Kolorektales Karzinom: Ein vermeidbarer und therapierbarer Krebs

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1 39. BAYERISCHER 2000 INTERNISTEN-KONGRESS 2001 W. Zuckschwerdt Verlag München Kolorektales Karzinom: Ein vermeidbarer und therapierbarer Krebs 1 Frank Kullmann Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Universität Regensburg Epidemiologie In Ländern mit einem westlichen Lebensstil sind die Hälfte aller Todesfälle durch kardiovaskuläre Ursachen und ein Viertel durch Krebserkrankungen verursacht.krebserkrankungen sind unabhängig von dem jeweiligen Entwicklungsstand des jeweiligen Landes ein bedeutendes gesundheitspolitisches Problem. Das kolorektale Karzinom (KRK) ist weltweit der vierthäufigste maligne Tumor mit geschätzt Neuerkrankungen im Jahre Es betrifft Männer und Frauen nahezu gleich mit ca männlichen und weiblichen Neuerkrankungen. Die Anzahl der Neuerkrankungen ist seit 1975 (damals weltweit) schnell und deutlich angestiegen. Daten aus der USA zeigen dort eine rückläufige Inzidenz seit 1985 nach vorangegangenem Anstieg an (14) (Abbildung 1). Dies wird in der Literatur vorwiegend durch die vermehrte Detektion und Entfernung von Kolonadenomen begründet (3). In Deutschland sowie den meisten anderen westliche Industrienationen steht das kolorektale Karzinom an zweiter Stelle der Krebstodesursachen. Das Risiko an einem KRK zu erkranken, ist sehr stark altersabhängig und betrifft vorwiegend Patienten jenseits des 50. Lebensjahr. Dabei ist nahezu eine Verdoppelung der Inzidenz mit jeder Lebensdekade zu beobachten. Das Lebenszeitrisiko einem KRK zu erkranken, beträgt zur Zeit in Deutschland und den USA ca.5%. Das Überleben der Patienten mit KRK ist sehr stark vom Tumorstadium zum Zeitpunkt der Diagnose abhängig. So findet sich bei Patienten mit einem lokal begrenzten T1- bis T2-KRK (UICC Stadium I) eine 5-Jahres-Überlebensdauer von 94%,wohingegen im metastasiertem Stadium (UICC Stadium IV) 5 Jahre nach Diagnosestellung nur noch 5% leben (14). Bedauerlicherweise werden in Deutschland weit mehr als 50% der KRK in einem fortgeschritten Tumorstadium (UICC Stadium III oder IV) diagnostiziert. Diese Tatsache lässt vermuten, dass die flächendeckende Tumorvorsorge immer noch sehr unzureichend ist. Nachfolgend wird ein Überblick gegeben über die Prävention des KRK durch Vorsorgeuntersuchungen und auf die entsprechenden aktuellen Richtlinien von Fachgesellschaften eingegangen. Hinsichtlich der Therapieoptionen wird lediglich zur adjuvanten Situation Stellung bezogen. Prävention des kolorektalen Karzinoms Angesichts der hohen Inzidenz- und Sterblichkeitsrate werden auch wegen des ökonomischen Aspekts große Anstrengungen zur primären Prävention,sei durch Ernährung, Lebensstil oder auch Medikamente wie Acetylsalicylsäure oder selektive COX2-Hemmer, aber auch zur Früherkennung dieses Tumorleidens unternommen. Die Empfehlungen zur Prävention beziehen sich nach wie vor auf den Nachweis des unspezifischen Symptoms Blut im Stuhl und der Erkennung asymptomatischer früher Lä- Rate pro Inzidenz Mortalität sionen. Als etablierte Verfahren stehen hierzu der Nachweis von fäkalem okkulten Blut im Stuhl, die endoskopischen Methoden Sigmoidoskopie und Koloskopie sowie der Kolonkontrasteinlauf zur Verfügung. Da der Kolonkontrasteinlauf bei Empfehlungen der deutschen Fachgesellschaften keine Rolle spielt, soll im weiteren darauf nicht eingegangen werden. Fäkale okkulte Bluttestung (FOBT) Das Konzept der Detektion von Tumoren des Kolons und des Rektums durch FOBT basiert auf der einfachen Beobachtung, dass Karzinome aber auch Adenome die Tendenz haben häufiger und stärker zu bluten als normale Kolonschleimhaut. Über zwei Drittel aller KRK bluten im Verlauf einer Woche. Ein hoher Prozentsatz der KRK, vermutlich mehr als 90%, wird bei wiederholten Testung über mehrere Jahren entdeckt (10). Das Ausmaß der Blutung nimmt mit der Größe der Adenome und dem Stadium der Karzinome zu. Das meist verwendete Testverfahren zur Erfassung von okkultem Blut ist der auf Guajak-Harz basierende Test für die Jahr der Diagnose / des Todes Abbildung 1: Inzidenz und Mortalität der KRK in USA von 1973 bis 1997 (14).

2 2 Peroxidaseaktivität. Die positive Reaktion mit Blut resultiert aus der Pseudoperoxidaseaktivität von Hämoglobin. Die Tests liefern keinen Anhalt für die verlorene Blutmenge. Darüber hinaus sind die Tests per se nicht spezifisch für Blut, sondern können beispielsweise dann falsch positive Reaktionen zeigen, wenn andere Substanzen mit Peroxidaseoder Pseudoperoxidaseaktivität (rohes Fleisch, Bakterien, Hyperoxide in verschiedenen Früchten und Gemüsen) im Stuhl vorhanden sind. Das Antioxidans Vitamin C kann ebenfalls mit der chemischen Reaktion interferieren und einen falsch negativen Test verursachen. Eisensubstitution beeinflusst selbst den Test nicht, kann aber aufgrund der Schwarzfärbung des Stuhls die Interpretation der Blaufärbung des Teststreifchens erschweren. Die Sensitivität des FOBT hängt entscheidend von der ordnungsgemäßen Durchführung, aber wohl auch von der Erfahrung desjenigen,der den Teststreifen auswertet, ab. Es empfiehlt sich, 3 Teststreifen von 3 konsekutiven Stühlen auf okkultes Blut hin zu untersuchen. Ein positives Testergebnis darf nicht zur Re- Testung führen und muss so schnell wie möglich mit einer kompletten Koloskopie weiterführend abgeklärt werden. Seit 1977 ist der FOBT zur Früherkennung von KRK zugelassen und gehört bislang zu den am besten evaluierten Methoden. Es stehen ausreichend evidenzbasierte Daten zur Sensitivität und Spezifität zur Verfügung. Bei Durchsicht der Literatur finden sich Angaben zur Sensitivität des FOBT zur Detektion eines KRK von 26% bis hin zu 92% (2, 9). Diese extrem hohe Schwankungsbreite hängt im wesentlichen von drei Faktoren ab: 1. Wurde die Sensitivität für ein Überwachungsprogramm mit FOBT (5, 9) oder eine einmalige Testung mit drei konsekutiven Stuhlproben (2) berechnet? In der Minnesota-Studie wurde eine Sensitivität von 80,8% und eine Spezifität von 97,7% für die Detektion eines KRK angegeben. Hierbei handelt es sich jedoch um Angaben eines Überwachungsprogramm. Im gleichen Jahr beschrieben Ahlquist und Mitarbeiter (2) für die einmalige Testdurchführung eine Sensitivität von lediglich 26% bei unverändert hoher Spezifität (95,3%). Dies führte zu einer Rekalkulation der Minnesota-Studie, welche erst vier Jahre später publiziert wurde (5). Die Autoren beschreiben darin eine Sensitivität für ihr Überwachungsprogramm über 13 Jahre von 89,4% ohne Angaben zur Spezifität (5). 2. Wurde der Test rehydriert oder nichtrehydriert verwendet? In der Minnesota Studie wurde erstmalig gezeigt, dass durch eine Rehydrierung des Testbriefchens mit einigen Tropfen Wasser vor Hinzugabe des Hydrogen-Peroxid-Reagenz es zu einem Anstieg der Sensitivität auf 92,2% kommt (9). Da dieses Vorgehen von einem gleichzeitigen Abfall der Spezifität des Tests auf 90% begleitet wurde, wird heute eine Rehydrierung nicht mehr empfohlen(15). 3. Welcher Test wurde verwendet? Hier zeigte sich, dass neuere auf Guajakbasierende Tests auch im Einzel- Screening eine deutlich höhere Sensitivität (50 bis 80%) bei unverändert guter Spezifität (95%) bei Karzinomen haben. Die Sensitivität in der Detektion von Adenomen liegt deutlich unter der von Karzinomen. Obwohl viele FOBT-Studien im letzten Jahrzehnt erschienen sind, wurde die FOBT als Screening-Verfahren im wesentlichen in vier großen, kontrollierten und randomisierten Studien an > Menschen validiert (19). In drei dieser Studien wurde lediglich eine zweijährliche Testung durchgeführt. Towler und Mitarbeiter (17) konnten in einer Metaanalyse dieser Daten zeigen, dass eine zweijährige Testung zu einer Reduktion der Mortalität bedingt durch ein KRK von 16% führt. Wird die korrekte Teilnahme am Programm mitberücksichtigt, steigt die Reduktion auf 23%. Dies heißt konkret, dass die Durchführung einer zweijährigen Testung an Menschen für zehn Jahre, von denen zwei Drittel mindestens einmal an einer Testung teilnehmen würden, 8,5 KRK-bedingte Todesfälle vermeiden würde. Sigmoidoskopie Die Erkenntnis, dass ein endoskopisches Screening mittels Sigmoidoskopie zu einer Reduktion der Mortalität führt, basiert auf drei Fallkontrollstudien, wobei zwei Mortalität und eine das Auftreten eines KRK als Endpunkt hatten. Selby und Mitarbeiter (16) fanden eine 59%-ige Reduktion der KRK-assoziierten Mortalität in den Bereichen die mit einem starren Sigmoidoskop eingesehen werden konnten. Es bestand kein Unterschied in der Mortalität hinsichtlich der Karzinome, die oberhalb des untersuchten Bereiches auftraten. Die Arbeiten von Newcomb und Mitarbeiter (12) und Müller und Sonnenberg (11) beschreiben eine 80%ige bzw. 60%ige Reduktion der KRK-Inzidenz innerhalb der Studienpopulation. Einschränkend zu diesen Studien muss gesagt werden, dass zwei dieser Studien und die dritte zu einem großen Teil mit einem starren Sigmoidoskop, welche lediglich eine Inspektion der letzten 25cm ab ano zulässt, durchgeführt wurden. Studien zur flexiblen Sigmoidoskopie und ihrer Wertigkeit als Screening-Verfahren liegen nicht vor. Aktuell läuft eine randomisierte prospektive Studie des National Cancer Instituts im Rahmen einer Screening-Studie bei Prostata, Lunge Kolon und Ovar, wobei hier erste Ergebnisse im Jahr 2008 zu erwarten sind (14). Auch in Großbritannien wird z.zt. eine kontrolliert randomisierte Studie durchgeführt, um den exakten Stellenwert der Screening-Sigmoidoskopie zu evaluieren. Erste Ergebnisse werden hier in etwa fünf Jahren erwartet. Als erheblicher Nachteil der flexiblen Sigmoidoskopie muss die Tatsache angesehen werden, dass im Idealfall lediglich die letzten 60 cm ab ano eingesehen werden können.aufgrund anatomischer Gegebenheiten wird die linke Flexur nur in 25% aller Untersuchungen erreicht. Folglich werden ca. 48% der Adenome und 45% der Karzinome nicht erreicht. Aktuell gehen die Empfehlungen auch dahin, bei einem distalen Adenom in der Sigmoidoskopie das Restkolon mittels kompletter Koloskopie zu untersuchen (8). Kombination von FOBT und Sigmoidoskopie Aufgrund der erwähnten Limitierungen der beiden Einzelverfahren wurde in der Vergangenheit gehäuft geäußert, dass die Kombination komplementär sei (4, 19). Es liegt jedoch nur eine kontrollierte Stu-

3 3 die dazu vor (18). Insgesamt Personen ( 40 Jahre) wurden entweder mittels starrer Sigmoidoskopie und FOBT oder starrer Sigmoidoskopie allein untersucht. Der Beobachtungszeitraum schwankte zwischen 5 und 11 Jahren, wobei zur zweiten Untersuchung lediglich noch 20% der Studienpatienten erschienen. Der Unterschied in den beiden Gruppen hinsichtlich der Mortalitätsrate (Sigmo+FOBT: 0,36/1000 Patienten/pro Jahr vs. Sigmo allein: 0,63/1000 Patienten/pro Jahr) war nicht signifikant (p=0,053). Diese Datenlage zeigt für die Kombination einen mittleren Grad der Evidenz und ist damit im Vergleich nicht besser als der Grad der Evidenz des alleinigen FOBT. Die Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Stoffwechselerkrankungen (DGVS) empfehlen deshalb den FOBT in jährlichem Abstand und die Sigmoidoskopie in einem 5-jährigen Intervall durchzuführen (15). Koloskopie Die Koloskopie bietet im Vergleich zur Sigmoidoskopie die Möglichkeit der Inspektion des gesamten Kolons und sollte daher das geeignete Screening-Werkzeug sein. Mögliche Argumente für ein Koloskopie-Screening wären: 1. der Erfolg bei den voran erwähnten Sigmoidoskopiestudien, 2. die enorme Abnahme der KRK-Inzidenz durch Koloskopie und Polypektomie mit entsprechendem Followup in der National Polyp Study (20), und 3. die substantielle Anzahl von proximalen Adenomen und Karzinomen mit einer unauffälligen Sigmoidoskopie. Bisher fehlen jedoch prospektive Studien, die die Effektivität der Koloskopie als Screening-Verfahren für das KRK untermauern. Zwei große Studien zu diesem Thema sind inzwischen unterwegs. Empfehlungen zur Überwachung Um allgemeine Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik, Nachsorge und Therapie KRK unter Berücksichtigung aktueller Studien und Forschungsergebnisse festzulegen, fand am 15. und 16. Januar 1999 im Auftrag der DGVS und unter der Schirmherrschaft der Deutschen Krebsgesellschaft eine Konsensuskonferenz statt (15). Hierbei wurde für die asymptomatische Bevölkerung ohne gesteigertes Risiko ein Beginn der Screening-Maßnahmen ab dem 50. Lebensjahr empfohlen. Die Leitlinien sehen die jährliche Durchführung des FOBT vor, alle fünf Jahre sollte eine flexible Sigmoidoskopie erfolgen. Alternativ kann spätestens ab dem 55. Lebensjahr alle 10 Jahre eine komplette Koloskopie durchgeführt werden (15). Personen, die aufgrund einer besonderen Prädisposition ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines KRK im Vergleich mit der Normalbevölkerung aufweisen, gehören in der Regel zu einer der drei definierten Risikogruppen: 1. Personen mit einem individuell gesteigerten Risiko für ein so genanntes sporadisches KRK, 2. Anlageträger für ein hereditäres KRK und 3. Risikopersonen auf dem Boden einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung. Es soll im folgenden nur auf die erste Gruppe eingegangen werden. Bezüglich den Gruppen 2 und 3 wird auf die Originalliteratur verwiesen (15). Verwandte ersten Grades von Patienten mit einem KRK haben ein erhöhtes Risiko, ebenfalls an einem KRK zu erkranken, wobei hierbei von einer Verdoppelung des mittleren Risikos auszugehen. Eine weitere, drei- bis vierfache Risikosteigerung besteht, wenn der Indexpatient sein KRK vor dem 60. Lebensjahr entwickelt hat und/oder mehr als ein Verwandter ersten Grades betroffen ist. In der Altersgruppe <50 Jahren befinden sich allerdings auch bislang unentdeckte hereditäre Kolonkarzinome (z. B. hereditäres non-polyposis-kolonkarzinom, HNPCC).Verwandte zweiten und dritten Grades von Patienten mit KRK haben ein theoretisch erhöhtes Karzinomrisiko. Diese Vermutung ist aber derzeit nur unzureichend untersucht (15). Basierend auf diesen Daten wird Verwandten ersten Grades von Patienten mit KRK empfohlen, sich in einem Lebensalter, das zehn Jahre vor dem Alterszeitpunkt des Auftreten des KRK beim Indexpatienten liegt, sich erstmals komplett koloskopieren zu lassen. Ist das Karzinom beim Indexpatienten vor dessen 60. Lebensjahr aufgetreten, sollte die Untersuchung spä- testens ab dem 40. Lebensjahr erfolgen. Die Koloskopie sollte mindestens alle zehn Jahre wiederholt werden,wobei diese Frage bisher nicht eindeutig geklärt ist. Ist mehr als ein Verwandter ersten Grades an einem KRK erkrankt und war der Indexpatient bei der Karzinommanifestation jünger als 45 Jahre, sollten die Vorsorgeuntersuchungen spätestens mit 35 Jahren beginnen und zunächst alle drei bis fünf Jahre wiederholt werden. Verwandte ersten Grades von Indexpatienten, bei denen Adenome vor dem 60. Lebensjahr nachgewiesen wurden, sollten ab dem 40. Lebensjahr alle zehn Jahre komplett koloskopiert werden (15). Ausblick in Sachen Screening In der Forschung spielen molekularbiologische Ansätze in der Diagnostik maligner Erkrankungen einen zunehmend größere Rolle. Beim KRK, dem Parademodell des Mehrschrittkonzepts der malignen Transformation, akkumulieren Mutationen in verschiedenen Genen. Aufgrund der Tatsache, dass Zellen von neoplastischem Gewebe schnell in das Lumen des Kolons abgestoßen werden, existiert die berechtigte Rationale für die Suche nach Mutationen von malignen Kolonepithelzellen im Stuhl. Eine kürzlich in Abstraktform publizierte Arbeit suchte im zellulären Debris von Stuhl nach Mutationen im K-ras-, p53- und adenomatosis polyposis coli (APC) - Gen (1).Stuhl von 40 Patienten wurde untersucht, 21 mit KRK, 9 mit Adenomen 1cm und 10 mit koloskopisch normalem Kolon. Relevante Mutationen wurden bei 7 von 9 Adenompatienten und bei 16 von 21 KRK-Patienten gefunden, aber nie bei Normalpatienten. Alle Adenompatienten hatten einen negativen FOBT. Für die Karzinompatienten sind die Ergebnisse bereits vergleichbar mit den FOBT-Ergebnissen, andererseits aber viel besser als FOBT bei Kolonadenomen. Aktuell sind methodische Verbesserungen, um einen breiterer Einsatz zu ermöglichen, im Versuch. Die virtuelle Koloskopie ist eine sich rasch entwickelnde Technik, die zur Zeit großes Interesse,insbesondere wegen der möglicherweise besseren Akzeptanz der Patienten, genießt. Zweidimensionale Dünnschichten axialer Darmbilder werden benutzt, um daraus mittels compu-

4 4 tergestützter Rekonstruktion dreidimensionale Bilder, die eine Koloskopie simulieren, zu generieren. In einer kürzlich publizierten Arbeit, in der die Radiologen das Ergebnis der Koloskopie nicht kannten, wurden 100 Patienten mir einem hohen Risiko für ein KRK vor der Standardkoloskopie mit virtueller Koloskopie untersucht (6). Alle drei Karzinome, die mit der Koloskopie entdeckt wurden, fanden sich auch in der virtuellen Koloskopie. 21 von 22 Polypen 1cm (91%), 33 von 40 Polypen mit 6 bis 9mm (82%) und 29 von 53 Polypen 5mm (55%) wurden mit der virtuellen Koloskopie bei hoher Patientenakzeptanz gefunden. Diese Daten lassen aktuell den Einsatz der virtuellen Koloskopie bei verschiedenen Fragestellungen, wie beispielsweise Untersuchung des Restkolons bei endoskopisch nicht passierbarer maligner Stenose im linksseitigen Kolon als berechtigt erscheinen. Adjuvante Chemotherapie beim KRK Ebenso wie die Prognose wird auch das therapeutische Vorgehen bei Vorliegen eines KRK durch das Ausbreitungsstadium der Erkrankung bestimmt. Während für die Stadien I und II des Kolonkarzinoms mit einer recht guten Prognose und 90 95% bzw % Heilungschance zur Zeit keine adjuvante Chemotherapie in Betracht gezogen wird, gilt im Stadium III (Lymphknoten positiv, keine Fernmetastasierung) des Kolonkarzinoms eine adjuvante Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU)/Levamisol für 1 Jahr oder 5-FU/Folinsäure (FS) für ein halbes Jahr als Standardtherapie (7). Durch eine Kombinationschemotherapie mit 5-FU/FS konnte die Mortalität signifikant um 22% und die Rezidivrate um 35% reduziert werden. Voraussetzung für die adjuvante Therapie ist die R0-Resektion des Primärtumors, der Ausschluss von Fernmetastasen, ein ausreichender Allgemeinzustand und das Fehlen von fortgeschrittenen Zusatzerkrankungen (Tabelle 1). Grundlage für die Indikation zur adjuvanten Therapie nach Tumorresektion ist die pathohistologische Untersuchung des Tumorresektates, insbesondere bezüglich Tumorfreiheit des zirkumferentiellen Resektionsrandes am Mesorektum und bezüglich des Lymphknotenstatus. Zur Festlegung der Kategorie pn0 sollen üblicherweise zwölf oder mehr regionäre Lymphknoten untersucht werden (15). Immunzytologische Befunde von isolierten Tumorzellen in Knochenmarksbiopsien oder minimale Tumorlast in Lymphknoten sowie zytologische Tumorzellbefunde in Peritonealspülungen sollen für die Indikation zur adjuvanten Therapie außerhalb von Studien nicht berücksichtigt werden. Tabelle 1: Kontraindikationen einer adjuvanten Chemotherapie (15). Allgemeinzustand schlecht (WHO < 2) Unkontrollierte Infektion Leberzirrhose Child B und C Schwere koronare Herzkrankheit Präterminale und terminale Niereninsuffizienz Eingeschränkte Knochenmarksfunktion Unvermögen, an regelmäßigen Kontrolluntersuchungen teilzunehmen Die Immuntherapie des Kolonkarzinoms hat sich in den letzten Jahren insbesondere in zwei Bereichen weiterentwickelt. Zum einen ist dies die aktive spezifische Immuntherapie mit autologen Tumorvakzinen, zum anderen die passive Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern gegen tumorassoziierte Antigene. Letzteres Konzept liegt dem murinen monoklonalen Antikörper 17-1A (Edrecolomab) zugrunde. Dieser zeigte in einer deutschen Studie an 189 Patienten mit KRK im Stadium III im Vergleich zur alleinigen Nachbeobachtung eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (7). In einer Nachbeobachtungszeit von sieben Jahren zeigte sich eine signifikante Reduktion von Fernmetastasen, während die Lokalrezidive kaum beeinflusst wurden. Aufgrund der Zwischenanalyse einer randomisierten Phase-II- Studie zur adjuvanten Therapie bei 2700 Patienten mit KRK im Stadium III, die gezeigt hatte, dass eine Chemotherapie mit 5-FU/FS einer Monotherapie mit Edrecolomab überlegen ist, wurde im August des Jahres 2000 der Vertrieb von Edrecolomab eingestellt. Beim Rektumkarzinom wird im Stadium I keine adjuvante Chemotherapie empfohlen, wohingegen im Stadium II und III eine adjuvante Radio/Chemotherapie mit 5-FU fester Bestandteil des therapeutischen Konzeptes ist.hierbei beginnt die Therapie in aller Regel 4 8 Wochen postoperativ und besteht z.b. in einer Gabe von 500 mg/m 2 5-FU für fünf Tage gefolgt von drei Wochen Pause. Die Radiotherapie findet dann in der Woche 12 bis 18 mit insgesamt 50 Gy statt. Während dieser Zeit kann eine simultane 5-FU-Dauerinfusion mit 225 mg/m 2 laufen. Nach der Strahlentherapie folgen noch zwei Zyklen 5-FU-Bolustherapie (Woche 19 und 23) wie zu Beginn der Therapie. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass trotz der ökonomischen Bedeutung des KRK, der Stellenwert der einzelnen Vorsorgemaßnahmen, hier insbesondere der endoskopischen Verfahren, noch nicht ausreichend untermauert ist. Trotzdem konnte basierend auf den zur Verfügung stehenden Daten ein Konsensus der Fachgesellschaften zur Prävention des KRK gefunden werden. Neuere Techniken, sei es radiologischer oder molekularbiologischer Art, bieten interessante Ansätze, müssen jedoch noch in großen Studien hinsichtlich ihrer Effektivität bei der Prävention des KRK überprüft werden. Festzuhalten ist, das eine adjuvante Chemotherapie im Stadium III beim Kolonkarzinom und ab Stadium II beim Rektumkarzinom ein fester Bestandteil des therapeutischen Konzeptes ist. Literatur 1. Ahlquist DA, Harrington JJ, Shuber AP. Detection of altered DNA in stool: feasibility for colorectal neoplasia screening. Gastroenterology 1999; 116: A Ahlquist DA, Wieand HS, Moertel CG, McGill DB, Loprinzi CL, O'Connell MJ et al. 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