DerDraftzurEU-GDPGuideline Herausforderung oder eine längst (über-)fällige Anpassung? Anmerkungen zur Entwurfsvorlage

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1 DerDraftzurEU-GDPGuideline Herausforderung oder eine längst (über-)fällige Anpassung? Anmerkungen zur Entwurfsvorlage Dr. Nicola Spiggelkötter 1 und Peter Norheimer 2 Knowledge & Support 1, Bad Harzburg, und Frigo-Trans GmbH 2, Frankenthal Zusammenfassung Kaum eine EU-Richtlinie ist im Vorfeld so intensiv diskutiert worden, wie der Entwurf der Good Distribution Practice (GDP). Die aktuelle Fassung war in die Jahre gekommen, mit den dreieinhalb Seiten wurde schon längst nicht mehr das abgedeckt, was einer heutigen, modernen, globalisierten Supply Chain angemessen ist. Mit der Neufassung soll diesem Tatbestand Rechnung getragen werden, im Sinne der Arzneimittelsicherheit, die eigentlich viel passender Patientensicherheit heißen müsste. Wer aus einem GMPregulierten Betrieb kommt, wird sich schnell in der Neufassung heimisch fühlen. Einige Aspekte im Bereich Transport werden für einige an der Transportkette Beteiligte eine Herausforderung darstellen. Die 24-Frist für Zwischenlagerung, oder Null-Frist bei Kühlprodukten, ansonsten wird eine Großhandelserlaubnis erforderlich. Auch CAPA (Corrective And Preventive Actions Risikomanagement, Kalibrierung und Rückführbarkeit auf Ausgangswerte, ein komplexes Qualitätsmanagementsystem finden nun explizit Eingang in den GDP-Bereich. Abstract EU-GDP Guideline Draft Status/Challenge or long overdue update? Comments and annotations The EU Good Distribution Guideline is just now being updated. The present guideline consists of 3 1/5 pages, the draft fills 30 pages. This update will adjust distribution requirements to current supply chain procedures and techniques. Looking at the general outline of the draft, the familiarity to GMP procedures and set-ups becomes obvious. Fundamental changes will affect transport related processes: auditing and approval of hubs and storage facilities, wholesaler distribution approval, validation of premises and equipment and broad and intense training sequence of all persons involved, including subcontracted drivers. The current draft asks for a complex quality management, including the denomination of a responsible person. CAPA (Corrective And Preventive Actions and risk based approaches will also become obligatory. Einleitung Der Draft zur EU-GDP Guideline besteht aus 10 Kapiteln, wie aus Abb. 1 ersichtlich ist. Kapitel 9 Transport Da das Kapitel 9 Transport wohl die größten Veränderungen beinhaltet, soll dieses am Beginn der folgenden Ausführungen stehen. In der noch gültigen EU-GDP-Fassung befassen sich lediglich 2 Paragraphen mit diesem Thema, ganz anders in der Entwurfsvorlage. Die klare Grundannahme lautet, dass wie bei allen Prozessen die Produktqualität nicht beeinträchtigt werden darf. Der Entwurf sieht eine Gleichsetzung von Lager- und Transporttemperatur vor, ein Statement mit weitreichenden Konsequenzen: Medicinal product should be transported in accordance with the storage conditions indicated on the packaging information. 1) So müssten dann konsequenterweise alle Arzneimittel mit der Lagertemperatur von + 15 bis 25 C auch in diesem Temperaturfenster transportiert werden. Technisch ist die Einhaltung dieses Korridors mit aktiven Systemen kein Problem, mit passiven Thermoboxen ist dies allerdings wesentlich schwieriger zu realisieren. Und das Volumen an temperatursensiblrt Fracht, das anfallen würde, ist wohl kaum mit 1) Commissions Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use, Stand Juni ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Spiggelkötter und Norheimer Draft zur EU-GDP Guideline 1

2 Abbildung 1 Wesentliche Kapitel des GDP-Entwurfs. bisherigen Ressourcen zu bewältigen. Als Folge wird unter Umständen die ein oder andere Temperaturangabe auf den Verpackungen überdacht werden oder möglicherweise in manchen Fällen explizit der Hinweis Lagertemperatur soundso, Transporttemperatur soundso aufgedruckt werden. AUTOR Dr. Nicola Spiggelkötter ist selbstständige Unternehmensberaterin mit dem Schwerpunkt Pharmalogistik und Strategieberatung (Evaluierung, Qualifizierung, Validierung & Training sowie Pre-Auditing Services). Sie nahm Lehraufträge im In-/Ausland wahr und hat 25 Jahre Berufserfahrung im Pharmabereich, wo sie verantwortliche Tätigkeiten in der Qualitätssicherung und Lieferantenqualifizierung ausübte. Bei Aufenthalten in Asien war sie in der Qualifizierung & Auditierung von API-Herstellern tätig. Weiterhin wird von dedizierten Fahrzeugen gesprochen 2), bei nicht dedizierten Fahrzeugen wird ein Reinigungsplan für die Beseitigung von Nicht-Arzneimittelfrachten (Blumen, Gemüse) gefordert. Somit wird die scharfe Forderung einmal Pharmatransport, immer Pharmatransport durch die Hintertür abgeschwächt. AUTOR Peter Norheimer ist geschäftsführender Gesellschafter der 1998 gegründeten Frigo-Trans GmbH, Frankenthal. Kaufmann für Spedition und Logistik, Verkehrsfachwirt, seit 1985 in Führungspositionen in der Logistikbranche. Die Frigo-Trans GmbH ist ein Spezialist für temperaturgeführte Logistik im Pharmabereich. Was dem Transportdienstleister entgegenkommt, aber in der Sache hinterfragt werden muss und kann. Eine weitere tiefgreifende Veränderung betrifft die Lagerfrist, die für die Frage, ob eine Großhandelserlaubnis für das jeweilige Hub bzw. Lager erforderlich wird, entscheidend ist. Beträgt die Zwischenlagerung mehr als 24 Stunden, ist diese Erlaubnis erforderlich, bei Kühlprodukten sogar immer und sofort: Where transportation hubs are utilised in the supply chain, a maximum time limit of normally 24 hours should be set to await the next stage of the transportation route. Where medicinal products are held on the premises for longer than this defined time limit, the hub will be deemed to be acting as a storage site and required to obtain a wholesale distribution authorisation. For refrigerated product any storage at a transportation hub for any period of time would require that the premises to hold a wholesalers distribution authorization. 3) Refrigerated ohne deutliche Temperaturangabe ist nicht präzis. Wie verhält es sich mit Tiefkühlprodukten, die von der Sensibilität deutlich höhere Anforderungen stellen? Wie soll jetzt ein Unternehmen verfahren, das mehrere Lager im Inund Ausland unterhält? Oder wie verhält es sich mit den Zolllägern am Flughafen unterliegen diese auch den vorgenannten Fristen? Die Beantragung einer Großhandelserlaubnis ist in den unterschiedlichen EU-Ländern unterschiedlich geregelt. Die verantwortliche Person sollte nach der Vorstellung der EU über ein Pharmaziestudium verfügen, eine Anforderung, die in der Praxis nur schwer umzusetzen ist. Hinzu kommen die Präsenz und das Eingebundensein in die Prozesse vor 2) 9.8. Dedicated vehicles and equipment should be used, where possible, when handling medicinal products. Where non-dedicated vehicles and equipment are used, procedures should be in place to ensure that the quality of the medicinal product will not be compromised. Ebd., S ) Ebd., S Spiggelkötter und Norheimer Draft zur EU-GDP Guideline ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

3 Ort. Gerade kleinere Unternehmen oder Transportdienstleister werden dies nicht leisten können. In Deutschland reicht meist der Nachweis über einschlägige Berufserfahrung im Bereich Pharmalogistik und nachweisbare Kenntnisse der regulatorischen Anforderungen. 4) Lager und Hubs sollen vor Benutzung auditiert und abgenommen werden. Das Anforderungsprofil sowie die Inspektionstiefe bleiben vage. Die Auditierung von externen Lagern und Hubs ist zeitaufwendig. Sofern Großhandelsgenehmigungen erforderlich werden, stehen die Überwachungsbehörden vor einer Herausforderung, die sie an ihre Kapazitätsgrenzen führen könnte. Der Transport soll ausschließlich mit validierten, qualifizierten System erfolgen. Bei aktiven Temperiersystemen wird ein Temperaturmapping gefordert, das auch den saisonalen Unterschieden Rechnung trägt. 5) Die saisonalen Unterschiede sind kaum fassbar, eine Orientierung an gängigen Temperaturprofilen wie die der International Safe Transit Association (ISTA) oder Association française de normalisation (AFNOR) wären hierbei sicherlich wünschenswert. 6) Kapitel 1 Qualitätsmanagement Ein umfassendes und fundiertes Qualitätsmanagement ist die selbstverständliche Grundlage für jede Art von Tätigkeit auf dem Gebiet Arzneimittel. Im Draft heißt es in Kapitel 1 unter Principle : All distribution activities should be clearly defined and systematically reviewed and all critical steps of the distribution processes and significant changes should be validated. 7) Dies zielt auf eine Transportvalidierung ab und somit auf ein höchst kontrovers diskutiertes Thema. Im weiteren Verlauf behandelt der Draft unter Punkt und das Thema Risikomanagement. Also erst eine Risikoanalyse der Transportrouten und dann eine anschließende Validierung. Wie diese allerdings zu erfolgen hat, bleibt offen. Wesentlich konkretere Aussagen gibt es über die verantwortliche Person, die responsible person, die nun auch in das GDP-Umfeld Einzug gehalten hat. 8) Diese verantwortliche Person soll vom Management für jedes Lager, jeden Hub bestellt werden. Neuland wird mit der Einführung eines Change Control System auf der Grundlage eines Risikomanagementsystems betreten: 1.7 A change control system should be in place for management of changes to critical processes. This should incorporate quality risk management principles. 9) Hier zeigt sich ganz unmissverständlich der Einfluss von GMP-regulierten Prozessen. Kapitel 2 Personal Als Qualifikationsanforderungen für die verantwortliche Person wird ein Pharmaziestudium als wünschenswert vorgeschlagen; im Nachsatz wird dies allerdings durch den Verweis auf angemessene Erfahrung und Kenntnisse in Sachen GDP und die unterschiedliche Handhabung dieses Punktes in den einzelnen Mitgliedstaaten etwas abgeschwächt. 10) Dieser Nachsatz ist unbedingt erforderlich, da die Grundforderungen in unseren Augen zu anspruchsvoll erscheinen. Bei den Schulungen wird besonderer Wert auf das Erkennen von gefälschten Arzneimitteln gelegt. 11) Gefälschte Arzneimittel bzw. deren Bekämpfung und Entdeckung werden als ein Grund für die Überarbeitung der Guideline genannt. Dieser Gesichtspunkt ist richtig und wichtig, lässt allerdings die Frage offen, wie die gefälschten Arzneimittel von den direkten Beteiligten an der Supply Chain zweifelsfrei identifiziert werden können. Selbst für Experten sind Fakes nicht immer eindeutig und mit bloßem Auge zu erkennen. Zu begrüßen ist der Hinweis, dass Lebensmittel, Medikamente und Tabakwaren für den persönlichen Gebrauch künftig in Lagerbereichen nichts mehr zu suchen haben. 12) Obwohl dieser Gesichtspunkt sicherlich schon längst gängige Praxis ist. Kapitel 3 Ausrüstung und Betriebsmittel Für die Lagerflächen wird unter ein Temperaturmapping under representative conditions [ ] take into account seasonal variations. 13) vorausgesetzt. Leider bleibt offen, über welchen Zeitraum dies erfolgen soll. Neu ist beim Thema der Kalibrierung der Ausrüstung die Rückführbarkeit auf einen Ausgangswert. 14) Bei EDV-Systemen wird ausdrücklich auf eine ausführliche Beschreibung aller Systemkomponenten, regelmäßige Datensicherungen sowie ein Notfallplan bei Systemausfall verwiesen, insgesamt Punkte, die für die 4) Siehe Anmerkungen zu Kapitel 2 Personal. 5) Siehe Dr. Nicola Spiggelkötter, PharmInd 2011, 73, Nr. 10, , Qualifizierung von aktiven Großsystemen. 6) Siehe AFNOR NF S99-700, Octobre 2007, Emballages isothermes et emballages réfrigérants pour produits de santé. Méthode de qualification des performances thermiques und ISTA Thermal Controlled Transport Packaging for Parcel Delivery Shipment, ISTA 7D, ) Ebd. S. 5. 8) Ebd. S. 5. 9) Ebd. S ) 2.3. The qualification of the Responsible Person should meet the conditions provided by the legislation of the Member State concerned and should be appropriate to fulfill the assigned duties. A degree in Pharmacy is desirable. He/ she should have appropriate competence and experience as well as knowledge and training on GDP. Ebd., S ) In addition, training should include aspects of product identification and avoidance of falsified medicines entering the supply chain. Ebd. S ) The storage of food, drink, smoking materials or medication for personal use in the storage areas should be prohibited. Ebd. S ) Ebd. S ) Calibration of equipment should be traceable to a primary standard. Ebd. S. 12. ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Spiggelkötter und Norheimer Draft zur EU-GDP Guideline 3

4 Sicherung heutiger Geschäftsvorfälle unabdingbar sind. Die Validierung und Qualifizierung soll auf der Grundlage einer Risikobewertung erfolgen: 3.26 The scope and extent of such validations should be determined by a documented risk assessment approach. Validation activities should be planned and documented. The plan should specify acceptance criteria. 15) Die Grundlagen des Management- Konzeptes Corrective And Preventive Actions (CAPA) sollen bei Abweichungen, die man bei den Validierungen/Qualifizierungen festgestellt hat, angewendet werden, sofern dies sinnvoll und erforderlich erscheint. Kapitel 4 Dokumentation Der Hinweis auf eine eindeutige, verständliche Sprache der Dokumentation ist sehr wünschenswert. Änderungen in/an der Dokumentation müssen abgezeichnet werden, damit diese nachvollzogen werden können (Versionskontrolle), also nun auch im GDP-Bereich diese grundlegenden GMP-Anforderungen. 16) Kapitel 5 Abläufe 15) Ebd. S ) 4.4. Any alteration made in the documentation should be signed and dated; the alteration should permit the reading of the original information. Where appropriate, the reason for the alteration should be recorded. Ebd. S ) All actions taken by the distributor should ensure that the identity of the medicinal product is not lost and that wholesale distribution of medicinal products is handled according to the specifications given on the packaging information. Ebd. S. 15. Die Produktidentität muss über den gesamten Distributionsprozess aufrecht erhalten werden. Sichergestellt werden soll auch, dass das Produkt im Einklang mit Informationen auf der Verpackung behandelt wird (Lagerungshinweise, Temperatur sowie Lichteinfluss). 17) Dies wird die Beteiligten an der Feindistribution von Arzneimitteln nachhaltig beschäftigen. Warenlieferungen sollen nur an verifizierte Kunden (Großhandelserlaubnis, Herstellerlaubnis) erfolgen. In einer Art Due Diligence soll der Großhändler einen Vertragspartner bewerten, bevor er mit diesem ein Vertragsverhältnis eingeht (Checkpunkte: Reputation, Art und Menge der angebotenen Produkte, Preis, Genehmigungen etc.). Auch hier soll die Vorgehensweise risikobasiert erfolgen. 18) Die Integrität der Supply Chain steht im Vordergrund: nur bekannte Versender/Empfänger. Ein ähnliches Konzept wird gerade beim Luftfrachtverkehr eingeführt. Bei der Lagerung wird eine klare räumliche Trennung von Retouren, Rückrufen, Beanstandungen und Arzneimittelfälschungen eingeführt. Der Lagerumschlag hat nach dem Verfallsdatum zu erfolgen;, somit ist das Prinzip FIFO (First in first out) sinnfällig abgelöst, was in der Praxis bereits weitgehend erfolgt ist Records should be kept so that the actual physical journey undertaken by the product can be tracked. 19) Der Versandweg muss so dokumentiert sein, dass er im Detail nachvollzogen werden kann. Eine Forderung, die die Distributionskette transparenter gestalten soll, mit dem klaren Ziel, die gesamte Supply Chain sicherer vor dem unerwünschten Eindringen von Arzneimittelfälschungen zu machen. Kapitel 6 Arzneimittelfälschungen/ Rückrufe/Beanstandungen 18) 5.7. Due-diligence should be carried out by the distributor when entering a new contract with new suppliers in order to assess the suitability, competence and the reliability of the other party to supply medicinal products. A risk based approach should be used for this purpose Ebd. S ) Ebd. S. 18. Der Umgang mit Rückrufen, Retouren, Beanstandungen sowie Arzneimittelfälschungen erfolgt auf Grundlage dokumentierter Arbeitsanweisungen. Rückrufe und die Abläufe, die damit verbunden sind, sollen 6.16 be periodically tested. 20), was letztendlich Mock-Tests beinhaltet. Dieser Aspekt scheint sehr wesentlich, denn das reibungslose Funktionieren der Abläufe kann nicht in Papierform, sondern nur in Funktion verifiziert werden. Auf die klare, räumliche Trennung der betroffenen Arzneimittel wurde schon hingewiesen. 21) Kapitel 7 Arbeiten im Auftrag Das Ausführen von beauftragten Arbeiten erfolgt auf Grundlage eines schriftlichen Vertrages mit Abgrenzung der Verantwortlichkeiten, Zuständigkeiten und so weiter. Der Auftragnehmer ist vor Beginn der Vertragsbeziehung zu auditieren, weitere Audits haben dann in regelmäßigen Abständen zu erfolgen; alles Aspekte, die Grundlage einer GMPkonformen Lieferantenqualifizierung sind. Eine Weiterkontrahierung ist nur mit vorheriger Zustimmung des Vertragsgebers möglich. Das Qualitätsmanagement muss die Subunternehmer mit einschließen. 22) Bei einer mehrmaligen Weitergabe von Prozessen an Dritte, also einer mehrstufigen Kette, wird es äußerst schwierig, das Qualitätssystem des Sub-Sub- Sub-Unternehmers zu erfassen und einzuschließen. Einziger Ausweg ist hier nur die Beschränkung auf eine Stufe der Kontraktweitervergabe. Auf die Vergabe von Transportaufträgen wird nicht explizit verwiesen, aber der Hinweis written contracts should be established for any activity 20) Ebd. S ) Siehe Kapitel 5 Abläufe. 22) 1.9. The quality management system should extend to the control and review of any outsourced activities. These processes should incorporate quality risk management Ebd. S, 6. 4 Spiggelkötter und Norheimer Draft zur EU-GDP Guideline ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

5 likely to impact on GDP related activities. 23) bezieht sich wohl u. a. auf diese. Abbildung 2 Kapitel 8 Selbstinspektion Selbstinspektionen sollen in regelmäßigen Abständen von sachkundigen Firmenangehörigen durchgeführt werden. Das Zurückgreifen auf externe Dienstleister sollte nicht der alleinige Weg sein, um GDP-Compliance herzustellen. Die Selbstinspektion umfasst ebenfalls Dienstleister und Vertragsnehmer: 8.3. Audit of subcontracted activities should be part of the self-inspection programme. 24) Fazit 23) Ebd. S ) Ebd. S. 25. Mögliche Veränderungen. Der Entwurf zeigt in die richtige Richtung. Nachbesserungen sind an etlichen Stellen erforderlich. Die wesentlichen, möglichen Änderungen sind in Abb. 2 zusammengefasst. Grundsätzlich stellt sich erst einmal die Frage, wer davon betroffen ist. Ganz klar der Wholesaler, der Großhandel. Aber wie sieht es mit Dienstleistern aus, die wie in Kapitel 7 beschrieben Arbeiten im Auftrag durchführen? Transportdienstleister handeln nicht mit Arzneimitteln, sie führen Transporte durch und lagern diese unter Umständen für eine kurze Zeitspanne in ihrem Hub. Beim Thema Qualifizierung/Validierung liegt der primäre Fokus auf aktiver Temperierung. Das große Segment von passiven Gebinden wird nur ansatzweise angesprochen. Bei der Qualifizierung von aktiven Systemen wäre aus pragmatischen Gesichtspunkten und letztendlich aus Kostengründen die Qualifizierung nach Clustern vorstellbar (Fahrzeugmodell, Kühlaggregate). Auch die Tiefe und der Umfang der erforderlichen Auditierungen bleiben vage. Wäre es hier nicht auch wünschenswert, eine Zwischenkategorie für Transportdienstleister zu implementieren, in Analogie zum Logistic Service Provider etwa ein Pharma Logistic Service Provider (PLSP). Und letztendlich auch mit der Möglichkeit sich als PLSP zertifizieren zu können? Das Anforderungsprofil des PLSP würde sich dann auf wesentliche Elemente beschränken. Der Benefit für Pharmaunternehmen als Auftraggeber und Transportdienstleister als Auftragnehmer liegt auf der Hand. Die Fülle der Detailvorschriften ist als Spiegelbild für die erfreuliche Anerkennung der Bedeutung der Supply Chain für die Qualität der Arzneimittel zu werten. Die Umsetzung des Drafts soll nach Abschluss der Kommentierungsphase (bis ) innerhalb von 6 Monaten erfolgen. Also könnte der Draft mit einer 6- monatigen Übergangsfrist zum in eine Guideline überführt werden. Korrespondenz: Dr. Nicola Spiggelkötter, Knowledge & Support, Amselweg 6, Bad Harzburg (Germany), dr.spiggelkoetter@spiggelkoetter.de Chefredaktion: Claudius Arndt. Sekretariat: Gudrun Geppert. Verlag: ECV Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, Baendelstockweg 20, Aulendorf (Germany). Tel.: +49(0) , Fax: +49 (0) redaktion@ecv.de. Herstellung: Rombach Druck- und Verlagshaus GmbH & Co. KG / Holzmann Druck GmbH & Co. KG. Alle Rechte vorbehalten. Bezugsbedingungen: pharmind erscheint monatlich und kann vom Verlag oder durch eine Buchhandlung bezogen werden. Preise für das Jahresabonnement als Print-Ausgabe einschließlich Online-Zugang (inkl. MwSt., mindestens 12 Hefte): Inland: 248,00 plus 29,00 Versand. Ausland (Europa mit VAT ID Nr.): 222,43 plus 32,71 Versand (Luftpost: 102,80 ). Ausland (Europa ohne VAT ID Nr. und weiteres Ausland): 248,00 plus 35,00 Versand (Luftpost: 110,00 ). Preis für das Einzelheft: je 28,00 plus Versand. Netzwerk-Erweiterungslizenzen auf Anfrage. Das Abonnement ist weiter rechtsverbindlich, wenn es nicht mindestens 3 Monate vor Ende des Berechnungszeitraums gekündigt wird. Kostenlose Probehefte liefert der Verlag auf Anforderung. ECV Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, Aulendorf (Germany). Printed in Germany ISSN X ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Spiggelkötter und Norheimer Draft zur EU-GDP Guideline 5