Fortbildungsorgan der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe

Transkript

1 Der Gynäkologe Fortbildungsorgan der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Elektronischer Sonderdruck für R. Berger Ein Service von Springer Medizin Gynäkologe : DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 R. Berger S. Söder H. Abele Y. Garnier R. Kuon W. Rath E. Schleussner H. Maul Neuroprotektion bei Frühgeborenen Diese PDF-Datei darf ausschließlich für nicht kommerzielle Zwecke verwendet werden und ist nicht für die Einstellung in Repositorien vorgesehen hierzu zählen auch soziale und wissen schaftliche Netzwerke und Austauschplattformen.

2 Leitthema Gynäkologe : DOI /s Online publiziert: 23. Oktober 2014 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 Redaktion: K. Friese, München P. Husslein, Wien R. Berger 1 S. Söder 1 H. Abele 2 Y. Garnier 3 R. Kuon 4 W. Rath 5 E. Schleussner 6 H. Maul 7 1 Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Akademisches Lehrkrankenhaus, Marienhaus Klinikum St. Elisabeth, Universitäten Mainz und Maastricht, Neuwied 2 Frauenklinik, Universitätklinikum Tübingen 3 Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Klinikum Osnabrück 4 Frauenklinik, Universitätsklinikum Heidelberg 5 Frauenklinik, Universitätsklinikum Aachen 6 Klinik für Geburtshilfe, Universitätsklinkum Jena 7 Frauenklinik, Katholisches Marienkrankenhaus, Hamburg Neuroprotektion bei Frühgeborenen Die Prävention der Frühgeburt ist nach wie vor eine der großen Herausforderungen für die Geburtshilfe des 21. Jahrhunderts. Gerade Frühgeborene vor 30 Schwangerschaftswochen (SSW) sind in hohem Maße von perinataler Mortalität und Morbidität betroffen (Neonatalerhebungen der Bundesländer). Neben Erkrankungen der Lunge, des Darms und der Sinnesorgane stehen hier vor allem Schäden des unreifen kindlichen Gehirns im Vordergrund. Typisch für sehr frühgeborene Kinder sind die intra- bzw. periventrikuläre Hirnblutung (PIVH) und die periventrikuläre Leukomalazie (PVL). Beide Läsionen betreffen vor allem die Pyramidenbahnen zur unteren Extremität. Klinisch äußert sich dieser Schaden in einer beinbetonten spastischen Zerebralparese [34]. Intra-/periventrikuläre Hirnblutung und periventrikuläre Leukomalazie Die intra- bzw. periventrikuläre Hirnblutung hat ihren Ursprung im Gefäßbett der germinalen Matrix, einer Hirnregion, die sich mit zunehmender Reife der Feten nahezu vollständig zurückbildet (. Abb. 1). Blutgefäße dieser Hirnregion sind gekennzeichnet durch eine besonders geringe Reißfestigkeit. Sub- und postpartale Schwankungen des zerebralen Blutflusses können somit zu einer Ruptur dieser Gefäße führen und eine intra-/periventrikuläre Hirnblutung hervorrufen. Das Ausmaß der Blutung kann durch eine Alteration der Thrombozytenaggregation und des Gerinnungssystems verstärkt werden. Als Folge der Hirnblutung sind eine Zerstörung der germinalen Matrix, eine periventrikuläre hämorrhagische Infarzierung der weißen Hirnsubstanz und ein Hydrozephalus zu beobachten (Übersicht bei [34]). Bei der PVL sind besonders die Radiatio occipitalis am Trigonum der Seitenventrikel und die weiße Substanz um das Foramen Monroi geschädigt (. Abb. 2). Dabei werden Axone und Oligodendrozyten, besonders solche, die sich in frühen Entwicklungsstadien befinden, zerstört. Aktivierte Mikroglia wandert in die Läsionen ein und räumt das nekrotische Gewebe ab. Im weiteren Verlauf entstehen kleine, sonographisch darstellbare Zysten. Fehlende Myelinisation infolge der zerstörten Oligodendrozyten und eine Erweiterung der Seitenventrikel stehen dann im Vordergrund. Die PVL hat sowohl vaskuläre als auch infektiöse Ursachen. Während der Genese und Ausreifung des zerebralen Gefäßbettes entstehen in der Radiatio occipitalis am Trigonum der Seitenventrikel und in der weißen Substanz um das Foramen Monroi Grenzversorgungsgebiete. Die Fähigkeit zur Vasodilatation und damit zur Steigerung der Durchblutung während und nach einer arteriellen Hypotension scheint in diesen Hirnarealen äußerst eingeschränkt zu sein. Jenseits von 32 SSW nimmt die Vaskularisation dieser Prädi- R. Berger, H. Abele, Y. Garnier, R. Kuon, W. Rath, E. Schleussner und H. Maul gehören der Arbeitsgruppe "Experts for the Prediction Of Preterm Birth" an ( Aufgrund enger Vorgaben wurden in dieser Arbeit größtenteils nur Übersichtsartikel zitiert. Bei den Autoren kann ein detailliertes Literaturverzeichnis angefordert werden. Abb. 1 8 Germinale Matrix ( germinal matrix ) als Prädilektionsort der peri-/intraventrikulären Hirnblutung bei unreifen Feten (LV lateraler Ventrikel; [34], mit freundl. Genehmigung von Elsevier, WB Saunders) 856 Der Gynäkologe

3 lektionsstellen erheblich zu, sodass die Inzidenz der PVL sinkt (Übersicht bei [3]). Auch eine aszendierende intrauterine Infektion kann eine PVL induzieren [11]. Die aszendierende Infektion ruft ein sogenanntes fetal inflammatory response syndrom hervor [29]. Die Freisetzung von Endotoxinen führt zu einer schweren Beeinträchtigung der fetalen Herz-Kreislauf-Regulation mit Abfall der zerebralen Durchblutung und damit ischämischen Läsion der weißen Hirnsubstanz [18, 19]. Zytokine, Glutamat und freie Radikale vermögen Oligodendrozytenvorläuferstufen aber auch direkt zu schädigen und stören so die nachfolgende Myelinisation mit allen Folgen für die Entwicklung der kindlichen Motorik ([10, 17];. Abb. 3). Wu u. Colford [35] publizierten 2000 eine Metaanalyse von 26 Studien, die den Zusammenhang zwischen einer Chorioamnionitis und kindlichen Zerebralparese untersucht haben. Es zeigte sich eine signifikante Korrelation mit einem relativen Risiko von 1,9 (95%-Konfidenzintervall 1,4 2,5). Diese Daten wurden durch eine weitere Metaanalyse in 2011 bestätigt ([32],. Abb. 4). Leider konnte die Inzidenz der Zerebralparese durch eine Antibiotikatherapie oder unmittelbare Entbindung nach Diagnose der Chorioamnionitis nicht gesenkt werden. Offenbar waren die pathophysiologischen Vorgänge, die zu einer Schädigung des unreifen Gehirns führen, für eine erfolgreiche therapeutische Intervention schon zu weit fortgeschritten. Abb. 2 9 Periventrikuläre Leukomalazie. Die Pfeile markieren die Läsionen in der weißen Hirnsubstanz. ([27], mit freundl. Genehmigung) Prävention der Frühgeburt und aszendierenden intrauterinen Infektion Da, wie bereits erwähnt, die PIVH und die PVL typische Komplikationen des extrem frühgeborenen Kindes sind, können sie durch eine Prävention der Frühgeburt vermieden werden. Es besteht mittlerweile eine sehr hohe Evidenz, dass Patientinnen mit Zustand nach Frühgeburt oder einer Verkürzung der Zervixlänge auf unter 25 mm vor 24 SSW von einer Progesteron-Therapie profitieren. Ebenso kann bei Patientinnen mit Zustand nach Frühgeburt, deren Zervixlänge vor 24 SSW weniger als 25 mm beträgt, durch die Anlage einer Zerklage die Inzidenz der Frühgeburt signifikant gesenkt werden (Übersicht bei [6]). Gerade die aszendierende intrauterine Infektion, die oft bei einer drohenden Frühgeburt beobachtet wird, scheint das Risiko für eine Schädigung des unreifen Gehirns erheblich zu erhöhen [11]. Bakterielle vaginale Infektionen sollten also in der Schwangerschaft konsequent behandelt werden, um ein Aufsteigen der Infektion zum Kind zu vermeiden. Sehr interessant in diesem Zusammenhang ist, dass Progesteron antiinflammatorische Eigenschaften besitzt. Tierexperimentell konnte ein modulierender Einfluss auf die Genaktivierung von COX-2, Connexin-43, TNF-α und IL-1 β, Toll-like-Rezeptoren 2 und 4 nachgewiesen werden, deren Proteine eine wesentliche Rolle bei der Induktion der Frühgeburt spielen [15, 16]. Hat die Infektion bereits das intrauterine Milieu erreicht, muss eine rasche Entbindung der Schwangeren in Betracht gezogen werden, um weiteren Schaden von dem unmittelbar betroffenen Kind abzuwenden [35]. Leider stehen nach wie vor keine sehr guten klinischen Parameter zur Verfügung, die eine ärztliche Entscheidung in dieser Situation mit hoher sensitiver und spezifischer diagnostischer Qualität ermöglichen. Magnesium Steht die Frühgeburt unmittelbar bevor, sollte das kindliche Gehirn mit intravenöser Magnesiumgabe geschützt werden [1, 14]. Magnesium ist ein Wirkstoff, der in der Geburtshilfe seit Jahrzehnten zur Prophylaxe von eklamptischen Anfällen und zur Tokolyse eingesetzt wird. Nelson und Grether veröffentlichten 1995 eine Fall-Kontroll-Studie mit frühgeborenen Kindern unter 1500 g, deren Mütter mit Magnesium behandelt worden waren. Die Autoren erkannten, dass an infantiler Zerebralparese erkrankte Kinder weniger häufig eine Exposition mit Magnesiumsulfat (MgSO 4 ) erfahren hatten als ihre gesunden matched pairs und leiteten daraus einen protektiven Effekt von Magnesiumsulfat bei VLBW( very low birth weight )-Kindern ab. Einige Beobachtungsstudien folgten, die ähnliche Ergebnisse zeigten, andere fanden keine entsprechende Assoziation (Übersicht bei [7]). Zur Klärung dieser Fragestellung wurde eine Reihe kontrolliert randomisierter Studien mit mütterlicher Applikation von MgSO 4 zur fetalen Neuroprotektion initiiert. Rouse et al. [30] veröffentlichten im August 2008 die Ergebnisse der BEAM(Beneficial Effects of Antenatal Magnesium Sulfate)-Studie des MFMU(Maternal-Fetal Medicine Units)- Network. In dieser qualitativ hochwertigen Studie zum Auftreten der infantilen Zerebralparese bei Kindern, deren Mütter mit MgSO 4 behandelt worden waren, wurde zunächst das kombinierte Auftreten von infantiler Zerebralparese (schwere oder mittlere Form) oder Tod als primäres Ergebnis gewählt. Im kombinierten Risiko fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen Therapie- und Placebo- Der Gynäkologe

4 Zusammenfassung Abstract gruppe. Nach Aufspaltung des kombinierten Ergebnisses sah man dann bei gleichen Mortalitätsraten eine signifikant geringere Rate der infantilen Zerebralparese bei Kindern, deren Mütter Magnesiumsulfat erhalten hatten (1,9 vs. 3,5%). Rouse et al. schlussfolgerten aus ihren Ergebnissen, dass die Applikation von MgSO 4 eine Reduktion der infantilen Zerebralparese bei extrem frühgeborenen Kindern ( early preterm birth infants, PTB-infants) bewirkt [30]. Im Jahr 2009 wurde ein Cochrane Review [14] zum Thema veröffentlicht. In den enthaltenen 5 prospektiv randomisierten, zwischen 2002 und 2008 publizierten Studien (Übersicht bei [14]) waren 6145 Kinder untersucht worden. Der Effekt von Magnesiumsulfat als neuroprotektives Agens wurde an Frauen mit drohender Frühgeburt unterhalb der vollendeten 37. SSW getestet. Es fand sich eine signifikante Reduktion des Auftretens der infantilen Zerebralparese (relatives Risiko 0,68; 95%-KI 0,54 0,87) sowie schwer wiegender grobmotorischer Beeinträchtigungen ( gross motor dysfunction ; relatives Risiko 0,61; 95%-KI 0,44 0,85) bei den untersuchten Kindern nach mütterlicher Magnesiumgabe (. Tab. 1). Die Anzahl von Frauen, die bei drohender Frühgeburt mit MgSO 4 behandelt werden müssen, um einen Fall von infantiler Zerebralparese zu vermeiden ( number needed to treat, NNT) ist abhängig von der Schwangerschaftswoche, in der die Geburt erfolgt, und beträgt unterhalb der 34. SSW 52 [9], unterhalb der 28. SSW 29 [8]. In den USA liegt die jährliche Inzidenz der infantilen Zerebralparese bei etwa 2000 Fällen. Wenn alle Frauen, die ein Kind unterhalb von 34 SSW gebären, mit Magnesiumsulfat therapiert würden, könnten damit pro Jahr etwa 660 Kinder vor einer infantilen Zerebralparese bewahrt werden. Die Kosten für die Vermeidung eines Erkrankungsfalles lägen bei US-Dollar [9]. Zu den am häufigsten berichteten maternalen Nebenwirkungen der systemischen Magnesiumtherapie zählten Flush, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Probleme an der Injektionsstelle. Darüber hinaus wurde über ein um 50% höheres Risiko für das Auftreten von Hypotension und Tachykardie berichtet ( number Gynäkologe : DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 R. Berger S. Söder H. Abele Y. Garnier R. Kuon W. Rath E. Schleussner H. Maul Neuroprotektion bei Frühgeborenen Neuroprotection for premature infants Abstract Background. Prematurely born infants (less than 30 weeks gestation) are particularly affected by perinatal brain injury. Typical lesions are periventricular/intraventricular hemorrhage (PIVH) and periventricular leucomalacia (PVL) which can occur subsequent to ischemia and also ascending intrauterine infections. Both insults affect the pyramidal tracts in particular and lead to spastic cerebral palsy mostly affecting the lower extremities. Many infants injured in this way are severely handicapped and caring for them is an enormous burden for the family, physicians, nursing personnel and health insurance. Objective. The aim of this study is to present the current state of neuroprotection for prematurely born infants. Results. Avoidance of premature birth and also a timely intervention for imminent intrauterine infections reduce the incidence of early childhood brain lesions. A high dose of intravenously administered magnesium for imminent premature birth leads to a significant reduction of childhood cerebral palsy and severe gross motor impairments. A delayed clamping of the umbilical cord at birth reduces the rate of brain hemorrhage in Zusammenfassung Hintergrund. Frühgeborene (unterhalb von 30 SSW) Kinder sind in besonderem Maß von perinatalen Hirnschäden betroffen. Typische Läsionen sind periventrikuläre Hirnblutungen (PIVH) und periventrikuläre Leukomalazien (PVL), die infolge einer Ischämie, aber auch einer aszendierenden intrauterinen Infektion auftreten können. Beide Insulte betreffen v. a. die Pyramidenbahnen und führen zu einer beinbetonten spastischen Zerebralparese. Viele der so geschädigten Kinder sind schwerbehindert. Ihre Versorgung stellt eine enorme Belastung für Familien, Ärzte, Pflegekräfte und Kostenträger dar. Ziel der Arbeit. Ziel der Arbeit ist es, den Stand der Neuroprotektion bei frühgeborenen Kindern darzustellen. Ergebnisse. Eine Vermeidung der Frühgeburt, aber auch eine frühzeitige Intervention bei drohender intrauteriner Infektion reduziert die Inzidenz frühkindlicher Hirnläsionen. Eine hoch dosierte intravenöse Gabe von Magnesium bei drohender Frühgeburt führt zu einer signifikanten Reduktion der kindlichen Zerebralparese sowie schwerwiegender grobmotorischer Beeinträchtigungen. Ein spätes Abnabeln bei Geburt senkt die Hirnblutungsrate bei diesen Kindern um bis zu 50%. Mesenchymale Stammzellen zeigen in tierexperimentellen Untersuchungen ein erhebliches neuroprotektives Potenzial, sie verbessern die Regeneration der geschädigten zerebralen Areale nach Insult signifikant. Eine klinische Testung dieser therapeutischen Intervention scheint sich anzubahnen. Im letzten Trimester der Schwangerschaft steigt die Serumkonzentration von Östradiol und Progesteron sehr stark an, bis auf das 100-fache des Ausgangwertes. Frühgeborene werden diesem Milieu abrupt entzogen. Östradiol und Progesteron schützen im Tierexperiment das unreife Gehirn vor hypoxischischämischen Läsionen. Es liegt deshalb nahe, frühgeborene Kinder nach Partus mit Östradiol und Progesteron zu substituieren. Diskussion. Die antenatale Applikation von Magnesium sowie spätes Abnabeln bei Geburt reduziert die Inzidenz von Hirnschäden bei frühgeborenen Kindern. Schlüsselwörter Intrazerebrale Blutung Leukomalazie Magnesium Zerebralparese Progesteron these children by up to 50%. Mesenchymal stem cells showed a substantial neuroprotective potential in animal experiments and significantly improved the regeneration of damaged cerebral regions after the insult. Clinical testing of these therapeutic interventions seems to be approaching. In the last trimester of pregnancy the serum concentrations of estradiol and progesterone increase greatly, up to 100-fold of the original values. Prematurely born infants are abruptly removed from this environment. In animal experiments estradiol and progesterone were shown to protect the immature brain from hypoxic-ischemic lesions. It therefore appears self-evident that prematurely born infants should be treated with estradiol and progesterone after parturition. Discussion. The antenatal administration of magnesium and delayed separation of the umbilical cord at parturition reduce the incidence of brain injuries in prematurely born infants. Keywords Intracerebral hemorrhage Leucomalacia Magnesium Cerebral palsy Progesterone 858 Der Gynäkologe

5 a 0 Total cell count Control IFNγ + TNFα *** *** d0 d3 d6 d9 Abb. 3 8 a Oligodendrozytenvorläuferstufen zwischen Kulturtag 3 und 9 (d3 d9). Auf der Y-Achse ist die Zellzahl pro Gesichtsfeld angegeben. Die Applikation von IFN-γ (100 U/ml) und TNF-α (100 ng/ml) führt zu einem nahezu vollständigen Absterben dieser Zellen (***p<0,001). b Westernblot für MBP, MAG und CNP. Am Kulturtag 12 ist eine ausgeprägte Expression von MBP, MAG und CNP und damit Differenzierung der Oligodendrozytenvorläuferstufen mit Myelinbildung zu beobachten. Die Applikation von IFN-γ und TNF-α inhibiert die Expression dieser Proteine fast komplett. ([17], mit freundl. Genehmigung von Elsevier). IFN-γ Interferon γ, TNF-α Tumornekrosefaktor α, MBP Myelin-basisches Protein, MAG myelinassoziiertes Protein, CNP 2,3 -cyclic Nukleotid 3 -Phosphodiesterase Study identification Redline et al (2000) Matsuda et al (2000) Gray et al (2001) Jacobsson et al (2002) Nelson et al (2003) Wu et al (2003) Vigneswaran et al (2004) Neufeld et al (2005) Takahashi et al (2005) Costantine et al (2007) Skrablin et al (2008) Berger et al (2009) Overall (I-squared = 70.5%; p<.001) Note: Weights are from random effects analysis needed to harm, NNH: 28 30). Ein häufigeres Auftreten schwer wiegender Komplikationen, wie mütterliche Sterblichkeit, Herz- oder Atemstillstand, pulmonales Ödem, respiratorische Depression, schwere postpartale Hämorraghie oder erhöhte Kaiserschnittrate, fand sich nicht. b d3 control Chorioamnionitis decreased risk of cerebral palsy d6 control d9 control d12 control d3 100/100 d6 100/100 Chorioamnionitis increased risk of cerebral palsy d9 100/100 d12 100/100 actin MBP MAG CNP Effect size (95% CI) 2.90 ( ) 5.50 ( ) 1.70 ( ) 1.80 ( ) 1.20 ( ) 4.10 ( ) 0.90 ( ) 5.80 ( ) 0.90 ( ) 3.70 ( ) 2.70 ( ) 4.80 ( ) 2.41 ( ) Abb. 4 8 Metaanalyse zur Assoziation zwischen klinischer Chorioamnionitis und kindlicher Zerebralparese. ([32], mit freundl. Genehmigung von Lippincott Williams & Wilkins). Effect size (95% CI) Odds Ratio (95%-Konfidenzintervall); cerebral palsy Zerebralparese In den verschiedenen Studien wurden sehr unterschiedliche Mengen an Magnesium verabreicht: zwischen 4 g und knapp 50 g MgSO 4. Ein statistischer Effekt trat erst ab einer mittleren Dosis von 4 g Magnesiumsulfat auf. Bei darunter liegenden Dosen fand sich in der Wirkung kein Unterschied zu Placebo [9]. Die applizierte Gesamtdosis von Magnesium sollte Berücksichtigung finden, da die kontroversen Ergebnisse aus der Mittendorf-Studie sicherlich zu einem großen Teil durch die hohe Magnesiumdosis (bis 100 g) zu erklären sind [14]. Die Therapie sollte mit einem Bolus von 4 6 g innerhalb von 30 min gestartet werden, dem eine Erhaltungsdosis von 1 2 g für 12 h folgt. Ziel ist es, den Magnesiumspiegel im maternalen Serum zu verdoppeln. Sollte die Geburt nicht innerhalb von 12 h eintreten, kann die Magnesiumapplikation auch zu einem späteren Zeitpunkt bei erneut drohender Frühgeburt wieder begonnen werden. Bei wie vielen Frauen unter klinischen Bedingungen Magnesium zur Neuroprotektion bei einer Frühgeburt vor 32 SSW intravenös appliziert werden kann, haben Ow et al. [26] an einem australischen Perinatalzentrum der Maximalversorgung untersucht. Von 330 Frauen, die mit drohender Frühgeburt vorstellig wurden, erhielten 132 Magnesium (132/330, 40%). Insgesamt wurden 74% aller Frauen (142/191) vor einer Frühgeburt <32 SSW Magnesium verabreicht. Die hochdosierte Gabe von Magnesium bei drohender Frühgeburt führt zu einer Reduktion der kindlichen Zerebralparese sowie schwerwiegender grobmotorischer Beeinträchtigungen (Evidenzlevel 1a, Empfehlungsgrad +; [36]). Spätes Abnabeln Das Blutvolumen eines Kindes bei Geburt kann durch den Zeitpunkt der Abnabelung signifikant beeinflusst werden. Hofmeyr et al. [20] publizierten 1988 eine randomisierte Studie zum Outcome frühgeborener Kinder in Abhängigkeit vom Zeitpunkt des Abnabelns. Wurde erst nach 1 min abgenabelt, lag die Hirnblutungsrate bei 35%, wurde sofort abgenabelt betrug sie hingegen 77%. Die Ursache für diesen Effekt wird in einem höheren Blutvolumen vermutet, das hilft, eine arterielle Hypotension und damit reduzierte Durchblutung des Gehirns zu vermeiden. Auch könnte durch das späte Abnabeln die Konzentration an Gerinnungsfaktor erhöht werden wie auch die Zahl an Stammzellen, die zumindest im Tiermo- Der Gynäkologe

6 Leitthema Tab. 1 Magnesium zur Neuroprotektion Magnesium (n) Kontrolle (n) RR, 95%-KI Zerebralparese 104/ /3093 0,68 (0,54 0,87), P=0,002 Dysfunktion der Grobmotorik 57/ /3013 0,61 (0,44 0,85), P=0,003 Kindliche Mortalität 443/ /3093 1,04 (0,92 1,17) Die antepartale Applikation von Magnesiumsulfat senkte die Inzidenz der Zerebralparese und Dysfunktion der Grobmotorik bei frühgeborenen Kindern signifikant. Die kindliche Mortalität blieb hingegen unverändert [14]. Tab. 2 Neuroprotektion durch spätes Abnabeln ICC (n=36), n (%) DCC (n=36), n (%) dell klare neuroprotektive Eigenschaften zeigen (Übersicht bei [31]). Seit 1980 wiesen mehrere Studien nach, dass durch spätes Abnabeln bei frühgeborenen Kindern die Inzidenz an Bluttransfusionen, die notwendige Flüssigkeitszufuhr, die Rate an Hirnblutungen und Sepsis reduziert werden konnten (Übersicht bei [31]). Allerdings wurden auch Polyzythämie, Hyperbilirubinämie und ein erhöhter Bedarf an Phototherapie beobachtet (Übersicht bei [31]). Um hier mehr Klarheit zu schaffen, wurde 2006 eine prospektiv randomisierte Studie initiiert: 72 Frauen mit Frühgeburt vor 32 SSW wurden auf 2 Gruppen mit frühem oder spätem Abnabeln des Kindes (30 45 s nach Geburt) verteilt. Hierbei zeigte sich eine signifikant verminderte Inzidenz an Hirnblutung und Sepsis in der Gruppe der spät abgenabelten Kinder. Andere Variablen, wie Bilirubin, transfundierte Blutmenge etc., waren nicht verändert ([23];. Tab. 2). Aufgrund dieser Daten empfiehlt die ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) eine verzögerte Abnabelung (>30 s) bei allen Frühgeburten vor 32 SSW [2]. Das Kind sollte sich dabei in Höhe der Plazenta befinden. Die Hirnblutungsrate kann hiermit um etwa 50% gesenkt werden. Sehr wahrscheinlich können mit einem 4-maligen Ausstreichen der Nabelschnur ähnliche Resultate erzielt werden [28]. p Odds Ratio 95%-KI IVH Gesamt 13 (36) 5 (14) 0,03 3,5 1, Grades 4 (11) 3 (8) 2.Grades 8 (22) 2 (6) 4.Grades 1 (3) 0 (0) Sepsis 8 (22) 1 (3) 0,03 0,1 0,01 0,84 Spätes Abnabeln (DCC delayed cord clamping, s) reduziert im Vergleich zu sofortigem Abnabeln (ICC immediate cord clamping 5 10 s) die Inzidenz der intraventrikulären Hirnblutung (IVH) und neonatalen Sepsis signifikant bei Frühgeborenen unterhalb 32 SSW [23]. Spätes Abnabeln reduziert die Hirnblutungsrate bei frühgeborenen Kindern <32 SSW um bis zu 50% (Evidenzlevel 1b, Empfehlungsgrad +). Experimentelle Ansätze Um den Wirkmechanismus weiterer vorwiegend im Tierexperiment geprüfter neuroprotektiver Therapieansätze verstehen zu können, ist es wichtig, die pathophysiologischen Abläufe in der Erholungsphase nach einem Insult zu kennen. Der primäre Schaden, der durch einen Insult gesetzt wird, ist in der Regel die Folge einer unzureichenden metabolischen Versorgung. Diese führt zu einem Verlust des Membranpotenzial, einer massiven Freisetzung von exzitatorischen Neurotransmittern und einem sehr starken intrazellulären Kalziumeinstrom, der seinerseits Proteasen, Endonukleasen und Lipasen aktiviert und damit den sukzessiven Zelltod herbeiführt [5]. Allerdings können auch in der frühen Erholungsphase zum Teil erhebliche Zellschäden entstehen, obwohl bereits eine deutliche Erholung der oxidativen Phosphorylierung vorliegt. In dieser Phase ist das Elektroenzephalogramm in der Regel supprimiert, der zerebrale Blutfluss reduziert, die Oxygenation des Gehirn bleibt jedoch im physiologischen Bereich. Nach etwa 6 15 h treten Krampfanfälle auf, die mit einer erneuten Alteration des mitochondrialen Stoffwechsels, einem Zellödem und in der Folge erheblichen sekundären zerebralen Läsionen einhergehen. Beeinträchtigungen der späteren neurologischen Entwicklung sind eng mit dieser Phase verknüpft. Dieser Phase des sekundären Schaden folgt oft eine Phase der tertiären Schädigung, die aus einem Mangel an Wachstumsfaktoren und synaptischem Input sowie aus einer fehlenden Einwanderung neuronaler und glialer Stammzellen resultiert (Übersicht bei [4]). Stammzellen Genau an dieser Stelle setzt die Therapie mit sogenannten Stammzellen an. Stammzellen können aus zahlreichen Geweben gewonnen werden. Je nach Herkunft wird von neuronalen Stammzellen, mesenchymalen Stammzellen, hämatopoetischen Stammzellen etc. gesprochen. Die mesenchymalen Stammzellen werden zurzeit unter dem Aspekt eines möglichen klinischen Einsatzes am stärksten favorisiert. Sie können leicht aus Knochenmark, Fettgewebe, aber auch extraembryonalem Gewebe wie der Plazenta, der Wharton- Sulze und dem Stroma der Nabelschnur gezüchtet werden [33]. Ursprünglich glaubte man, dass die applizierten Stammzellen sich in der geschädigten Region anreichern, dort weiter differenzieren und das zerstörte Gewebe ersetzen. Sehr schnell wurde jedoch klar, dass dies nicht der neuroprotektive Mechanismus sein konnte. Die geringe Anzahl der einwachsenden Stammzellen und ihre unzureichende Differenzierung waren in keinem Fall ausreichend, die signifikant verbesserte neuronale Erholung zu erklären. Jüngste tierexperimentelle Studien konnten durch die Applikation von Stammzellen ein signifikant verbessertes funktionelles Outcome nach einem hypoxisch-ischämischen Schaden nachweisen (Übersicht bei [4]). Dieser neuroprotektive Effekt wurde jetzt auch am unreifen Schaffeten bestätigt ([21];. Abb. 5). Die so applizierten Stammzellen setzen offenbar zahlreiche Faktoren im geschädigten Areal frei, die die Bildung und Migration neuronaler Stammzellen induzieren, das Ausspreiten von Dendriten und Axonen fördern und die postischämische Inflammation supprimieren ([21, 33];. Abb. 6). 860 Der Gynäkologe

7 Abb. 5 8 Bei fetalen Schafen wurde am 105. Gestationstag (Tragzeit 150 Tage) ein hypoxisch-ischämischer (HI) Hirnschaden durch eine 25-minütige Okklusion der Nabelschnur induziert. Eine Stunde nach dem Insult erhielten die Tiere der Studiengruppe i.v. 3, mesenchymale Stammzellen (MSC), die Tiere der Kontrollgruppe NaCl. Bei der Gruppe der scheinoperierten Tieren (SHAM) erfolgte keine Okklusion. a Mit MRT (Magnetresonanztomographie) gemessene diffusion tensor images (DTI) dargestellt als fraktionale Anisotropie (FA). ROI ( regions of interest), SCWM (subkortikale weiße Substanz) und Hippocampus. b Mesenchymale Stammzellen reduzieren den Hirnschaden in der SCWM gemessen als FA. Dargestellt sind Mittelwerte ±95%-KI. (*p<0,05; ns: nicht signifikant). Kreise und Dreiecke symbolisieren jeweils ein Tier. SAL = NaCl 0,9%. c Typische EEG-Ableitung von einem Tier der Kontrollgruppe mit hypoxisch-ischmämischen Hirnschaden. Die Pfeile markieren Krampfanfälle. d Durch MSC-Applikation wird die Anzahl der Krampfanfälle ( seizures, n) signifikant reduziert. ([21], PLoS One, Open Access) Mesenchymale Stammzellen modulieren über Transmitter zahlreiche Signalkaskasden im Rahmen der Apoptose, der Neurogenese, der Angiogenese oder auch der Synaptogenese. So werden eine erhöhte Expression von FGF( fibroblast growth factor )-2, EGF( epidermal growth factor ), GDNF ( glial cell line-derived neurotrophic factor ) und SHH ( Sonic hedge hog ) beobachtet. Diese Faktoren spielen zum Teil eine sehr wichtige Rolle bei der Proliferation von Progenitorzellen, der Neurogenese und Zelldifferenzierung (. Abb. 6). Mesenchymale Stammzellen stimulieren die Proliferation neuraler Progenitorzellen im Gyrus dentatus. Diese Progenitorzellen wandern in das geschädigte Gebiet ein und differenzieren unter dem Einfluss von mesenchymalen Stammzellen zu Astrozyten, Oligodendrozyten und Neuronen. Weiterhin induzieren Stammzellen die Bildung von Neuropilin-1 und -2, Neuregulin-1 und EphrinB2, Botenstoffe, denen eine wichtige Rolle bei der Steuerung des axonalen Wachstums, der Synapsenbildung und der Integration in das neuronale Netz- Der Gynäkologe

8 Leitthema Abb. 6 8 Neuroregeneration mittels mesenchymaler Stammzellen nach neonataler Hypoxie-Ischämie. Nach Transplantation in ein ischämisch-geschädigtes Hirnareal sezernieren mesenchymale Stammzellen (MSZ) Faktoren, die sowohl die Zellproliferation, aber auch die Zelldifferenzierung anregen. Dies betrifft vor allem körpereigene neuronale Stammzellen (NPZ). Die daraus hervorgegangenen Astrozyten, Neurone und Oligodendrozyten werden bei der Bildung neuer Dendriten und Axone sowie deren Remyelinisation unterstützt. Mesenchymale Stammzellen aktivieren die M2-Kaskade der Mikroglia, die der neuroprotektiv wirkt. Hingegen wird die M1-Kaskade mit Freisetzung inflammatorischer Transmitter supprimiert. ([33]; mit freundl. Genehmigung Nature Publishing). (Ischemic Brain ischämisches Hirnareal; MSC MSZ, mesenchymale Stammzellen; NPC NSZ, neuronale Stammzellen; Astrocyte Astrozyt; Oligodendrocyte Oligodendrozyt; Microglia Mikroglia; Modulation of Inflammation Modulation der Inflammation; Neurogenesis Neurogenese; Gliogenesis Gliogenese; Remyelination = Remyelenisierung; Axonal plasticity axonale Plastizität) werk zukommt. Mesenchymale Stammzellen unterstützen die Proliferation und Differenzierung von Oligodendrozytenprogenitorzellen und damit die Myelinisation der neugebildeten Axone. Darüber hinaus scheinen mesenchymale Stammzellen der glialen Narbenbildung, die das Auswandern der neuronalen Zellfortsätze behindert, entgegenzuwirken (Übersicht bei [33];. Abb. 6). Die postischämsiche Inflammation wird vor allem durch Mikroglia verursacht. Mikroglia sind Makrophagen des zentralen Nervensystems. Sie stammen ursprünglich aus dem Knochenmark, wandern im Laufe der Entwicklung ins Gehirn ein und differenzieren dort zu Mikroglia. Bei einer Schädigung wird diese lokale Mikroglia aktiviert, aber auch Monozyten aus dem peripheren Blut wandern in die lädierte Zone ein. Diese sog. M1-Mikroglia setzt proinflammatorische Zytokine, Sauerstoffradikale und Neurotoxine frei und schädigt weiter das bereits alterierte Gewebe. Es gibt allerdings auch einen alternativen Aktivierungsweg für die Mikroglia (M2), der neuroprotektiv wirkt und zur Freisetzung von IL(Interleukin)-10, IGF( insulin-like growth factor )-1, TGF( transforming growth factor )-β und weiteren immunmodulierenden Faktoren führt. Die Applikation von mesenchymalen Stammzellen reduziert die Anzahl von klassisch aktivierten Mikrogliazellen (M1) und damit auch die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen. Hingegen wird die M2-Kaskade aktiviert mit Synthese von Wachstumsfaktoren, die die Regeneration des geschädigten Gewebes unterstützen (Übersicht bei [33];. Abb. 6). Inwieweit die durch mesenchymale Stammzellen erzielten Effekte auch durch Exosomen vermittelt werden können, bleibt abzuwarten. Exosomen sind kleine, von Zellen sezernierte Membranvesikel ( nm), die Lipide, Proteine und RNA enthalten. So reduzierten Exosomen, die von mesenchymalen Stammzellen gewonnen wurden, das Ausmaß des Myokardschadens infolge einer Ischämie bei adulten Mäusen [22]. Östradiol und Progesteron Die Steroidhormone Östradiol und Progesteron spielen eine essenzielle Rolle bei Wachstum, Differenzierung und Funktion des Reproduktionssystems. Aber 862 Der Gynäkologe

9 Score A1 Estradiol A2 NaCl *** *** *** *** * *** A3 Cortex A4 A5 auch das periphere und zentrale Nervensystem steht unter dem Einfluss dieses Hormons wie die ubiquitäre Verteilung entsprechender Rezeptoren zeigt. Östradiol induziert axonales und dendritisches Wachstum. Es fördert die Synapsenbildung und die Vernetzung der zerebralen Kortex (Übersicht bei [37]). Im letzten Trimester der Schwangerschaft steigt die Serumkonzentration von Östradiol und Progesteron sehr stark und kann das 100-Fache des Ausgangwertes erreichen (Übersicht bei [37]). Frühgeborene werden abrupt diesem Milieu entzogen. Östradiol schützt im Tierexperiment das unreife Gehirn vor hypoxisch-ischämischen Läsionen ([24, 25];. Abb. 7). Auch für Progesteron wurden neuroprotektive Effekte beschrieben [13]. Es lag deshalb nahe, frühgeborene Kinder nach Partus mit Östradiol und Progesteron zu substituieren [37]. Leider liegen bis heute keine ausreichenden klinischen Daten vor, um eine derartige Therapie zu rechtfertigen. Die neuroprotektiven Effekte von Östradiol können sowohl genomisch als auch nichtgenomisch vermittelt werden. Die östrogenrezeptorunabhängigen Wirkungen resultieren aus direkten antioxidativen Eigenschaften des Östrogens und aus Interaktionen an möglichen Bindungsstellen an neuronalen Membranrezeptoren. Diese Membranrezeptoren können die Neurotransmission und Erregbarkeit sum *** *** *** *** H-CA1/2 H-CA3 H-CA4 Hippocampus Abb. 7 8 Neuronaler Zellschaden im zerebralen Kortex (A1 A5) und Hippocampus (CA 1/2, CA3, DG) bei neonatalen Ratten nach Hypoxie-Ischämie. Tiere der Studiengruppe, die vor und nach dem Insult mit Östradiol behandelt wurden, zeigten einen signifikant geringeren Anteil an geschädigten Zellen als die Vergleichsgruppe. Der neuronale Zellschaden wurde mittels eines Score evaluiert (1=0% 4%; 2=5% 49%; 3=50% 94%; 4=95% 99%; 5=100% geschädigte Neurone). Dargestellt sind Mittelwerte ± Standardabweichung. (*p<0,05; ***p<0,001). ([24], mit freundl. Genehmigung von SAGE) DG der neuronalen Membran modulieren. Die klassischen rezeptorvermittelten Effekte auf die neuronale Gentranskription führen zu Auswachsen von Neuriten, Synaptogenese, Expression von neurotrophischen Faktoren und erhöhter Synthese von Acetylocholin. Die Subtypen des Östrogenrezeptors α und β weisen im ZNS eine unterschiedliche Verteilung und Regulation auf. Beide Rezeptortypen haben die gleiche Affinität für das 17β-Östradiol, aber besitzen unterschiedliche Affinitäten für die estrogen-response elements und zeigen somit teilweise ein konträres Muster der Genaktivierung. Für die neuroprotektive, antiapoptische Wirkung sind insbesondere zwei Effekte des Östrogenrezeptors-α verantwortlich. Die Aktivierung des Rezeptors führt zu einer raschen Induktion des IGF-1-Pathway und der damit verbundenen Signalkaskade. IGF-1 wirkt nachweislich neuroprotektiv. Ebenso inhibiert 17β-Östradiol den Caspase-Pathway, der eine Schlüsselrolle bei der Apoptose einnimmt (Übersicht bei [3]). Die neuroprotektiven Effekte von Progesteron werden über verschiedenste Mechanismen vermittelt. Progesteron reduziert das postischämische Zellödem, indem es die Integrität der Blut- Hirn-Schranke aufrecht erhält. Dabei wird eine erhöhte Expression von Claudin-5 und Occludin-1 beobachtet, Proteine, die bei der Bildung von tight junctions eine wichtige Rolle spielen. Hingegen ist die Expression von MMP(Matrixmetalloproteinase)-3 und MMP-9 reduziert. Letztere sind in die extrazelluläre Gewebedegradation involviert. Darüber hinaus inhibiert Progesteron postischämisch die Apoptose, wie Untersuchungen mittels TUNEL( terminal deoxynucleotidyl transferase dutp nick end labeling )-Assay und Caspase-3 gezeigt haben, und induziert die Freisetzung des Wachstumsfaktors BNDF ( brain-derived neurotrophic factor ). Progesteron supprimiert die postischämische Inflammation, indem es die Expression von IL-1β, TNF-α. IL 6, COX-2 und ICAM-1 reduziert. Ebenso vermindert es die Expression von TGF-β2, VCAM-1, CD68 und Iba1, weiteren Faktoren der post ischämischen Inflammation. Progesteron supprimiert auch den oxidativen Stress nach einem ischämischen Insult. Die induzierbare Form der NO-Synthase wird inhibiert, während die Gewebespiegel von Superoxiddismutase, Katalase und Gluthationperoxidase ansteigen. Schließlich führt die Applikation von Progesteron auch zu einer erhöhten Freisetzung von GAP43 und Synaptophysin, beides Marker einer gesteigerten Synaptogenese. Es gibt allerdings auch eine tierexperimentelle Studie, die eine Zunahme des hypoxisch-ischämischen Hirnschadens bei Ratten nach Gabe von Progesteron am 7. und 14. Lebenstag, nicht mehr jedoch am 21. Lebenstag beschreibt (Übersicht bei [13]). Tierexperimentell wurden noch viele weitere neuroprotektive Strategien untersucht. Deren umfassende Darstellung würde jedoch den Rahmen dieser Übersichtsarbeit sprengen. Der interessierten Leser sei auf die einschlägige Literatur verwiesen. Fazit für die Praxis F Frühgeborene unterhalb von 30 SSW sind in besonderem Maße von perinatalen Hirnschäden betroffen. F Eine hoch dosierte intravenöse Gabe von Magnesium bei drohender Frühgeburt führt zu einer signifikanten Reduktion der kindlichen Zerebralparese sowie schwerwiegender grobmotorischer Beeinträchtigungen. Der Gynäkologe

10 Leitthema F Ebenso senkt ein spätes Abnabeln bei Geburt die Hirnblutungsrate bei diesen Kindern um bis zu 50%. Korrespondenzadresse Prof. Dr. R. Berger Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Akademisches Lehrkrankenhaus, Marienhaus Klinikum St. Elisabeth, Universitäten Mainz und Maastricht Friedrich-Ebert-Str. 59, Neuwied richard.berger@marienhaus.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. R. Berger, S. Söder, H. Abele, Y. Garnier, R. Kuon, W. Rath, E. Schleussner und H. Maul geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Literatur 1. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice Society for Maternal-Fetal Medicine (2013) Committee Opinion No. 573: magnesium sulfate use in obstetrics. Obstet Gynecol 122(3): doi: /01. AOG American College of Obstetricians and Gynecologists (2012) Committee Opinion No.543: timing of umbilical cord clamping after birth. Obstet Gynecol 120(6): doi: /01. AOG Behl C (2002) Oestrogen as a neuroprotective hormone. Nat Rev Neurosci 3(6): Bennet L, Roelfsema V, Pathipati P et al (2006) Relationship between evolving epileptiform activity and delayed loss of mitochondrial activity after asphyxia measured by near-infrared spectroscopy in preterm fetal sheep. J Physiol 572(Pt 1): Berger R, Garnier Y (1999) Pathophysiology of perinatal brain damage. Brain Res Brain Res Rev 30(2): Society for Maternal-Fetal Medicine Publications Committee, with assistance of Vincenzo Berghella (2012) Progesterone and preterm birth prevention: translating clinical trials data into clinical practice. Am J Obstet Gynecol 206(5): doi: /j.ajog Blauert C, Garnier Y, Berger R (2011) Neuroprotektion durch Magnesium Ein Überblick. Geburtsh Frauenheilk 71: Cahill AG, Caughey AB (2009) Magnesium for neuroprophylaxis: fact or fiction? Am J Obstet Gynecol 200(6): doi: /j.ajog Conde-Agudelo A, Romero R (2009) Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks gestation: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 200(6): doi: /j. ajog Coumans AB, Middelanis JS, Garnier Y et al (2003) Intracisternal application of endotoxin enhances the susceptibility to subsequent hypoxic-ischemic brain damage in neonatal rats. Pediatr Res 53(5): Dammann O, Leviton A (1997) Maternal intrauterine infection, cytokines, and brain damage in the preterm newborn. Pediatr Res 42(1): DeReuck J, Chattha AS, Richardson EP Jr (1972) Pathogenesis and evolution of periventricular leukomalacia in infancy. Arch Neurol 27(3): Deutsch ER, Espinoza TR, Atif F et al (2013) Progesterone s role in neuroprotection, a review of the evidence. Brain Res 1530: doi: /j. brainres Doyle LW, Crowther CA, Middleton P et al (2009) Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev 1:CD doi: / cd pub3 15. Elovitz M, Wang Z (2004) Medroxyprogesterone acetate, but not progesterone, protects against inflammation-induced parturition and intrauterine fetal demise. Am J Obstet Gynecol 190(3): Elovitz MA, Mrinalini C (2005) Can medroxyprogesterone acetate alter Toll-like receptor expression in a mouse model of intrauterine inflammation? Am J Obstet Gynecol 193(3 Pt 2): Feldhaus B, Dietzel ID, Heumann R, Berger R (2004) Effects of interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha on survival and differentiation of oligodendrocyte progenitors. J Soc Gynecol Investig 11(2): Garnier Y, Coumans A, Berger R et al (2001) Endotoxemia severely affects circulation during normoxia and asphyxia in immature fetal sheep. J Soc Gynecol Investig 8(3): Garnier Y, Coumans AB, Jensen A et al (2003) Infection-related perinatal brain injury: the pathogenic role of impaired fetal cardiovascular control. J Soc Gynecol Investig 10(8): Hofmeyr GJ, Bolton KD, Bowen DC, Govan JJ (1988) Periventricular/intraventricular haemorrhage and umbilical cord clamping. Findings and hypothesis. S Afr Med J 73(2): Jellema RK, Wolfs TG, Lima Passos V et al (2013) Mesenchymal stem cells induce T-cell tolerance and protect the preterm brain after global hypoxia-ischemia. PLoS One 8(8):e doi: / journal.pone Lai RC, Arslan F, Lee MM et al (2010) Exosome secreted by MSC reduces myocardial ischemia/reperfusion injury. Stem Cell Res 4(3): doi: /j.scr Mercer JS, Vohr BR, McGrath MM et al (2006) Delayed cord clamping in very preterm infants reduces the incidence of intraventricular hemorrhage and late-onset sepsis: a randomized, controlled trial. Pediatrics 117(4): Müller MM, Middelanis J, Meier C et al (2013) 17β-estradiol protects 7-day old rats from acute brain injury and reduces the number of apoptotic cells. Reprod Sci 20(3): doi: / Nuñez J, Yang Z, Jiang Y et al (2007) 17beta-estradiol protects the neonatal brain from hypoxiaischemia. Exp Neurol 208(2): Ow LL, Kennedy A, McCarthy EA, Walker SP (2012) Feasibility of implementing magnesium sulphate for neuroprotection in a tertiary obstetric unit. Aust N Z J Obstet Gynaecol 52(4): doi: /j x x 27. Quasebarth A (2001) Periventrikuläre Leukomalazie und Perinatale Telenzephale Leukoenzephalopathie. Ein und dieselbe Krankheit? Eine neuropathologische Studie anhand von 10 Falldarstellungen. Dissertation, Johann Wolfgang Goethe Universität Frankfurt am Main 28. Rabe H, Jewison A, Alvarez RF et al (2011) Milking compared with delayed cord clamping to increase placental transfusion in preterm neonates: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 117(2 Pt 1): doi: /aog.0b013e3181fe46ff 29. Romero R, Savasan ZA, Chaiworapongsa T et al (2011) Hematologic profile of the fetus with systemic inflammatory response syndrome. J Perinat Med 40(1): doi: /jpm Rouse DJ, Hirtz DG, Thom E et al (2008) A randomized, controlled trial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy. N Engl J Med 359(9): doi: /nejmoa Salmeen KE, Jelin AC, Thiet MP (2014) Perinatal neuroprotection. F1000Prime Rep 6:6. doi: /p Shatrov JG, Birch SC, Lam LT et al (2010) Chorioamnionitis and cerebral palsy: a meta-analysis. Obstet Gynecol 116(2 Pt 1): doi: / AOG.0b013e3181e Velthoven CT van, Kavelaars A, Heijnen CJ (2012) Mesenchymal stem cells as a treatment for neonatal ischemic brain damage. Pediatr Res 71(4 Pt 2): doi: /pr Volpe JJ (1995) Neurology of the newborn. WB Saunders, Philadelphia 35. Wu YW, Colford JM Jr (2000) Chorioamnionitis as a risk factor for cerebral palsy: a meta-analysis. JAMA 284(11): X4PB (2013) Prädiktion und Prävention der Frühgeburt. Frauenarzt 54: Trotter A, Bokelmann B, Sorgo W et al (2001) Follow-up examination at the age of 15 months of extremely preterm infants after postnatal estradiol and progesterone replacement. J Clin Endocrinol Metab 86(2): Kommentieren Sie diesen Beitrag auf springermedizin.de 7 Geben Sie hierzu den Beitragstitel in die Suche ein und nutzen Sie anschließend die Kommentarfunktion am Beitragsende. 864 Der Gynäkologe