, da etwa 30 % aller niedriggradigen Gliome bzw. etwa 5 % aller Gliome in der Aminosäure-PET negativ sind [32, 77]. Bestimmung der Tumorausdehnung und Biopsieführung Einer der wichtigsten Aspekte bei der Diagnostik von zerebralen Gliomen ist die Erfassung der Tumorausdehnung und der Tumorareale mit der höchsten Proliferationsrate. Die Gewinnung repräsentativer Gewebsproben ist für die histologische Diagnose, der Prognose und die weitere Therapieplanung von entscheidender Bedeutung. Die MRT bietet bei inhomogenen Gliomen nur eingeschränkte Hinweise auf die stärker proliferierenden Tumoranteile, insbesondere bei fehlender Kontrastmittelaufnahme. Lokale Maxima der FDG und Aminosäureanreicherung in heterogenen Gliomen sind in der Regel identisch, jedoch zeigt die Aminosäure-PET eine erheblich höhere Sensitivität als die FDG-PET [32, 64, 68, 70, 77]. In neueren Studien wird in diesem Zusammenhang auch auf die Bedeutung der FET-Kinetik hingewiesen. Tumorregionen mit einem frühen Peak der FET-Zeitaktivitätskurve gefolgt von einer abfallenden Kurve sprechen für hochmaligne Prozesse mit einer ungünstigen Prognose und deuten bei niedriggradigen Gliomen auf eine maligne Transformation hin [24, 37, 98]. Mehreren Studien, in denen die Tumorausdehnung von zerebralen Gliomen in der MRT mit der Aminosäure-PET anhand bioptischer Kontrollen bzw. anhand des Operationsbefundes verglichen wurden, konnten eine zuverlässigere Darstellung der Ausdehnung von zerebralen Gliomen mit der Aminosäure-PET als mit CT und MRT nachweisen [41, 49, 52, 62]. Eine Studie, in der für die Resektionsplanung von hochgradigen Gliomen die MET- PET eingesetzt wurde, zeigte in 80 % der Fälle Unterschiede zur MRT basierten Planung [69]. In dieser Studie führte die komplette Resektion der MET positiven Areale zu einer signifikant längeren Überlebenszeit der Patienten als bei partieller Resek tion. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für die FET-PET berichtet [5, 65, 92]. Diese Daten belegen, dass eine Operationsplanung mithilfe der Aminosäure-PET die Resektion des Tumors verbessern kann und zu einer Verlängerung der Überlebenszeit führt. Beispiele zur optimierten Definition eines Biopsieortes und der differenten Darstellung der Tumorausdehnung mit der FET-PET im Vergleich zur MRT sind in Abb. 1 und Abb. 2 dargestellt. Die verbesserte Darstellung der Ausdehnung von zerebralen Glio men mit der Aminosäure-PET ist auch für die Planung der Strahlentherapie von Bedeutung [26, 54, 67]. In einigen Zentren wird die Aminosäure-PET bereits bei der Strahlentherapieplanung berücksichtigt, insbesondere in Kombination mit Hochpräzisionsstrahlentherapie, in Dosiseskalationsstudien und bei Re- Bestrahlung von Rezidivgliomen [47, 80, 81, 99]. Ein Beispiel der divergenten Darstellung eines Glioblastoms im MRT und in der FET-PET ist in Abb. 2 dargestellt. Eine erste prospektive Studie bei 22 Patienten mit Glioblastomen mit Dosiseskalation im Bereich der FET-Anreicherung konnte keine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit nachweisen, jedoch müssen hier noch die Ergebnisse einiger laufender multizentrischer Studien abgewartet werden [67]. Graduierung von Gliomen und Prognose Die FDG-PET wurde in früheren Studien als ein relativ zuverlässiges Verfahren zur Differenzierung zwischen niedriggradigen und hochgradigen Gliomen sowie zur Abschätzung der Prognose beschrieben [7, 61]. Eine neuere Metaanalyse kommt jedoch zu dem Schluss, dass die FDG-PET nicht so aussagekräftig ist, wie bisher angenommen und der FET-PET in diesem Punkt nicht überlegen ist [12]. Bei der Aminosäure-PET berichten die meisten Studien über einen deutlichen Überlappungsbereich der Aminosäureaufnahme bei verschiedenen Malignitätsgraden, sodass eine zuverlässige Aussage auf individueller Basis nicht möglich ist [12]. Dies beruht z. T. auf der relativ hohen Aminosäureanreicherung in Oligodendrogliomen, die im Vergleich zu Astro-

4 282 Neurobildgebung Abb. 1 Gliom WHO Grad II: MRT-T2 (links), MRT-T1nach Kontrastmittelgabe (Mitte links), FDG-PET (Mitte rechts) und FET-PET (rechts). Die FDG-PET zeigt im Bereich der tumorösen Veränderungen eine Verminderung der Glukoseaufnahme. Innerhalb der im MR inhomogenen Läsion, die keine Kontrastmittelanreicherung aufweist, lässt sich im FET-PET eine umschriebene Traceranreicherung identifizieren, die auf Tumoranteile mit vermehrter proliferativer Aktivität hinweist. Abb. 2 Glioblastom WHO Grad IV: FET-PET (links) und MRT mit T1-Bild nach Kontrastmittelgabe (Mitte) sowie T2-FLAIR Bild (rechts) in axialer Schnittführung bei einem rechts occipitalen Glioblastom WHO Grad IV. Die computergestützte Überlagerung der Areale mit erhöhter FET-Aufnahme (rote Umrandung) auf die MRT-Bilder im T1-Bild nach Kontrastmittelgabe (Mitte) demonstriert, dass die FET-Aufnahme und die Kontrastmittelaufnahme im MRT nicht korrelieren. Die Areale mit erhöhter FET-Aufnahme überschreiten sogar die Grenzen der Signalveränderungen im T2-FLAIR Bild (rechts) und identifizieren damit auch Tumorgewebe in MRT-morphologisch unauffälligen Regionen. Der Bereich der zentralen Nekrose stellt sich im FET-PET als Speicherdefekt dar. zytomen eine bessere Prognose aufweisen [50, 73]. Ursache sind vermutlich eine höhere Zelldichte und Gefäßdichte dieser Tumoren im Vergleich zu Astrozytomen [91, 105]. Die Genauig keit der statischen Aminosäure-PET zur Differenzierung zwischen hochgradigen und niedriggradigen Gliomen liegt bei % [73, 77]. Einige Studien berichten, dass die dynamische FET-PET bei der Differenzierung von hochgradigen und niedriggradigen Gliomen zusätzliche Informationen liefert. Hochgradige Gliome zeigen typischerweise einen frühen Peak der Zeitaktivitätskurve nach min gefolgt von einem Abfall des FET-Uptake, während niedriggradige Gliome eine kontinuierliche Zunahme der FET- Anreicherung bis 50 min nach Tracerinjektion aufweisen. Durch Analyse der FET-Kinetik in selektierten Tumorregionen konnte in einigen Studien über eine Differenzierung von hochgradigen und niedriggradigen Gliomen mit einer Genauigkeit von bis zu 90 % erreicht werden [6, 73, 100]. Eine neuere Studie berichtet, dass mit frühen statischen Scans 5 15 min nach FET-Injektion beim Grading eine Genauigkeit von 77 % erreicht werden kann [2], jedoch nicht die hohe Sensitivität und Spezifität der dynamischen FET-PET aus früheren Studien erreicht werden konnte. Während die prognostische Bedeutung des Tumor-Hirn- Quotien ten der Aminosäureanreicherung in Hirntumoren umstritten ist, berichten mehrere Studien übereinstimmend über die Bedeutung des biologischen Tumorvolumens (BTV) in der Aminosäure-PET bei Erstdiagnose als unabhängigen prognostischen Faktor [14, 65, 92]. Auch die dynamische FET-PET [37] und texturale Parameter, die die Heterogenität der Tumoren analysieren, könnten einen Beitrag leisten, die Prognose abzuschätzen [75]. Eine wichtige Rolle spielt die Aminosäure-PET insbesondere bei der Beurteilung der Prognose von Patienten mit niedriggradigen Gliomen, deren Anteil etwa 15 % aller astrozytären und oligodendroglialen Tumoren ausmacht. Patienten mit niedriggradigen Gliomen und geringem MET-Uptake zeigten längere Überlebenszeiten als bei erhöhtem MET-Uptake [87, 88]. Eine Studie kam zu dem Ergebnis, dass diese Patienten nur dann von einem operativen Eingriff profitierten, wenn eine vermehrte Aminosäureanreicherung nachweisbar war [78]. In einer prospektiven Studie erwiesen sich die FET-Anreicherung und das Muster einer diffusen bzw. umschriebenen Tumordarstellung in der MRT als statistisch signifikante Parameter zur Vorhersage der Prognose von Patienten mit niedriggradigen Gliomen [13]. Des Weiteren hat sich die dynamische FET-PET als hilfreich erwiesen, um in niedriggradigen Gliomen Areale mit einer malignen Transformation zu identifizieren [24, 36, 43, 95, 98].

5 Neurobildgebung SUV mean Zeit [s] Abb. 3 Glioblastom WHO Grad IV, Zustand nach Radiochemotherapie. MRT mit T1-Bild nach Kontrastmittelgabe (links), T2-FLAIR Bild (Mitte) in axialer Schnittführung und FET FET PET rechts mit Zeitaktivitätskurve. Während die MRT keine Kontrastmittelanreicherung zeigt und keinen sicheren Hinweis auf ein Rezidiv ergibt, zeigt die FET-PET ein metabolisch aktives Tumorrezidiv mit plateauförmigen Verlauf der Zeitaktivitätskurve. Abb. 4 Patient mit Hirnmetastase eines Nierenkarzinom 5 Jahre nach stereotaktischer Radiotherapie MRT mit T1-Bild nach Kontrastmittelgabe (links), in axialer Schnittführung und FET-PET rechts mit Zeitaktivitätskurve. In der MRT ringförmige Kontrastmittelanreicherung mit Verdacht auf Rezidiv. Die FET-PET zeigt keine vermehrte Traceraufnahme und eine ansteigende Zeitaktivitätskurve im Sinne einer Radionekrose, die in einer Biopsie bestätigt wurde. SUV mean Zeit [s] Diagnostik von Tumorprogression und Rezidiv Die Unterscheidung eines Gliomrezidivs/einer Gliomprogression von unspezifischen posttherapeutischen Veränderungen ist mit der konventionellen MRT schwierig, da sowohl ein erneutes Tumorwachstum als auch nekrotisches Gewebe nach Strahlenoder Chemotherapie mit einer pathologischen Kontrastmittelanreicherung einhergehen können [102]. Bei Rezidiven von niedriggradigen Gliomen ist oft keine Kontrastmittelanreicherung nachzuweisen, sodass anhand der MRT nicht zwischen Tumor, Ödem und unspezifischen posttherapeutischen Veränderungen unterschieden werden kann. Die konventionelle MRT hat bei der Differenzierung zwischen einem Rezidiv und unspezifischen posttherapeutischen Veränderungen zwar eine hohe Sensitivität, jedoch nur eine geringe Spezifität. Die FDG-PET ist bei dieser Fragestellung mit einer Spezifität von 50 % ebenfalls ungeeignet [3, 79], allerdings berichten neuere Studien, dass die Spezifität mit der PET-CT gesteigert werden kann [84, 96]. Die MET- PET hat eine sehr hohe Sensitivität zur Detektion von Rezidivgliomen, jedoch ist die Spezifität zur Differenzierung von vitalem Tumorgewebe und nicht-neoplastischen Veränderungen mit % nicht optimal [51, 56, 94]. Ursache ist vermutlich die hohe Anreicherung von MET in Makrophagen [82, 83]. Eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität ( %) bei der Differenzierung einer Tumorprogression bzw. Rezidiv von einer Pseudoprogression oder einer posttherapeutischen Veränderung werden für die FET-PET und FDOPA-PET berichtet [15, 21, 39, 72]. In der bisher größten Studien mit 124 Patienten konnte anhand einer Kombination der statischen und dynamischen FET-PET bei dieser Fragestellung eine Genauigkeit von 93 % erreicht werden [21]. Ein Beispiel eines Rezidiv-Glio blastoms im MRT und in der FET-PET ist in Abb. 3 dargestellt. Des Weiteren wurde die Aminosäure-PET auch bei der Differenzierung eines Rezidivs und strahlenbedingten Veränderungen nach Radiochirurgie von Hirnmetastasen eingesetzt. Ähnlich wie bei rezidivierenden Gliomen erreicht die MET-PET hier nur eine mäßige Sensitivität und Spezifität von % [94, 97]. Mit der FET-PET konnte unter Verwendung des Tumor-Hirn-Quotienten und dynamischer Parameter eine Differenzierung von rezidivierenden bzw. progressiven Metastasen von strahleninduzierten Veränderungen mit einer Sensitivität von 95 % und Spezifität von 91 % erreicht werden [23]. Ein Beispiel einer Radionekrose nach Radiochirurgie einer Hirnmetastase im MRT und in der FET-PET ist in Abb. 4 dargestellt. Bei der FDOPA-PET wurde unter Verwendung statischer Parameter eine Sensitivität von 81 % und eine Spezifität von 84 % beschrieben [48]. Eine weitere Studie berichtet bei der FDOPA-PET über eine Sensitivität und Spezifität von mehr als 90 % [9]. In dieser Studie erwies sich die FDOPA-PET der perfusionsgewichteten MRT als überlegen.

6 284 Neurobildgebung Therapiemonitoring Bei der MRT werden durch die Beobachtung von Größenveränderungen oder Veränderungen in der Kontrastmittelanreicherung Rückschlüsse auf das Ansprechen eines Tumors gezogen, allerdings ist die Aussagekraft dieses Vorgehens dadurch eingeschränkt, dass mit der MRT die Ausdehnung des viablen Tumorgewebes nicht zuverlässig erfasst werden kann. Die FDG-PET hat bei dieser Problematik wegen der hohen Anreicherung in unspezifischen reaktiven Gewebsveränderungen ebenfalls nur eine eingeschränkte Aussagekraft [3]. Der Nutzen der MET, FET und FDOPA-PET zur Erfassung der therapeutischen Effekte nach Operation, Radio- und Chemotherapie ist in zahlreichen Studien nachgewiesen worden. Eine Abnahme der Aminosäureaufnahme gilt als relativ sicheres Zeichen eines Ansprechens auf die Therapie. Eine prospektive Studie mit der FET-PET bei Patienten mit Glioblastom konnte zeigen, dass Patienten mit einem Abfall des Tumor-Hirn-Quotienten von mehr als 10 % nach Abschluss der Radiochemotherapie sowohl ein signifikant längeres progres sionsfreies Überleben als auch eine signifikant länger Gesamtüberlebenszeit aufwiesen [19, 66]. Des Weiteren erwies sich die FET-PET als hilfreich beim Monitoring von experimentellen Therapieansätzen wie der lokalen Chemo- und Radioimmuntherapie [71, 76]. Auch die MET-PET erwies beim Monitoring der Chemotherapie mit Temozolomid bei Patienten mit rezidivierenden hochgradigen Gliomen als sehr aussagekräftig [17, 18]. Vielversprechende Ergebnisse mit der Aminosäure-PET wurden auch beim Monitoring der antiangiogenetischen Therapie mit Bevacizumab berichtet. In der MRT kann unter Therapie mit Bevacizumab eine Abnahme der Kontrastmittelanreicherung beobachtet werden, die allerdings nicht mit einem Ansprechen auf die Therapie verbunden ist und als Pseudoresponse bezeichnet wird. Mithilfe der FET-PET kann ein fehlendes Ansprechen auf die antiangiogenetische Therapie früher als mit der MRT erkannt werden und ein gutes Ansprechen besser vorhergesagt werden [16, 34]. Mit der FDOPA-PET konnten ähnliche Ergebnisse erzielt werden. Patienten, die unter antiangiogenetischer Therapie mit Bevaczizumab eine Abnahme der FDOPA-Anreicherung aufwiesen, zeigten eine 3,5-fach längere Überlebenszeit als die Non-Responder [86]. Alternative MR-basierte Verfahren Neben der PET können auch funktionelle oder molekulare MRT-Methoden wie perfusions- und diffusionsgewichtete MR- Bildgebung (PWI, DWI) und die Protonen-Magnet-Resonanz- Spektroskopie ( 1 H-MRS) wichtige physiologische Informationen liefern, die über die konventionelle MRT hinausgehen. Allerdings weisen auch diese Verfahren nur eine geringe Spezifität auf [31]. Die perfusionsgewichtete MR-Bildgebung (PWI) ergibt Hinweise auf den Malignitätsgrad von Gliomen und erscheint hilfreich für die Biopsieplanung. Das Potenzial der Methode zur Erfassung der Tumorausdehnung von Gliomen ist jedoch umstritten [11]. Die DWI erwies sich in einer biopsie kontrollierten Studie als ungeeignet, die Ausdehnung zerebraler Gliome zu erfassen [63]. Zur Differenzierung von unklaren zerebralen Läsionen wird seit vielen Jahren die 1 H-MRS eingesetzt. Mittels 1 H-MRS können aufgrund der sog. chemischen Verschiebung der Resonanzsignale von Protonen in Abhängigkeit von der jeweiligen chemischen Umgebung Metabolite in vivo detektiert und quantifiziert werden. Vitales Tumorgewebe ist z. B. durch einen erhöhten Gehalt des Zellmembranmarkers Cholin und einen geringen Gehalt des Neuronenmarkers N-Acetyl-Aspartat gekennzeichnet. Die 1 H-MRS ermöglicht ähnlich wie die Aminosäure-PET metabolische Informationen, die eine bessere Differenzierung zwischen Tumor und unspezifischen Veränderungen erlaubt als die konventionelle MRT. Ein Vorteil der Methode ist, dass sie praktisch mit jedem MR-Scanner im Anschluss an die konventionelle MR-Diagnostik durchgeführt werden kann. Die Qualität der Untersuchung wird jedoch durch Suszeptibilitätsartefakte beeinträchtigt, insbesondere bei Patien ten mit Tumoren im Bereich der Schädelbasis, des basalen Frontallappens und des Temporallappens sowie nach chirurgischen Eingriffen [90]. Obwohl die genannten funktionellen MRT Verfahren bereits seit vielen Jahren weit verfügbar sind, ist ihr Wert nicht unumstritten und sie sind nicht integraler Bestandteil der Leitlinien in der neuroonkologischen Diagnostik. Die Tatsache, dass die Aminosäure-PET insbesondere auch in neuroonkologischen Zentren eingesetzt wird, die über das volle Spektrum funktioneller MR-Verfahren verfügen, spricht für einen erheblichen diagnostischen Zugewinn bei der Diagnostik von Hirntumoren. Schlussfolgerungen Die Diagnostik hirneigener Tumoren ist auch im Zeitalter der hochauflösenden Strukturbildgebung mit der MRT mit zahlreichen Problemen verbunden, die insbesondere durch den Einsatz der Aminosäure-PET in vielen Fällen gelöst werden können. Die Aminosäure-PET ermöglicht eine spezifischere Darstellung der Ausdehnung des soliden Gliomgewebes, welche bei der Planung einer Biopsie, eines neurochirurgischen Eingriffs und einer Bestrahlung überzeugende Vorteile bietet. Des Weiteren können Tumorrezidive von posttherapeutischen Veränderungen mit hoher Spezifität differenziert, wertvolle prognostische Informationen bei niedriggradigen Gliomen gewonnen und Therapieeffekte frühzeitig beurteilt werden. Die RANO-Gruppe empfiehlt den Einsatz der Aminosäure PET bei der Primärdiagnostik von Hirntumoren zur Differenzierung unklarer Läsionen in der MRT, nach der Diagnosestellung zur Definition der Tumorausdehnung zur Planung der Operation und Radiotherapie, im Frühstadium der Behandlung zur Differenzierung zwischen Pseudoprogression und Tumorprogression, in späteren Stadien zur Differenzierung zwischen Tumorrezidiv und Radionekrose sowie zum Therapiemonitoring. Es ist zu erwarten, dass durch die Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit voraussichtlich ein erheblicher Nutzen für die Hirntumorpatienten erreicht werden kann. Literatur 1 Albert NL, Weller M, Suchorska B et al. Response Assessment in Neuro-Oncology working group and European Association for Neuro-Oncology recommendations for the clinical use of PET imaging in gliomas. Neuro Oncol 2016; 18: Albert NL, Winkelmann I, Suchorska B et al. 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