Handbuch. Biosimilars

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1 Handbuch Biosimilars 2017

2 ZUSAMMENFASSUNG DER VON DER EMA ZUGELASSENEN UND IN DEUTSCHLAND IM VERKEHR BEFINDLICHEN BIOSIMILARS Handelsname / Hersteller INN Referenzprodukt Datum der Zulassung Omnitrope / Sandoz Somatropin Genotropin Binocrit / Sandoz Epoetin alfa Eprex Epoetin alfa Hexal / Hexal Abseamed / Medice Retacrit / Hospira Epoetin zeta Eprex Silapo / STADA Biograstim / AbZ Filgrastim Hexal / Hexal Filgrastim Neupogen Filgrastim Neupogen Nivestim / Hospira Filgrastim Neupogen Grastofil / STADA / cell pharm Accofil / Accord Healthcare Inflectra / Hospira Filgrastim Neupogen Filgrastim Neupogen Infliximab Remicade Remsima / Mundipharma Flixabi / Biogen Infliximab Remicade Ovaleap / Teva Follitropin alfa GONAL-f Bemfola / Finox Follitropin alfa GONAL-f Abasaglar / Lilly/Boehringer Ingelheim Insulin Glargin Lantus Benepali / Biogen Etanercept Enbrel Stand: Januar 2017 Alle Angaben ohne Gewähr

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4 HANDBUCH Biosimilars

5 Inhalt 3 INHALT Kapitel 1 WAS SIND BIOSIMILARS? 04 Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf Kapitel 2 ZULASSUNG, WIRKSAMKEIT UND QUALITÄT VON BIOSIMILARS 30 Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf Kapitel 3 BIOSIMILARS IN DER VERSORGUNG 56 Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf Kapitel 4 BIOSIMILARS 2.0: MONOKLONALE ANTIKÖRPER 68 Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf Kapitel 5 10 JAHRE BIOSIMILARS LESSONS LEARNED 82 Michael Dilger Kapitel 6 DIE BEDEUTUNG VON BIOSIMILARS IN DER 98 VERTRAGSÄRZTLICHEN VERSORGUNG Johann Fischaleck Kapitel 7 DIE INITIATIVE BIOLIKE DER BARMER GEK 106 Detlef Böhler Anhang GLOSSAR 115 IMPRESSUM / ABBILDUNGSNACHWEIS 120

6 4 Biosimilars Ein Handbuch Kapitel 1 WAS SIND BIOSIMILARS? Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf

7 Was sind Biosimilars? 5 Einleitung Mit der Entdeckung des Kodierungsprinzips biologischer Information in Form der DNA-Doppelhelix (Abb. 1) durch Watson und Crick im Jahre 1953 und mit der Entschlüsselung des genetischen Codes (Abb. 2) acht Jahre später wurden zwei universelle Prinzipien beschrieben. Danach wird eine beliebige genetische Informationseinheit in jedem biologischen Organismus eindeutig verstanden und kann somit prinzipiell auch in jedem biologischen Organismus exakt in das entsprechende Protein übersetzt werden. Dies bildet die Basis für die ab 1975 sich entwickelnde Überlegung, eine neue Klasse von Arzneimitteln zu konzipieren, die als Biologicals, Biopharmazeutika oder gentechnisch hergestellte Arzneimittel beschrieben werden. Hierzu wird die genetische Informationseinheit (das Gen) für ein therapeutisch relevantes Protein in aller Regel aus dem menschlichen Genom isoliert und mithilfe gentechnischer Methoden so modifiziert, dass von dieser Informationseinheit dann in einem anderen Organismus das menschliche Protein synthetisiert werden kann. Abb. 1: Die DNA-Doppelhelix Dieses Prinzip wurde 1982 erstmals mit der Produktion von Humaninsulin in dem Darmbakterium Escherichia coli realisiert. Heute ist die Zahl gentechnisch hergestellter Wirkstoffe auf über 120 angestiegen, die in mindestens 160 Arzneimitteln enthalten sind. Fast alle diese Wirkstoffe sind von natürlichen, humanen Biomolekülen abgeleitet, die allerdings natürlicherweise nur in so geringer Konzentration vorkommen, dass sie konventionell aus den klassischen Quellen (Blut, Urin, Gewebe) nicht sicher isoliert werden konnten, obwohl sie therapeutisch dringend gebraucht werden. Abb. 2: Die Code- Sonne als Illustration des universellen genetischen Codes

8 6 Biosimilars ein Handbuch Vom Biopharmazeutikum zum Biosimilar Seit mehr als 30 Jahren gibt es gentechnisch hergestellte Arzneimittel. Nach Einführung der ersten Biopharmazeutika in den frühen achtziger Jahren ist deren Bedeutung immer weiter gestiegen. Im Jahre 2015 stieg der Umsatz von Biopharmazeutika in Deutschland auf rund 8,2 Milliarden Euro (zu Herstellerabgabepreisen), was einem Wachstum gegenüber 2014 von 9,7 % entspricht. Damit erreichen Biopharmazeutika deutlich mehr als ein Fünftel (22,9 %) des Marktanteils aller Arzneimittel in Deutschland. 1 Nachahmerprodukte von Biopharma zeutika nennt man Biosimilars. Seit 2001 begannen nach und nach die Patente einiger wichtiger, umsatzstarker Biopharmazeutika auszulaufen. Ab 2006 betraten Nachahmerprodukte, sogenannte Biosimilars, die Bühne. Dies war konsequent und notwendig zur Entlastung des Gesundheitssystems, denn Biopharmazeutika gehören fast ausnahmslos zu den sehr hochpreisigen Arzneimitteln. Der Prozess der Patentabläufe wichtiger Biopharmazeutika beschleunigt sich zurzeit rasant (siehe Tab. 1). Tab. 1: Übersicht über Biopharmazeutika mit Blick auf die Patentlaufzeiten Handelsname INN Jahr Patentablauf Humulin Human Insulin 2001 Cerezyme Imiglucerase 2001 Intron A Interferon alfa-2b 2002 Nutropin / Nutropin AQ Somatropin 2003 Avonex Interferon beta-1a 2003 Humatrope Somatropin 2003 Epogen / Procrit Epoetin alfa 2004 Synagis Palivizumab Medizinische Biotechnologie in Deutschland: BCG Biotech-Report 2016

9 Was sind Biosimilars? 7 Handelsname INN Jahr Patentablauf Novolin Humaninsulin 2005 Activase Alteplase 2005 Neupogen Filgrastim 2006 Albutein Humanalbumin 2006 Herceptin Trastuzumab 2014 Erbitux Cetuximab 2014 Lantus Insulin glargin 2014 Enbrel Etanercept 2015 Avonex, Rebif Interferon Beta-1a 2015 Neulasts Pegfilgrastim 2015 Rituxan Rituximab 2015 Remicade Infliximab 2015 Lucentis Ranibizumab 2016 Humira Adalimumab 2018 Avastin Bevacizumab 2022 Folglich beginnen Biosimilars eine immer wichtigere Rolle zu spielen, indem sie mit umsatzstarken Biopharmazeutika um Marktanteile konkurrieren. Allerdings sind Biosimilars ebenso wenig mit klassischen Generika zu vergleichen, wie Biopharmazeutika mit chemisch-synthetischen Wirkstoffen, den sogenannten small molecules, verglichen werden können. Die Herstellung von Biosimilars ist aufwändig und kostenintensiv, und für ihre Zulassung müssen hohe Barrieren überwunden werden. Daher hatte ihre Einführung in den sehr teuren Biopharmazeutikamarkt zunächst einmal nicht die im generischen Markt gewohnten Preisreduktionen zur Folge. Dies wird sich aber wahrscheinlich mit der Zeit ändern, so dass man davon ausgehen kann, dass sich Biosimilars zu einem maßgeblichen Element eines kosteneffizienteren Einsatzes

10 8 Biosimilars ein Handbuch von Biopharmazeutika entwickeln werden, wovon Patienten ebenso profitieren werden wie das Gesundheitssystem. Um sich einen Überblick über Biosimilars verschaffen zu können, ist es sinnvoll, sich vorab mit ein paar grundlegenden Fragen zu beschäftigen: 1. Was unterscheidet Biopharmazeutika von small molecules? 2. Nach welchen Prinzipien werden Biopharmazeutika hergestellt? 3. Was sind Biosimilars? 4. Warum sind Biosimilars keine Generika? 5. Welche Biosimilars gibt es derzeit in der EU / Deutschland und seit wann gibt es sie?

11 Was sind Biosimilars? 9 Was unterscheidet Biopharmazeutika von small molecules? Offensichtlich liegt ein Unterschied zwischen Biopharmazeutika und den sogenannten small molecules zunächst einmal in der Größe der Moleküle. So unterscheiden sich beispielsweise die Molekulargewichte der Acetylsalicylsäure (0,18 kda) und des Biopharmazeutikums Interferon alfa (19 kda), die jeweils als kleine Vertreter in den beiden Klassen gelten, um den Faktor 100 (Abb. 3). Nochmals 15-mal größer als Interferon alfa, das bei bestimmten Tumorformen angewendet wird, ist der Gerinnungsfaktor VIII mit einem Molekulargewicht von ca. 330 kda, der für Patienten mit einer Gerinnungsstörung (Hämophilie A) lebenswichtig ist. Chemischer Wirkstoff (Acetylsalicylsäure 0,18 kda) Kleiner Proteinwirkstoff (Interferon alfa 19 kda) Großer Proteinwirkstoff (Gerinnungsfaktor VIII ca. 330 kda) Abb. 3: Unterschiede der Molekulargewichte verschiedener Wirkstoffe aus der Gruppe der chemisch hergestellten bzw. der biotechnologisch hergestellten Moleküle Die Unterschiede in Größe und Komplexität sind so gewaltig, dass sich nur die small molecules mit den Methoden der klassischen organischen Chemie rentabel synthetisieren lassen. Biopharmazeutika werden hingegen immer biologisch, d. h. vom Biosynthese-Apparat lebender Zellen, synthetisiert und dann aus diesen Zellen isoliert.

12 10 Biosimilars ein Handbuch Weitere Unterschiede zwischen beiden Wirkstoffklassen bestehen darin, dass small molecules in den meisten Fällen keine Kopien von Biomolekülen sind, sondern der kreativen Fantasie von Chemikern entstammen. Hingegen lehnen sich Biopharmazeutika immer an biologische Vorbilder an, die zudem in den allermeisten Fällen im Menschen vorkommen. Die enorme Größe von Biopharmazeutika und die chemischphysikalischen Eigenschaften dieser Molekülklasse bewirken einige Besonderheiten, die small molecules gar nicht oder nicht in einem solchen Ausmaß aufweisen (Tab. 2). Tab. 2: Unterschiede zwischen kleinen Molekülen und Biopharmazeutika Parameter Kleine Moleküle Biologika Herstellung Chemisch-physikalische Eigenschaften Analytik (Struktur) Analytik (Reinheit) Immunogenität (Auslösen einer unerwünschten immunologischen Reaktion) Biologische Verunreinigungen Applikationsform Meist chemische Synthese Einfach / Stabil / Gut definiert Einfache Bestimmung der chemischen Struktur Einfache Bestimmung der Reinheit Selten Keine oder selten Überwiegend (bevorzugt) orale Applikation Biochemische Synthese in lebenden Zellen Komplex / Labil / Heterogen Schwierige Bestimmung der komplexen, heterogenen Struktur Schwierige Bestimmung der Reinheit Prinzipiell immunogen Aufwändige Maßnahmen müssen getroffen werden, um virale / bakterielle / fungale Verunreinigungen auszuschließen Überwiegend parenterale, selten lokale Applikation Die Wirkung der Biopharmazeutika kommt immer durch eine sehr einzigartige Faltung der großen, linearkettigen Aminosäurepolymeren einer Art Superstruktur zustande.

13 Was sind Biosimilars? 11 Dieses als Tertiärstruktur bezeichnete Molekülknäuel wird durch schwache Wechselwirkungen zusammengehalten und kann bereits durch geringe Energieeinträge wie Erwärmung oder Agitation gestört werden. Dann geht die aktive, native Struktur in eine inaktive, denaturierte Struktur über, ohne dass auch nur eine kovalente chemische Bindung gelöst wurde. Dies ist der Grund dafür, dass Biopharmazeutika in der Regel kühl zu lagern und zu transportieren sind und nicht geschüttelt werden dürfen. Schließlich verlangen die großen, strukturell heterogenen Molekülgruppen immer ein wachsames Beobachten einer eventuellen immunologischen Reaktivität. Diese potenzielle, unerwünschte Eigenschaft lässt sich nur durch eine hohe Prozessstabilität und der daraus folgenden Produktkon- Biopharmazeutika und Biosimilars sind wesentlich größer, schwieriger herzustellen und deutlich labiler als chemisch-synthetische Wirkstoffe. Die relative Labilität der Peptidbindungen, durch die die Aminosäuren der Proteine miteinander verknüpft sind und die Anfälligkeit einzelner Aminosäuren für chemische Reaktionen bedingen, dass Proteine generell nicht in Form einer einzelnen Molekülspezies, sondern in Form von Molekülgruppen mit einer charakteristischen Heterogenität vorliegen. Diese Tatsache stellt ganz erhebliche Anforderungen an die molekulare Charakterisierung von Biopharmazeutika. Ferner neigen die großen Proteine zur Aggregatbildung, was durch stabilisierende Formulierungen so weit wie möglich zu unterbinden ist. Da Biopharmazeutika keine extremen ph-werte tolerieren, sind diese Wirkstoffe immer parenteral zu applizieren. Dies stellt hohe Anforderungen an eine aseptische Herstellung.

14 12 Biosimilars ein Handbuch stanz kontrollieren. Unter Beachtung dieser Anforderungen und durch den zunehmenden Erkenntnisgewinn durch Studien und Überwachung wird das immunologische Potenzial von Biopharmazeutika heute deutlich weniger kritisch gesehen, als dies noch vor Jahren der Fall war. Biopharmazeutika sind also hochkomplexe Wirkstoffe, die heute in Prozessen hergestellt werden, die sehr detailliert spezifiziert sind. Dazu gehören unter anderem die Auswahl der für die Biosynthese erforderlichen Zelllinie, die technische Ausgestaltung der Produktionsanlage, die komplexe Zusammensetzung und die Charakterisierung der Nährsubstanzen, die Temperaturverhältnisse während der Fermentation und schließlich der anspruchsvolle Aufreinigungsprozess aus einer sehr komplexen Matrix, um nur einige Spezifikationen zu nennen. Die Einhaltung der im Rahmen der Prozessentwicklung definierten Spezifikationsgrenzen, gewissermaßen das Spezifikationsfenster (Abb. 4), bildet die Basis für die große Produktreproduzierbarkeit der komplexen Moleküle. Dies ist von so immenser Bedeutung, dass Biopharmazeutika in den entsprechenden Wirkstoff-Monografien, beispiels weise im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.), nicht nur über Molekül-Charakteristika, sondern auch über Prozess-Charakteristika definiert sind. So lautet das neue Paradigma the product is the process. Dies ist eine signifikante Erweiterung des alten, für kleine, chemisch synthetisierte Moleküle geltenden Paradigmas the product is the molecule.

15 Was sind Biosimilars? 13 Natürlich sind es auch im Falle der Biopharmazeutika die Moleküle, die für Wirksamkeit und Verträglichkeit verantwortlich sind. Um jedoch eine Reproduzierbarkeit der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Charge zu Charge zu garantieren, ist jeder Schritt eines Herstellungsverfahrens für ein Biopharmazeutikum genauestens spezifiziert. Dabei gelten wie auch bei den small molecules Spezifikationskorridore, die durch eine Ober- und eine Untergrenze definiert sind. Dieser große Anspruch an einen Herstellungsprozess für ein Biopharmazeutikum bedeutet jedoch nicht, dass nur ein bestimmter Herstellungsprozess zum Ziel führen kann. In jedem Fall ist es jedoch zwingend erforderlich, alle Einzelschritte eines gewählten Herstellungsprozesses so reproduzierbar einzustellen, dass alle Qualitätskriterien von Charge zu Charge sicher erfüllt werden. Während bei einem chemischsynthe tischen Wirkstoff das Molekül relevant ist, ist bei Biopharmazeutika und Biosimilars auch der Herstellungsprozess wichtig. Qualitätsattribut Grenzen des Attributes Originator Klonpool-Selektion Klon-Selektion Prozessentwicklung Abb. 4: Betrachtet man eine bestimmte Eigenschaft des Originalwirkstoffes in verschiedenen Chargen, wird diese Eigenschaft innerhalb gewisser Grenzen variieren (blauer Balken). Bei der Entwicklung eines Biosimilars werden die verschiedenen Produktionsklone sukzessive so selektioniert, dass sie die Grenzwerte in der untersuchten Eigenschaft einhalten und diese weder übernoch unterschreiten.

16 14 Biosimilars ein Handbuch Prinzipien der Herstellung von Biopharmazeutika Biopharmazeutika sind per definitionem Proteine oder Peptide, die in lebenden Zellen produziert werden. Jedoch werden sie nicht aus den Organismen oder Zellen isoliert, in denen sie natürlicherweise vorkommen. Vielmehr handelt es sich bei diesen Molekülen um ektopische, d. h. in einem fremden Organismus oder in einer fremden Zelle hergestellte Proteine (Abb. 5).

17 Was sind Biosimilars? 15 Stabile Formulierung Applikation Isolierung des Gens Klonierung in Expressionsplasmid Auswahl des Expressionsplasmids Auswahl der Wirtszelle Etablierung des Reinigungsprozesses Etablierung der Expressions- Zelllinie Scale-up der Zellkultur, Fermentation Herstellung der Master-/Working- Zellbank Abb. 5: Herstellung eines rekombinanten Arzneimittels Ausgehend von einem häufig aus dem Menschen stammenden Gen muss zunächst ein geeignetes Expressionsplasmid und eine geeignete Wirtszelle gefunden und etabliert werden. Das entstehende Expressionssystem muss optimiert sein, weshalb meist mehrere, verschiedene Vektor-/Zell-Kombinationen getestet werden müssen. Von der etablierten, optimierten Expressions-Zelllinie werden anschließend ausreichende Mengen in Form einer Master- und Working-Zellbank gelagert. Für den Produktionsprozess wird ein Aliquot der Arbeits-Zellbank kultiviert und propagiert, so dass schließlich ausreichende Mengen des rekombinanten Proteins zur Verfügung stehen. Auch dieser Teil des Prozesses erfordert meist verschiedene Testläufe zur Optimierung. Ist ausreichend rekombinantes Protein hergestellt worden, muss es von allen möglichen Verunreinigungen befreit werden, was häufig in einer Kombination aus Zentrifugations- und Chromatografieschritten passiert. Als stabile Formulierung kann danach das Medikament dem Menschen verabreicht werden.

18 16 Biosimilars ein Handbuch Dies bringt gewaltige Vorteile mit sich. Denn unter Sicherheitsaspekten ist es alles andere als trivial, ein aus dem Menschen isoliertes Protein beim Menschen therapeutisch einzusetzen, speziell im Hinblick auf eine Kontamination mit menschlichen Krankheitserregern. Viel sicherer ist es da, ein Protein als Therapeutikum für den Menschen zu entwickeln, das zwar natürlicherweise im Menschen vorkommt, das jedoch aus einem Bakterium, einer Hefezelle oder einer Säuger-Zelllinie isoliert wurde. Hier bildet das ausgeklügelte Methodenspektrum der Gentechnologie die Basis für die Herstellung dieser Therapeutika. Während die codierende Region eines Gens für ein bestimmtes Protein wegen der Universalität des genetischen Codes in der gesamten belebten Natur eindeutig verständlich ist, ist die Kontrolle des Abrufens dieser Information extrem spezifisch. Daher müssen die ursprünglichen Kontrollregionen durch spezifische und effiziente Kontrollregionen für den Wirtsorganismus ersetzt werden. Die Wahl des Wirtssystems ist eine kritische Entscheidung, die zunächst einmal bestimmt wird durch die strukturellen Anforderungen, die das zu isolierende Protein vorgibt. Darüber hinaus spielt bei solchen Entscheidungen aber immer auch die alles beherrschende Frage nach dem Sicherheitsprofil des Therapeutikums eine Rolle. Aus diesem Grund ist das Wirtsspektrum, aus dem heute zugelassene Biopharmazeutika isoliert werden, sehr übersichtlich und deutlich kleiner als das, was biologisch möglich wäre und was sich für die Lösung wissenschaftlicher Problemstellungen technisch bewährt hat.

19 Was sind Biosimilars? 17 Im Wesentlichen werden verwendet: das Bakterium Escherichia coli (ca. 35 Wirkstoffe) die Hefe Saccharomyces cerevisiae (ca. 15 Wirkstoffe) eine Insekten-Zelllinie (1 Wirkstoff) eine kleine Gruppe verschiedener Säuger-Zelllinien (ca. 80 Wirkstoffe) eine humane Fibroblasten-Zelllinie (3 Wirkstoffe) eine Herde transgener, geklonter Ziegen (1 Wirkstoff) und eine Herde transgener, geklonter Kaninchen (1 Wirkstoff) 2,3 Für die gentechnische Herstellung von Wirkstoffen werden bisher nur wenige Zelllinien und Organismen verwendet. Alle diese biologischen Systeme haben ihre Vorteile, aber auch ihre Limitationen. So ist die Produktion eines Proteins in E. coli oder auch in der Hefe Saccharomyces cerevisiae relativ günstig und biologisch sehr sicher, weil die Bakterien und Hefepilze phylogenetisch so weit vom Menschen entfernt sind, dass beispielsweise virale Kontaminationen hier keine Rolle spielen. Allerdings ist die Aufreinigung zuweilen kompliziert, und es lassen sich keine Proteine herstellen, die ein bestimmtes Modifikationsmuster benötigen, um hinreichend wirksam zu sein. Modifizierte Proteine lassen sich am besten in Säugerzellen produzieren. Diese sind aber hinsichtlich der Fermentationsbedingungen sehr anspruchsvoll, was deutlich höhere Kosten verursacht. Und je näher man sich mit dem Wirtssystem phylogenetisch dem Menschen annähert, umso größer werden die Anforderungen, eine Kontamination mit Humanpathogenen sicher auszuschließen. Dieses Problem ist natürlich dann am relevantesten, wenn man tatsächlich menschliche Zellen (z. B. Die Wahl eines bestimmten Wirtssystems wird beeinflusst von Moleküleigenschaften, von Produktionskosten und von Sicherheitsaspekten. 2 Dingermann, Zündorf (2013). Vom Kopieren zum Kreieren (Teil 1). PharmInd 75, Dingermann, Zündorf (2013) Vom Kopieren zum Kreieren (Teil 2). PharmInd 75,

20 18 Biosimilars ein Handbuch eine humane Fibroblasten-Zelllinie) als Wirtszelle für die Herstellung eines therapeutischen Proteins verwendet. Schließlich sind zurzeit zwei Wirkstoffe zugelassen, die in der laktierenden Milchdrüse transgener Ziegen bzw. transgener Kaninchen produziert werden. Gentechnisch hergestellte Arzneimittel sind häufig nicht naturidentisch und werden trotzdem erfolgreich angewendet. Anspruchsvoller als die Etablierung eines heterologen Produktionssystems sind die eigentliche Fermentation und vor allem die Aufreinigung der Wirkstoffe. Jeder Schritt in diesem komplizierten Prozess ist hier durch Spezifikationsgrenzen definiert und im Sinne eines antizipierenden Sicherheitssystems muss ein Wirkstoff dann verworfen werden, wenn Spezifikationsgrenzen in die eine oder andere Richtung überschritten werden. Hier geht man von der Überlegung aus, dass eine Reproduzierbarkeit zur Herstellung eines in sich zwangsläufig inhomogenen Produktes dann am besten gewährleistet ist, wenn jeder einzelne Produktionsschritt mit höchstmöglicher Präzision reproduziert wird. Dies ist die Basis für das Paradigma the product is the process. Überraschen mag, dass die strukturelle Übereinstimmung mit dem molekularen Vorbild aus dem Menschen heute vielfach von untergeordneter Bedeutung ist. Tatsächlich hat man sich von Authentizität größtenteils sogar verabschiedet. Mehr als die Hälfte aller derzeit zugelassenen rekombinanten Wirkstoffe muss heute als nicht naturidentisch eingestuft werden. Kaum vorhersehbar war das erstaunliche Ausmaß an Modifikationen, das offensichtlich noch vom Menschen vertragen wird. So sind heute Biologicals zugelassen, für die es keine

21 Was sind Biosimilars? 19 Vorbilder in der Natur gibt. Teilweise werden auch Proteine therapeutisch eingesetzt, die beim Menschen in dieser Form gar nicht vorkommen, dennoch aber hinreichend vertragen werden und bei den angezeigten Indikationen von großem therapeutischen Nutzen sind. Beispielsweise besteht der Wirkstoff Etanercept aus Teilen des humanen TNF- -Rezeptors und Teilen eines humanen Antikörpermoleküls. Diese Kombination verleiht dem Wirkstoff eine für die Anwendung am Menschen ausreichende Stabilität, so dass sich dieses artifizielle Protein als wichtige Option für die Therapie der rheumatoiden Arthritis etablieren konnte. Diese Art Moleküldesign hat sich zwischenzeitlich auch für Wirkstoffe bei anderen Indikationen durchgesetzt. Was sind Biosimilars? Die EMA (European Medicines Agency Zentrale europäische Zulassungsbehörde) definiert Biosimilars wie folgt: Ein Biosimilar-Arzneimittel ist ein biologisches Arzneimittel, das derart entwickelt wurde, dass es einem bereits existierenden Arzneimittel ( dem Referenzarzneimittel ) ähnelt. Biosimilar-Arzneimittel unterscheiden sich von Generika, da Letztere einfachere chemische Strukturen aufweisen und als identisch mit ihren Referenzarzneimitteln gelten. In erster Näherung sind Biosimilars also Kopien eines seit Jahren bereits zugelassenen Biopharmazeutikums ( Referenzarzneimittel ). Prinzipiell sind das Biosimilar-Arzneimittel und

22 20 Biosimilars ein Handbuch das entsprechende Referenzarzneimittel strukturell vergleichbar. Jedoch können wegen der komplexen Natur von Bio pharmazeutika und der aufwändigen Herstellungsverfahren dieser Arzneimittel geringfügige Abweichungen möglich sein. Denn sowohl das Referenzarzneimittel als auch das Biosimilar weisen natürlicherweise eine gewisse molekulare Variabilität auf. Eine solche Variabilität, die im Übrigen auch zwischen unterschiedlichen Chargen des Referenzarzneimittels nicht vermeidbar ist, darf jedoch keine Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels haben. Dies muss durch Daten im Rahmen des Zulassungsverfahrens nachgewiesen werden und wird dann zentral durch die europäische Zulassung offiziell bestätigt. Ein zugelassenes Biosimilar ist genauso wirksam und sicher wie das Referenzarzneimittel. Ein zugelassenes Biosimilar ist demnach genauso wirksam und sicher wie das Referenzarzneimittel. Es wird gewöhnlich in derselben Dosis zur Behandlung derselben Krankheiten verwendet wie das Referenzarzneimittel. Und Warnhinweise, die bei der Verabreichung des Referenzarzneimittels zu beachten sind, müssen generell auch beim Einsatz des Biosimilars beachtet werden. Der Unterschied zwischen innovativen Biologicals und Biosimilars aus unternehmerischer Sicht Ein relevantes Problem, mit dem sich neue Biologicals konfrontiert sehen, ist die Frage, inwieweit der Wirkstoff tatsächlich ein pathologisches Geschehen zu korrigieren vermag und ob und in welchem Ausmaß die Intervention ernsthafte unerwünschte Wirkungen nach sich zieht. Drugability und general safety stellen, wie bei jeder pharmazeutischen Neuentwicklung, die ganz großen Risiken bei der Entwicklung neuer

23 Was sind Biosimilars? 21 Biopharmazeutika dar, die im Vorfeld einer klinischen Entwicklung kaum sicher auszuräumen sind. Dieses Problem hat sich allerdings nach einer Marktpräsenz von mehreren Jahren erledigt, so dass efficacy und general safety eines bestimmten Moleküls hinreichend bekannt sind. Dies ist zudem prozessunabhängig, wenn sichergestellt ist, dass die Moleküle prinzipiell identisch sind. Dieser Nachweis kann mit heutigen Methoden sicher geführt werden, so dass in dieser Hinsicht der Zulassung einer generischen Version eines gut eingeführten Biologicals nichts im Wege steht. Hersteller von Biosimilars haben nicht das Risiko, dass das Protein im Patienten keine Wirksamkeit zeigt. Auf den Punkt gebracht Biosimilars lassen sich wie folgt charakterisieren: 4 Ein Biosimilar ist ein Arzneimittel, das vergleichbar ist mit einem bereits zugelassenen rekombinanten Arzneimittel (Referenzarznei). Entsprechend sind die Wirkstoffe in beiden Arznei mitteln ähnlich. Biosimilar und Referenzarznei werden in gleicher Dosierung bei gleichen Indikationen eingesetzt. Wie für alle anderen Arzneimittel muss auch für Biosimilars eine Zulassung beantragt und erteilt werden, bevor sie verkehrsfähig werden. Die Zulassung wird in Europa durch die Europäische Kommission erteilt, nachdem die EMA als Zulassungsbehörde eine wissenschaftliche Überprüfung der Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität des Arzneimittels vorgenommen hat. Jeder Arzneimittelhersteller kann einen Antrag auf Zulassung eines Biosimilars stellen, um nach Ablauf des Patents eines Originals und nach eingehender Prüfung einen Marktzugang zugesprochen zu bekommen. 4 and_a_detail_ jsp&mid=wc0b01ac e0c

24 22 Biosimilars ein Handbuch Qualität und Sicherheit müssen sowohl beim Original präparat als auch beim Biosimilar gewährleistet sein. Die Entscheidung, einen Patienten mit der Referenzarznei oder mit dem Biosimilar zu behandeln, muss von dem behandelnden Arzt getroffen werden. Da der Wirkstoff seit Jahren bekannt ist, müssen nicht alle Informationen eingeholt werden, die bei der Zulassung eines komplett neuen Wirkstoffs erforderlich sind. Verbindliche Richtlinien legen fest, welche Studien durchzuführen sind, die belegen, dass das Biosimilar ähnlich und ebenso sicher und wirksam ist wie das Referenzarzneimittel. Wegen des komplexen Herstellungsprozesses eines Biologicals können sich das Referenzarzneimittel und das Biosimilar geringfügig unterscheiden, wie sich im Übrigen auch einzelne Chargen des Referenzarzneimittels leicht unterscheiden. Aus diesem Grund sind Vergleichsstudien durchzuführen. Hierbei handelt es sich um einen Schritt-für- Schritt-Prozess, der mit dem Vergleich der Qualität und der Stabilität des Wirkstoffs und des Herstellungsprozesses beginnt. Hierdurch wird belegt, dass keine relevanten Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen dem Biosimilar und dem Referenzarzneimittel bestehen. Generell folgen die Herstellungsverfahren von Biosimilars denselben Qualitätsstandards, wie sie auch für alle anderen neuen Wirkstoffe gelten. Dazu zählt auch, dass die Zulassungsbehörden in bestimmten Abständen die Produktionsstätten inspizieren. Da Biosimilar und Referenzarznei ähnlich, aber nicht identisch sind, kann es zumindest bei chronisch kranken Patienten Vorbehalte hinsichtlich der generellen Austauschbarkeit der beiden Arzneimittel geben. Die Entscheidung, einen Patienten mit der Referenzarznei oder mit dem Biosimilar zu behandeln, muss von dem behandelnden Arzt getroffen werden. Alle Arzneimittel also auch Biosimilars werden nach ihrer Zulassung hinsichtlich ihrer Sicherheitsprofile beobachtet.

25 Was sind Biosimilars? 23 Hierzu muss jeder pharmazeutische Hersteller ein Pharmakovigilanz-System etablieren, das jede Art von Auffälligkeiten besonders auch immunologische Auffälligkeit registriert. Dieses System wird ebenfalls von der Zulassungsbehörde überprüft. Sollte es Anlass zu besonderer Vorsicht geben, so muss das Biosimilar die gleichen Auflagen erfüllen wie das Referenzarzneimittel. Hierzu gehört beispielsweise die Erstellung eines besonderen Riskmanagement-Plans. Warum sind Biosimilars keine Generika? Während in der Gruppe der small molecules der innovative Wirkstoff und das entsprechende Generikum molekular absolut identisch sind, ist dies aufgrund der komplexen Natur der Biopharmazeutika nicht zwingend der Fall (Tab. 3). Referenzarznei Biosimilar Generikum Der Wirkstoff ist von Charge zu Charge innerhalb definierter Grenzen identisch ähnlich, aber nicht identisch mit der Referenzarznei. Von Charge zu Charge ist der Wirkstoff innerhalb definierter Grenzen identisch Verglichen mit dem Original innerhalb definierter Varianzen identisch Unter Patentschutz Ja: für eine begrenzte Zeit Nein: Vermarktung erst nach Patentablauf bei der Referenzarznei möglich Nein: Vermarktung erst nach Patentablauf beim Original möglich Entwicklungszeit Sehr lang und unsicher, um Wirksamkeit und Sicherheit in 4 klinischen Studienphasen zu zeigen Lang, um Vergleichbarkeit mit Referenzarznei zu zeigen Relativ kurz Tab. 3: Unterschiede zwischen Referenzarznei, Biosimilar und Generikum 5 5 Modifiziert nach biosimilars-nachbildungen-patentfrei-gewordener-biopharmazeutika

26 24 Biosimilars ein Handbuch Biosimilars können infolge eines anderen Herstellungsprozesses nie identisch zum Referenzarzneimittel sein. Mikroheterogenitäten und auch potenzielle Verunreinigungen des Wirkstoffs, die aus dem Produktionsprozess stammen, stellen Anforderungen an die Qualität dieser Wirkstoffe, die in dem Maße beim Kopieren kleiner, chemisch definierter Moleküle unbekannt sind. Bei der Herstellung von Biopharmazeutika und damit auch bei der Herstellung von Biosimilars erlangt jeder einzelne Schritt des gesamten Herstellungsprozesses höchste Relevanz. Und in der Tat ist es für einen Hersteller, der ein zugelassenes Biopharmazeutikum kopieren will, unmöglich, den Originalherstellungsprozess in jedem Detail exakt nachzu ahmen. Im Gegenteil: Da Verfahrensdetails in aller Regel als strenges Geheimnis gehütet werden und patentrechtlich geschützt sind, ist gezieltes Kopieren in diesem Bereich praktisch ausgeschlossen. Folglich lassen sich auch Unterschiede in der Mikroheterogenität zwischen Referenzarzneimittel und Nachahmerprodukt nicht vermeiden. Andererseits sind Mikroheterogenitätsunterschiede bei unterschiedlichen Chargen ein und desselben Originalproduktes ebenfalls nicht vermeidbar, weshalb alle Prozess- und Produkt-Parameter in Form von Spezifika tionen mit Ober- und Untergrenzen festgelegt werden. Somit liegt ein Hauptproblem bei der Herstellung von Biopharmazeutika in der Sicherstellung der Produktsicherheit, die nach allgemeinem Verständnis dann gewährleistet ist, wenn diese auf Basis eines hoch standardisierten und im Detail spezifizierten Prozesses analytisch und klinisch belegt wurde. Dieser Beleg muss konsequenterweise vom Referenzarzneimittel wie von Nachahmerprodukten eingefordert

27 Was sind Biosimilars? 25 werden, wenn sie eine Marktzulassung erhalten wollen. Hier müssen sich also offensichtlich etablierte Generikakonzepte von neuen Konzepten zur Zulassung von generischen Biopharmazeutika unterscheiden, und diese Unterschiede sollten auch semantisch erkennbar sein. In Europa hat man sich dazu entschieden, generische Biologicals als similar biological medicinal products oder kurz als Biosimilars zu bezeichnen. In jedem Fall muss gefordert und akzeptiert werden, dass für eine Zulassung eines Biosimilars ein klinisches Programm zu durchlaufen ist, das vor allem die Produktsicherheit dokumentiert. Die Wirksamkeit und generelle Verträglichkeit wurde bereits für das Referenzprodukt gezeigt. Europa hat diese konzeptionelle Herausforderung angenommen und gemeistert und ein Regelwerk etabliert, das den Marktzugang qualitativ hochwertiger und sicherer Biosimilars seit 2003 regelt. 6 6 Wiecek A, Mikhail A. (2006). European regulatory guidelines for biosimilars. Nephrol. Dial. Transplant. 21, Suppl. 5, v17 20

28 26 Biosimilars ein Handbuch Welche Biosimilars gibt es in der EU / Deutschland und seit wann? Derzeit gibt es in der EU und in Deutschland 23 Biosimilars in acht verschiedenen Wirkstoffgruppen: Enoxaparin Natrium, Epoetin, Etanercept, Filgrastim, Follitropin, Infliximab, Insulin glargin und Somatropin. Bisher sind die in Tabelle 4 dargestellten Biosimilars von der EMA zuge lassen worden. Tab. 4: In Europa / Deutschland zugelassene Biosimilars Handelsname(n) Wirkstoff Referenzarznei Zulassung Omnitrope Somatropin Genotropin 2006 Abseamed Epoetin alfa Erypo 2007 Binocrit Epoetin alfa Hexal Retacrit Epoetin zeta Erypo 2007 Silapo Biograstim Filgrastim Neupogen 2008 Tevagrastim Ratiograstim Filgrastim Hexal Filgrastim Neupogen 2009 Zarzio Nivestim Filgrastim Neupogen 2010 Grastofil Filgrastim Neupogen 2013 Accofil Filgrastim Neupogen 2014 Inflectra Infliximab Remicade 2013 Remsima Flixabi Infliximab Remicade 2016 Ovaleap Follitropin alfa GONAL-f 2013 Bemfola Follitropin alfa GONAL-f 2014 Abasaglar Insulin glargin Lantus 2014

29 Was sind Biosimilars? 27 Handelsname(n) Wirkstoff Referenzarznei Zulassung Benepali Etanercept Enbrel 2016 Inhixa Thorinane Enoxaparin Natrium Enoxaparin Natrium Clexane 2016 Clexane 2016 Diese Arzneimittel wurden von der Europäischen Zulassungsbehörde nach strengsten Kriterien geprüft, so dass man konstatieren kann, dass ein Biosimilar höchsten Ansprüchen genügt, und dass man sich bei zugelassenen Biosimilars auf die zur Referenzarznei vergleichbare Qualität, Wirksamkeit und Verträglichkeit verlassen kann. Zudem wird die Sicherheit von Biosimilararzneimitteln, wie bei allen Arzneimitteln, nach Erteilung der Genehmigung fortlaufend überwacht. Jedes Unternehmen muss ein System zur Überwachung von Nebenwirkungen einrichten, die im Zusammenhang mit seinen Arzneimitteln berichtet werden. Patienten können verdächtige Nebenwirkungen auch selbst berichten. Nicht von allen bereits patentfreien Wirkstoffen gibt es Biosimilars. Die Genehmigungsbehörden prüfen sowohl die erfassten Sicherheitsdaten als auch das Sicherheitsüberwachungssystem des Unternehmens. Bei Anzeichen für Sicherheitsbedenken werden von den Genehmigungsbehörden Untersuchungen durchgeführt und geeignete Maßnahmen ergriffen.

30 28 Biosimilars ein Handbuch Mythen zu Biosimilars und deren Entmystifizierung Bei Ärzten und Apothekern herrscht nach wie vor ein großer Informationsbedarf zu Biosimilars. Nicht selten begegnen diese Berufsgruppen den Biosimilars mit einem Zerrbild, was sicherlich auch daran liegt, dass immer noch Mythen über Biosimilars verbreitet werden, von denen einige hier genannt und enttarnt werden sollen (Tab. 5).

31 Was sind Biosimilars? 29 Mythen und Fakten zu Biosimilars Mythos Ein Biosimilar unterscheidet sich grundlegend von der Referenzarznei. Fakt In erster Näherung sind Biosimilars tatsächlich Kopien der Referenzarznei. Biosimilars haben mit Generika nichts gemein. Tatsächlich sind Biosimilars im Prinzip Generika von Biopharmazeutika. Allerdings ist deren Herstellung, Prüfung und Zulassung deutlich anspruchsvoller, als dies für niedermolekulare-generika der Fall ist, was letztlich auch durch den neuen Begriff Biosimilar zum Ausdruck gebracht wird. Die Referenzarznei bildet den Goldstandard. Es gibt keinen Goldstandard. Alle Biopharmazeutika variieren in einem gewissen Rahmen von Charge zu Charge bzw. von Produktionsstandort zu Produktionsstandort. Das gilt auch für unterschiedliche Chargen einer Referenzarznei. Die Referenzarznei enthält eine definierte Molekülspezies. Das Biosimilar enthält eine ähnliche, aber nicht die identische Molekülspezies. Biopharmazeutika enthalten immer strukturell variierende Vertreter einer Molekülklasse. Diese Heterogenität ist jedoch nicht beliebig, sondern streng spezifiziert. Biosimilars bewegen sich in dem gleichen Variationskorridor wie die Referenzarznei. Biosimilars sind Biopharmazeutika 2. Klasse. Zwischen Referenzarznei und Biosimilar bestehen keine prinzipiellen Unterschiede, weshalb es auch keine Biopharmazeutika 1. oder 2. Klasse geben kann und geben darf. Tab. 5: Mythen und Fakten zu Biosimilars

32 30 Biosimilars Ein Handbuch Kapitel 2 ZULASSUNG, WIRKSAMKEIT UND QUA LITÄT VON BIOSIMILARS Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf

33 Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars 31 Zulassung eines Biosimilars: zwingend zentralisiert bei der Euro päischen Arzneimittel-Agentur (EMA) Alle gentechnisch hergestellten Arzneimittel müssen in einem zentralisierten Verfahren über die in London ansässige Europäische Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency EMA) zugelassen werden. Daraus folgt, dass auch Biosimilars bei dieser Behörde ein Zulassungsverfahren durchlaufen müssen, in dem die Qualität, die Wirksamkeit, die Sicherheit und die Verträglichkeit der Präparate nach festen Regeln überprüft werden. Biosimilars sind keine Generika und haben ein eigenes Regelwerk für das Zulassungsverfahren. Allerdings galt es, für Biosimilars ein eigenes gesetzliches Regelwerk zu entwickeln. Denn von Beginn an war klar, dass es sich bei Biosimilars nicht um Generika im klassischen Sinne handeln kann. Daher verbietet es sich auch aus wissenschaftlichen Gründen, das lang bewährte Zulassungsverfahren für Generika auf die Biosimilars zu übertragen. Seit 2003 wurde bei der EMA an diesem Zulassungsprozess gearbeitet. Die Basis bildete die Directive 2001/83/EC, die umfassend überarbeitet wurde. Zusätzlich wurde eine ganze Reihe von regulatorischen Leitlinien erstellt, in denen die Details für das Zulassungsverfahren beschrieben werden. Neben diesen allgemeinen Leitlinien für Biosimilars hat die EMA auch noch Leitlinien bezüglich Qualität, präklinischen und klinischen Anforderungen sowie Produktspezifikationen für bereits zugelassene Biologicals publiziert (Abb. 6). Diese gesetzlichen Bestimmungen wurden 2005 in der EU für die Zulassung von Biosimilars implementiert. Damit hat die EMA auf dem Gebiet der Zulassung von Biosimilars weltweit die Vorreiterrolle übernommen.

34 32 Biosimilars ein Handbuch RICHTLINIEN MIT RELEVANZ FÜR BIOSIMILARS Übergreifende Richtlinien für Biosimilars Allgemeine Fragen Qualität Präklinische und klinische Aspekte Produktspezifische Richtlinien Insulin Somatropin G-CSF EPO LMWH IFN-alpha FSH IFN-beta MAB Andere Richtlinien mit Relevanz für Biosimilars Vergleichbarkeit Qualität Vergleichbarkeit Präklinische und klinische Fragen Immunogenität Abb. 6: Richtlinien mit Relevanz für die Zulassung von Biosimilars durch die EMA 7 EPO: Erythropoetin, FSH: Follikel-stimulierendes Hormon, G-CSF: Granulozyten- Koloniestimulierender Faktor, IFN: Interferon, LMWH: niedermolekulares Heparin, MAB: Monoklonale Antikörper Die EMA hat bei der Zulassung von Biosimilars weltweit die Vorreiterrolle. Als Resultat dieser regulatorischen Pionierarbeit stehen heute qualitativ hochwertige Nachfolgepräparate von ehemals innovativen Biopharmazeutika zur Verfügung, die nach Bestehen dieses Zulassungsverfahrens als sogenannte Biosimilars vermarktbar sind. Durch dieses Zulassungsverfahren unterscheiden sich Biosimilars auch grundlegend von anderen, im globalen Markt verfügbaren Nachahmerprodukten eines Biopharmazeutikums. Diese sind in Europa nicht verkehrsfähig und zeigen zum Teil gefährliche Qualitätsmängel. 7 general_content_ jsp

35 Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars 33 Auch passiert nicht jeder zur Zulassung bei der EMA eingereichte Biosimilarkandidat die anspruchsvollen Anforderungen des zentralisierten Verfahrens zum Nachweis einer Gleichwertigkeit mit der Referenzarznei. Dies belegt die hohen Ansprüche, die an diese Arzneimittel gestellt werden, und es unterstreicht die Gleichwertigkeit von Biosimilars mit den entsprechenden Referenzprodukten nicht nur hinsichtlich ihrer Wirksamkeit, sondern auch hinsichtlich ihrer Qualität und Unbedenklichkeit. Gleichzeitig zeigt die Tatsache, dass nicht jeder Biosimilarkandidat die anspruchsvollen Anforderungen des zentralisierten Verfahrens erfüllt, wie wichtig es ist, dass nur in der EU zugelassene Biosimilars therapeutisch eingesetzt werden dürfen. Nicht durch die EMA zugelassene Nachahmerprodukte sind in Europa nicht verkehrsfähig. Die Tabelle (Tab. 6) fasst die bisherigen zentralen Zulassungsverfahren für Biosimilars bei der EMA zusammen. Zum Beispiel listet die EMA-Homepage 8 einen Interferon-alfa-2a- Wirkstoff, dem die Zulassung 2006 versagt wurde. Ende 2007 wurden die Zulassungsanträge für drei Insulin-Biosimilars zurückgezogen, da das Unternehmen die ihm vom Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (Committee for Medicinal Products for Human Use CHMP) gestellten Fragen zur Herstellung und zur Wirksamkeit nicht innerhalb der vorgegebenen Frist beantworten konnte. Das zentralisierte Verfahren bei der EMA gewährleistet einen hohen Qualitäts- und Sicherheitsstandard der zugelassenen Biosimilars. Im März 2011 wurde der Zulassungsantrag für ein Epoetin- Biosimilar zurückgezogen, da das Unternehmen auch die Fragen des CHMP nicht fristgerecht beantworten konnte. 8 epar_search.jsp&mid=wc0b01ac058001d125

36 34 Biosimilars ein Handbuch Und schließlich wurden im November 2012 die Neueinreichungen von drei Zulassungsanträgen für Insulin-Biosimilars zurückgezogen, nachdem die EMA Bedenken mit Blick auf die Herstellung der Biosimilars sowie die Qualität der zugrunde liegenden klinischen Daten geäußert hatte. Somit kann das zentrale Zulassungsverfahren für Biosimilars durch die EMA bis Ende des Jahres 2016 wie folgt zusammengefasst werden: Handelsname / Hersteller INN Referenzprodukt Entscheidung Datum der Entscheidung Omnitrope / Sandoz Somatropin Genotropin zugelassen Valtropin / BioPartners Somatropin Humatrope vom Markt genommen Biferonex / BioPartners Alpheon / BioPartners Binocrit / Sandoz Epoetin alfa Hexal / Hexal Abseamed / Medice Retacrit / Hospira Silapo / STADA Epostim / Reliance GeneMedix Insulin Human Rapid / Marvel Insulin Human Long / Marvel Insulin Human 30/70 Mix / Marvel Solumarv / Marvel Isomarv / Marvel Combimarv / Marvel Interferon beta-1a Interferon alfa-2a Avonex zurückgezogen Roferon-A abgelehnt Epoetin alfa Eprex zugelassen zugelassen zugelassen Epoetin zeta Eprex zugelassen zugelassen Epoetin alfa Eprex zurückgezogen Insulin Humulin zurückgezogen zurückgezogen zurückgezogen Insulin Humulin abgelehnt zurückgezogen zurückgezogen

37 Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars 35 Handelsname / Hersteller INN Referenzprodukt Entscheidung Biograstim / CT Arzneimittel Filgrastim Neupogen zugelassen Filgrastim ratiopharm / ratiopharm Ratiograstim / ratiopharm Tevagrastim / Teva Generics Zarzio / Sandoz Filgrastim Hexal / Hexal vom Markt genommen zugelassen zugelassen Filgrastim Neupogen zugelassen zugelassen Datum der Entscheidung Nivestim / Hospira Filgrastim Neupogen zugelassen Grastofil / STADA /cell pharm Filgrastim Neupogen zugelassen Accofil / Intas Pharmaceuticals Filgrastim Neupogen zugelassen Inflectra / Hospira Infliximab Remicade zugelassen Remsima / Celltrion Flixabi / Samsung Bioepis Infliximab Remicade zugelassen Ovaleap / Teva Follitropin alfa GONAL-f zugelassen Bemfola / Finox Biotech AG Follitropin alfa GONAL-f zugelassen Abasaglar / Eli Lilly Insulin glargin GONAL-f zugelassen Benepali / Samsung Bioepis Etanercept Enbrel zugelassen Inhixa / Techdow Enoxaparin Natrium Clexane zugelassen Thorinane / Pharmathen Lusduna / Merck Sharp & Dohme Enoxaparin Natrium Clexane zugelassen Insulin glargin Lantus * 2017 Movymia / STADA Teriparatid Forteo * 2017 Terrosa / Gedeon Richter Teriparatid Forteo * 2017 Tab. 6: Zusammen fassung der bisherigen zentralen Zulassungsverfahren für Biosimilars bei der EMA * Zulassung von EMA im November 2016 empfohlen

38 36 Biosimilars ein Handbuch Die EMA als zentrales Kompetenzzentrum für Biopharmazeutika Die zulassungsrelevanten Daten aller Biopharmazeutika sind bei der EMA hinterlegt. Durch das zentralisierte Zulassungsverfahren aller in der EU zugelassenen Biopharmazeutika bei der EMA liegen sämtliche Daten zu allen Wirkstoffen bei dieser Behörde. Hierbei handelt es sich zum einen um die primären Daten, die zur ursprünglichen Zulassung der Wirkstoffe geführt haben. Hinzu kommen jedoch auch Daten, mit denen Prozess- oder Produktänderungen angezeigt wurden. Dies kommt deutlich häufiger vor, als hinlänglich bekannt ist. Tab. 7: Prozessänderungen nach der Zulassung für verschiedene Biopharmazeutika 9. Biopharmazeutikum Lizensierung Prozessänderungen MabThera Remicade Enbrel Humira Derartige Änderungen werden von der Fachöffentlichkeit oft gar nicht wahrgenommen, obwohl sie anzeige- und genehmigungspflichtig und zum Teil erstaunlich signifikant sind. 9 Schneider CK: Biosimilars in rheumatology: the wind of change. Ann Rheum Dis. 72(3):315-8 (Data source: EPARs on EMA website)

39 Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars 37 Biopharmazeutikum Anzahl der Prozessänderungen MabThera 6 Remicade 36 Enbrel 21 Humira 19 Orencia 8 RoActemra 4 Simponi 2 Cimzia 1 Rilonacept Regeneron 0 Ilaris 1 Benlysta Abb. 7: Bei der EMA dokumentierte Prozessänderungen für zugelassene Biopharmazeutika Schneider CK: Biosimilars in rheumatology: the wind of change. Ann Rheum Dis. 72(3):315-8 (Data source: EPARs on EMA website)

40 38 Biosimilars ein Handbuch G2F-Menge der Originator-Produkt-Batches (%) 60 % 50 % 40 % Änderung des Herstellungsprozesses 30 % 20 % 10 % Februar 2008 März 2009 Mai 2010 Juni 2011 Verfallsdatum Abb. 8: Beispiel für Auswirkungen von Prozessänderungen 11 Verglichen mit Originator-Batches von Etanercept, zeigten sich je nach Verfallsdatum des Wirkstoffs unterschiedliche Glykosylierungsmuster (gelbe Punkte vor, blaue Punkte nach der Änderung des Herstellungsprozesses) 12 Dies gab Anlass zu mehreren Publikationen, inwieweit Prozessanpassungen mit Konsequenzen für die Produktqualität 13, 14 akzeptabel sind. Der durch die Bewertung derartiger Prozessänderungen immens angewachsene Datenfundus versetzt die EMA in der Zwischenzeit in die Lage, ein detailliertes Bild dahingehend zu entwickeln, wie sich kleine oder auch größere Molekülände- 11 McCamish M, Woollett G. (2011). Worldwide experience with biosimilar development. MAbs 3, ,13 Schiestl, M et al. (2011). Acceptable changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals. Nature Biotechnology 29, Chrirno, AJ & Mire-Sluis, A (2004). Characterizing biological products and assessing comparability following manufacturing changes. Nature Biotechnology 22,

41 Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars 39 rungen auf die klinische Wirksamkeit, die Sicherheit und die Verträglichkeit der Wirkstoffe auswirken. Zusätzlich kennt die Zulassungsbehörde natürlich auch sämtliche Spezifikationsfenster aller Biopharmazeutika. Dieses Wissen gestattet es der Behörde, die Spezifikationsgrenzen eines zur Zulassung eingereichten Biosimilars auf Plausibilität einerseits und auf biologische Toleranz andererseits zu überprüfen und zu bewerten. Zusammen mit den ebenfalls eingereichten empirisch erhobenen Daten für das zuzulassende Biosimilar kann so eine souveräne und sichere Bewertung des neuen Arzneimittels erfolgen. Dies ist ein völlig neues Vorgehen einer Zulassungsbehörde, das getragen wird durch äußerst kompetente und souverän agierende Experten und durch die Vorteile eines einheitlichen, zentralen Zulassungsprozesses. Was muss ein Biosimilar nachweisen, bevor es von der EMA zugelassen wird? Um die Zulassung für ein Biosimilar zu erhalten, muss der Hersteller die Qualität, Sicherheit und die Wirksamkeit im Vergleich zur Referenzarznei belegen. Dieses Verfahren ist wesentlich aufwändiger und kostspieliger als das Zulassungsverfahren für klassische Generika. Es müssen Daten zur pharmazeutischen Qualität und Daten aus präklinischen Untersuchungen ebenso erhoben werden wie Daten aus breit angelegten klinischen Studienprogrammen

42 40 Biosimilars ein Handbuch Abb. 9: Nachweise, die vor der Biosimilarzulassung erbracht werden müssen Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Pharmakokinetik / Pharmakodynamik Präklinische Studien Biologische Charakterisierung Physikochemische Charakterisierung Tab. 8: Unterschiede bei der Zulassung von niedermolekularen Generika und von Biosimilars Generika Biosimilars Dokumentation der pharmazeutischen Qualität Sehr detaillierte Angaben über den Herstellungsprozess und die -anlagen Nachweis der gleichen Qualitätsstandards wie das Referenzprodukt (Herstellung, Aufbereitung und Verarbeitung) Vorgeschriebenes zentralisiertes Zulassungsverfahren Zulassungserteilung immer durch Europäische Kommission / EMA Nicht zentralisiertes Zulassungsverfahren Zulassungserteilung in der Regel über nationale Arzneimittelbehörde eines EU-Staates Präklinische pharmakodynamische Studien Erfassung des Wirkprofils durch In-vitro-Assays Klinische pharmakokinetische Phase-I-Studien Nachweis der Bioäquivalenz von Referenzprodukt und Generikum bzw. Biosimilar, d. h. Nachweis des gleichen Wirkprofils bei gleichen Dosen Klinische Phase-III-Studien Bestimmung der endgültigen Effektivität der Behandlung an einer statistisch signifikanten Patientenzahl in einer vergleichenden Studie; Anzahl der Patienten: Klinische Phase-IV-Studien Post-Marketing-Phase ; zusätzliche vergleichende Studien, Kombinationstherapien, Aufdecken seltener Nebenwirkungen In seltenen Fällen (geringe Patientenzahl) Testung von Sicherheit und Wirksamkeit

43 Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars 41 an Patienten. Alle zu erhebenden Daten zielen darauf ab, Vergleichbarkeit mit der Referenzarznei zu belegen. Das Verfahren ist sequenziell ausgelegt und wird als comparability exercise bezeichnet. Im ersten Schritt werden die Vergleichbarkeit der Qualität bzw. die physikalisch-chemische und die biologische Vergleichbarkeit demonstriert. Hier wird die strukturelle Übereinstimmung von Biosimilar und Referenzarznei in allen relevanten Details mit einem riesigen Spektrum an analytischen Methoden belegt. Mögliche Abweichungen von den Daten der Referenzarznei müssen plausibel erklärt werden. Ferner wird die Reinheit des Biosimilars überprüft. Das Produkt wird nur freigegeben, wenn im Vorfeld definierte Spezifikationskriterien erfüllt werden. Biosimilars müssen für ihre Zulassung deutlich umfangreichere Nachweise erbringen als Generika. Im zweiten Schritt werden Biosimilar und Referenzarznei im präklinischen Setting miteinander verglichen. In aller Regel kann hier auf ein verkürztes Verfahren in Form von In-vitro-Untersuchungen zugegriffen werden. Diese Untersuchungen sind in produktspezifischen Richtlinien durch die EMA vorgegeben. Die Pharmakokinetik- und die Pharmakodynamik-Parameter und deren vordefinierter Grad der Ähnlichkeit mit der Referenzarznei müssen begründet und getroffen werden. Im dritten Schritt wird dann die klinische Vergleichbarkeit belegt. Diese Studien haben mehr den Charakter von Sicherheitsstudien als von Wirksamkeitsstudien. Denn wenn im ersten Schritt der comparability exercise belegt ist,

44 42 Biosimilars ein Handbuch Relevant für die Zulassung eines Biosimilars ist vor allem der umfangreiche Nachweis der Vergleichbarkeit zum Referenzarzneimittel. dass Biosimilar und Referenzarznei ausreichend ähnlich sind, dann ist auch damit zu rechnen, dass sie klinisch äquivalent wirken. Zwingend sind diese klinischen Studien jedoch gefordert, um die Verträglichkeit der Biosimilars zu belegen. Denn die Herstellungsprozesse von Biosimilar und Referenzarznei sind zwangsläufig unterschiedlich, so dass nicht ausgeschlossen werden kann, dass analytisch nicht oder nur schwer fassbare Komponenten eine klinische Auffälligkeit provozieren. In klinischen Phase-I-Studien liegt der Fokus zunächst auf der Toxikologie, der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik. Das heißt, der Wirkstoff wird auf seine Reinheit und Unbedenklichkeit hin geprüft, seine Verarbeitung im Körper nachvollzogen (Aufnahme, Verteilung im Körper, biochemischer Auf- und Umbau sowie Ausscheidung) und ein Wirkprofil erstellt. Daran schließen sich Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit im Sinne von Schwere und Häufigkeit verschiedener Nebenwirkungen bei einer oder mehreren repräsentativen Indikationen an, um ein vergleichbares Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil zu demonstrieren. Hierzu zählt auch ein vergleichbares Im munogenitätsprofil von Biosimilar und Referenzarznei. Schwerpunkte und Anforderungen an diese Phase-III-Studien sind je nach Biosimilarklasse verschieden. Entsprechend der Unterschiedlichkeit und Komplexität von biologischen Pharmazeutika legt die EMA die Anforderungen jedoch individuell und an den Leitlinien orientiert mit den Herstellern fest.

45 Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars 43 Gelten dieselben Anforderungen an Biosimilars wie an Referenzpräparate? Prinzipiell gelten für die Zulassung von Biosimilars die gleichen Anforderungen wie für die Zulassung von Innovatorpräparaten. Für die Qualitätsaspekte gilt dies ohne Einschränkungen. Lediglich die klinischen Untersuchungsprogramme können in einem verkürzten Setting absolviert werden. So können Phase-II-Studien der Dosisfindung in der Regel entfallen, da die pharmazeutische Formulierung, die Wirkstärke und der Darreichungsweg des Biosimilars mit dem Referenzprodukt übereinstimmen müssen, so dass hier keine Abweichungen zu erwarten sind und die Vorgaben der Referenzarznei auch für das Biosimilar gelten. Der Schwerpunkt der Phase-III-Studien liegt eher auf dem Nachweis einer guten Verträglichkeit und weniger auf dem Nachweis der Wirksamkeit, die ja durch den Wirkstoff vorgegeben ist, dessen Vergleichbarkeit mit der Referenzarznei bereits belegt wurde. Biosimilars müssen die gleichen Zulassungsanforderungen erfüllen wie das Referenzpräparat. Auf Basis der Studiendaten, der umfangreichen Dokumentation des Herstellungs- und des Analyseprozesses sowie durch eine Inspektion vor Ort bewertet die EMA in einem zentralen Verfahren abschließend das Biosimilar. Eine Zulassung erfolgt erst dann, wenn die EMA anhand der eingereichten Dokumentation die prinzipielle Ähnlichkeit zum Referenzpräparat und damit die Qualität, Wirksamkeit und Verträglichkeit bescheinigt hat.

46 44 Biosimilars ein Handbuch Marktzugang erhält das Biosimilarpräparat dann, wenn das Referenzpräparat seinen Patentschutz verloren hat. Unternehmen, die Biosimilars entwickeln, können jedoch bereits vor Ablauf des Patents Studien, Versuche und weitere erforderliche Schritte unternehmen, um zeitnah nach dem Stichtag des Patentschutzverlustes mit ihrem Produkt auf den Markt gehen zu können. Tab. 9: Biosimilars, die derzeit von der EMA evaluiert werden (Stand Dezember 2016) 15 INN Anzahl der Anträge Adalimumab 4 Etanercept 2 Insulin glargin 1 Pegfilgrastim 3 Rituximab 2 Ähnlich statt identisch : Wie gleich sind Biosimilars? Proteinlösungen enthalten immer und natürlicherweise eine heterogene Population eines bestimmten Moleküls. Die enorme strukturelle Komplexität von Proteinen lässt es praktisch nicht zu, dass eine Präparation eines bestimmten Proteins in absolut reiner Form vorliegt. Einen derartigen Reinheitsgrad kann man nur in einem Kristall eines Proteins erwarten. Eine Proteinlösung enthält dagegen immer auch strukturell leicht unterschiedliche Molekülformen, die dadurch entstehen, dass einzelne Aminosäuren durch chemische Reaktionen (Deamidierung oder Oxidation) verändert wurden, dass an den Enden Aminosäuren abgeschnitten wurden, dass sich 15 WC pdf

47 Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars 45 die Tertiärstruktur in Teilen verändert hat oder dass sich Aggregate gebildet haben. Alle diese Modifikationen, die letztlich nur einen sehr kleinen Teil der Proteinpräparation ausmachen, lassen sich heute analytisch nachweisen. Da sie de facto unvermeidlich sind, müssen und können sie auch akzeptiert werden, vorausgesetzt, sie verursachen keine auffälligen Reaktionen, wenn die Proteinpräparation beim Menschen zu Therapiezwecken eingesetzt wird. Um hier Sicherheit zu garantieren, werden die Bedingungen der Herstellung und Lagerung von Biopharmazeutika extrem konstant gehalten. Dies wiederum garantiert auch eine gewisse Konstanz der Heterogenität der Präparationen, die durch Spezifikationsgrenzen nach oben und nach unten definiert sind. Untersucht man einzelne Herstellungschargen eines Biopharmazeutikums hinsichtlich einer bestimmten Spezifikation, so erkennt man sehr klar die unvermeidbare Variation, bei recht großer Ähnlichkeit. Innerhalb dieser Spezifikationsgrenzen haben sich heute auch Biosimilars zu bewegen. Man kann daher in erster Näherung konstatieren, dass Biosimilars in dem Maße der Referenzarznei ähneln, wie sich einzelne Chargen der Referenzarznei untereinander ähneln. Biosimilars können der Referenzarznei so gleichen, wie sich unterschiedliche Chargen der Referenzarznei untereinander gleichen.

48 46 Biosimilars ein Handbuch Eine solche Aussage ist heute möglich, weil sich die Methoden der Bioanalytik in den letzten Jahren sprungartig weiterentwickelt haben. Selbst komplexe analytische Herausforderungen wie die Bestimmung des Modifizierungsgrades eines Glykoproteins sind heute lösbar und entsprechende Analysen werden daher bei den einzureichenden Unterlagen zur Qualität des Biosimilars auch verlangt. Glykosylierungsgrad 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % Mögliche O-Glykosylierungspositionen Originator-Batch Biosimilar-Kandidat-Batch A B C Abb. 10: Vergleichbarkeit der Originator- und Biosimilar-Batches unter dem Aspekt des Glykosylierungsgrades Blüggel, M (2012). Hochleistungsanalytik für die Entwicklung von Biosimilars. Pharmazie in unserer Zeit 41: 24 29

49 Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars 47 Wie wird die Qualität von Biosimilars sichergestellt? Besondere Rolle der EMA Biosimilars werden in Europa ausnahmslos von der Europäischen Kommission unter Mitwirkung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und des dort angesiedelten Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) zugelassen. 17 Für die EMA arbeiten insgesamt rund Sachverständige. Erst wenn der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) feststellt, dass die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des zu beurteilenden Arzneimittels ausreichend belegt wurden, gibt er grünes Licht für die Zulassungserteilung. Alle Biosimilars werden in Europa durch die Europäische Kommission zuge lassen. Dem CHMP arbeitet unter anderem die Arbeitsgruppe für Biosimilars (Similar Biological (Biosimilar) Medicinal Products Working Party; BMWP) zu. Diese erstellt die Leitlinien zur Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit von Biosimilars. Die BMWP-Arbeitsgruppe gibt dem CHMP wissenschaftlichen Rat zu Fragen der generellen Sicherheit von Biosimilars und zu deren Vergleichbarkeit zum Original. Außerdem unterhält sie Kooperationen mit Nicht-EU-Arzneimittelbehörden, mit der Weltgesundheitsorganisation, mit Patientenorganisationen, mit Arzneimittelentwicklern und mit Fachkreisen. Die von der EMA zur Zulassung empfohlenen Wirkstoffe erfüllen einen hohen Sicherheitsstandard. Durch das bei der EMA angesiedelte zentrale Zulassungsverfahren wird sichergestellt, dass alle in Europa zugelassenen Biosimilars einem einheitlichen, extrem hohen Qualitätsstandard genügen. Dieser wiederum ist die Basis dafür, dass über 17 Die Richtlinie 93/41/EWG sah die Einführung eines zentralisierten Zulassungsverfahrens auf der Grundlage der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 vor. Das zentralisierte Verfahren trat 1995 in Kraft, im selben Jahr nahm die EMA ihre Tätigkeit auf. An Stelle der Verordnung Nr. 2309/93 trat später die Verordnung (EG Nr. 726/2004 )

50 48 Biosimilars ein Handbuch mehr als zehn Jahre weder neue unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Biosimilars gemeldet wurden noch dass einem Biosimilar aus Sicherheitsgründen der Marktzugang entzogen werden musste. Wie weisen Biosimilars ihre gleiche Wirksamkeit nach? Biosimilars müssen die gleiche Wirksamkeit zeigen wie die Referenzarznei. Da Biosimilars per definitionem einer Referenzarznei ähnlich sein müssen und dies auch mit einem umfangreichen Datensatz zu anspruchsvollen Analysen dokumentiert haben, kann bereits theoretisch gefolgert werden, dass die Wirksamkeit des Biosimilarwirkstoffs dem der Referenzarznei entsprechen muss. Dies wird jedoch in einem präklinischen und klinischen Untersuchungsprogramm auch empirisch belegt, wobei das zu absolvierende Programm von der EMA in Form produktspezifischer Richtlinien bindend vorgegeben ist. Das Ergebnis aller Prüfungen muss die Äquivalenz der Wirksamkeit von Biosimilar und Referenzarznei sein. Das Biosimilar darf weder schlechter noch besser abschneiden. Sollte dies der Fall sein, kann eine Zulassung nach den Regeln dieses Verfahrens nicht erteilt werden. Somit können Ärzte, Apotheker und Patienten davon ausgehen, dass ein als Biosimilar ausgewiesenes Biopharmazeutikum mit einer Zulassung durch die Europäische Kommission in seiner Wirksamkeit tatsächlich der Referenzarznei analog ist.

51 Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars 49 Extrapolation der Indikationen Ist das Referenzprodukt für mehr als eine Indikation zugelassen, müssen im strengen Sinne die Wirksamkeit und Sicherheit des Biosimilars für jede einzelne Indikation über entsprechende Tests und Studien nachgewiesen werden. Unter bestimmten Bedingungen, basierend auf einer Fall-zu- Fall-Bewertung, erlaubt die EMA jedoch eine Extrapolation einer Indikation. Dies ist z. B. dann möglich, wenn ein Biosimilar bereits eine zur Referenzarznei vergleichbare Sicherheit und Wirksamkeit in einer sehr sensitiven Indikation gezeigt hat. Voraussetzung ist allerdings, dass den unterschiedlichen Indikationen der gleiche Wirkmechanismus des Wirkstoffs zugrunde liegt und es keine wissenschaftlichen Einwände gibt. Somit muss der Hersteller seinen Antrag auf Indikationserweiterung ohne zusätzliche klinische Studien detailliert wissenschaftlich begründen. Auf Basis dieser Begründung entscheidet dann die EMA und erteilt oder versagt die beantragte Indikationserweiterung.

52 50 Biosimilars ein Handbuch Welche Vorgaben der Arzneimittel überwachung gibt es für Biosimilars? Teilnehmer an klinischen Studien werden auch bei Biosimilars über Jahre beobachtet und untersucht. Wie bei den meisten neu zugelassenen Arzneimitteln ist der Hersteller eines Biosimilars nach der Zulassung durch die Europäische Kommission verpflichtet, einen Riskmanagement-Plan vorzulegen. Dieser umfasst ein Pharmakovigilanz- System, ein Meldesystem für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (adverse event reporting), Sicherheitsstudien, die auch von der Referenzarznei durchzuführen sind, Folgeuntersuchungen bei Studienpatienten sowie spezielle pharmakoepidemiologische Studien (z. B. Auswertung von Patienten- Datenbanken). So werden über Patienten beobachtet, die mit rekombinantem Wachstumshormon behandelt werden, ob sie beispielsweise einen Diabetes entwickeln. Es werden über Patienten beobachtet, die mit Epoetin-Wirkstoffen behandelt werden, ob sie unter Thrombosen leiden, eine PRCA (pure red cell aplasia) entwickeln, oder ob eventuell ein Tumorwachstum stimuliert wird. Und es werden Patienten beobachtet, die mit Filgrastim-Wirkstoffen behandelt werden, wobei die Stimulierung bei chronischer Neutropenie oder die Mobilisierung von Stammzellen gemeldet werden. Von zugelassenen Biosimilars geht kein höheres Sicherheitsrisiko aus als vom Referenzarzneimittel. Solche Maßnahmen werden verlangt, obwohl durch den jahrelangen Einsatz der Referenzarznei bereits sehr viel über potenzielle unerwünschte Arzneimittelwirkungen bekannt ist. Und grundsätzlich ist bei einem zugelassenen Biosimilar auch von keinem höheren Sicherheitsrisiko auszugehen, als dies dem Referenzprodukt zu eigen ist.

53 Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars 51 Dennoch gehört die Überwachung eines Arzneimittels nach seiner Einführung mit Blick auf Sicherheit und Nebenwirkungen zu einem wichtigen Standbein der generellen Arzneimittelsicherheit, dem sich natürlich auch Biosimilars stellen. Besondere Aufmerksamkeit verdienen dabei unerwünschte immunologische Reaktionen. Hier liegt keine besondere Gefahr bei den Biosimilars. Vielmehr muss bei Biopharmazeutika generell ein besonderes Augenmerk auf immunologische Unverträglichkeiten gelegt werden. Dies liegt zum einen in der makromolekularen Struktur begründet. Zum anderen können minimale Verunreinigungen aus der Wirtszelle oder dem Fermentationsmedium eine immunologische Reaktion provozieren. Bei Biosimilars muss wie bei anderen Biopharmazeu tika auf die Immunogenität der Moleküle geachtet werden. Die Erfahrung hat aber gezeigt, dass dieses Problem in der Praxis viel kleiner ist, als es ursprünglich antizipiert wurde. Biosimilars, so das Resümee aus millionenfachem Einsatz, sind ebenso sicher einzusetzen wie die entsprechende Referenzarznei.

54 52 Biosimilars ein Handbuch Situation außerhalb der EU Nicht nur in Europa gibt es ein Regelwerk für die Zulassung von Nachfolgeprodukten von patentfreien Biopharmazeutika. Allerdings sind die Standards bisher keinesfalls harmonisiert, weshalb eine gegenseitige Anerkennung auch nicht möglich ist. Die EMA kooperiert mit folgenden Partnern: Health Canada (eine finalisierte Richtlinie Guidance on Subsequent Entry Biologics wurde im März 2010 publiziert) Japan (eine Richtlinie Guideline on quality, safety and efficacy of follow-on biologics wurde im März 2009 publiziert) WHO (eine Richtlinie Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products wurde im Oktober 2009 verabschiedet) FDA (Die Richtlinie Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product 18 und die Richtlinie Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of wurde am publiziert. Andere Richtlinien liegen bisher noch als Diskussionsentwurf vor 20 ) Information/Guidances/UCM pdf 19 Information/Guidances/UCM pdf 20 Guidances/ucm htm

55 Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars 53 Ferner wurden die CHMP-Guidelines der EMA von den Zulassungsbehörden in Australien und Malaysia übernommen. Letztlich wird aber zu Recht gefordert, dass in Europa verkehrsfähige Nachfolgeprodukte von Biopharmazeutika das europäische Zulassungsverfahren durchlaufen müssen, um hier den Status eines Biosimilars zu erlangen. Das ist für viele im Weltmarkt befindliche Produkte nicht der Fall. Vor allem aus Indien kommen eine ganze Reihe solcher Produkte, von denen es zum Teil in Europa noch keine Vertreter gibt. So ist z. B. in Indien bereits ein monoklonaler Antikörper Reditux, ein Nachahmerprodukt für Rituximab, seit 2007 zugelassen. Mit der Zulassung eines Rituximab-Biosimilars in Europa wird für 2017 gerechnet. Auch ist seit 2007 ein Nachahmerprodukt des Interferons alfa-2b in Indien auf dem Markt. Seit 2003 sind auch Insulin-Nachahmerprodukte in Indien verfügbar. Diese Präparationen haben die hohen Hürden der EMA nicht nehmen können und wurden entweder von der Behörde abgelehnt, oder der pharmazeutische Hersteller hat den Zulassungsantrag zurückgezogen. Ähnliches gilt für eine rekombinante Hepatitis-B-Vakzine. Biosimilars werden weltweit recht unterschiedlich reguliert.

56 54 Biosimilars ein Handbuch Die Zulassung durch die EMA ist ein Gütesiegel, auf das sich Ärzte und Patienten verlassen können. Diese Punkte machen einiges deutlich: 1. Die Zulassung eines Biosimilars durch die EMA ist ein anspruchsvoller und ein strikt auf Qualität und Sicherheit ausgelegter Prozess, der alles andere als ein Selbstläufer ist. 2. Nicht jedes Nachahmermolekül aus der Klasse der Biopharmazeutika ist ein Biosimilar nach europäischem Standard. Nicht in Europa zugelassene Nachahmerpräparate besitzen hier auch keine Verkehrsfähigkeit und dürfen am Patienten nicht eingesetzt werden. 3. Das zeigt: Die Zulassung durch die EMA ist ein Gütesiegel, auf das sich Ärzte und Patienten verlassen können. Sie können in aller Regel in den gleichen Indikationen eingesetzt werden, für die die Referenzarznei eine Zulassung besitzt. Bei nicht vortherapierten Patienten macht es faktisch keinen Unterschied, ob die Referenzarznei oder ein Biosimilar eingesetzt wird. Dies gilt für die Wirksamkeit ebenso wie für die Verträglichkeit.

57 Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars 55 Mythen und Fakten zu Biosimilars Mythos Biosimilars können ebenso wie Generika zu einem sehr geringen Preis angeboten werden. Fakt Auch Biosimilars müssen in einem aufwändigen Verfahren hergestellt und extrem umfangreich getestet werden. Deshalb können Biosimilars zwar etwas preiswerter als die Referenzarznei sein, aber nicht beliebig billig angeboten werden. Biosimilars werden irgendwo auf dieser Welt produziert und zugelassen und können dann in Deutschland eingesetzt werden. Nur Nachahmerprodukte, die ein Zulassungsverfahren bei der EMA erfolgreich durchlaufen haben, sind in Deutschland verkehrsfähig und dürfen als Biosimilars bezeichnet werden. Biosimilars sind von schlechterer Qualität als das Referenzarzneimittel. Hersteller von Biosimilars müssen für die Zulassung, die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit nach den gleichen Standards nachweisen, die auch für die Zulassung der Referenzarznei gegolten haben. Bei Biosimilars treten häufiger Nebenwirkungen auf. Biosimilars müssen in den Zulassungsstudien zeigen, dass sowohl das Wirkungs- als auch das Nebenwirkungsspektrum vergleichbar ist mit dem des Referenzpräparats. Die Einführung von Biosimilars birgt die Gefahr, dass neue unerwünschte Arzneimittelwirkungen für einen lange eingeführten Wirkstoff auftreten. Seit Zulassung der ersten Biosimilars wurden weder neue unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch diese Wirkstoffe gemeldet, noch musste einem Biosimilar aus Sicherheitsgründen die Marktzulassung entzogen werden. Biosimilars sind wesentlich immunogener. Biopharmazeutika müssen generell hinsichtlich ihrer Immunogenität bewertet werden. Dies gilt auch für Biosimilars. Und auch hier gilt das Ähnlichkeitsprinzip zwischen Referenzarznei und Biosimilar. Tab. 10: Mythen und Fakten zu Biosimilars

58 56 Biosimilars Ein Handbuch Kapitel 3 BIOSIMILARS IN DER VERSORGUNG Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf

59 Biosimilars in der Versorgung 57 In welchen Indikationen kommen Biosimilars aktuell zum Einsatz? Derzeit gibt es in Deutschland Biosimilars in sieben verschiedenen Wirkstoffgruppen: Epoetin, Etanercept, Filgrastim, Follitropin, Infliximab, Insulin glargin und Somatropin. Zudem befinden sich aktuell (Stand Dezember 2016) zwölf Wirkstoffe (Adalimumab (4), Etanercept (2), Insulin glargin, Pegfilgrastim (3) und Rituximab (2)) im Zulassungsprozess. 21 In einer fortgeschrittenen Entwicklung befinden sich außerdem Biosimilars zu Bevacizumab, Cetuximab, Darbepoetin alfa, Insulin aspart, Peginterferon alfa-2a, Ranibizumab und Trastuzumab. Insgesamt wurden bisher 32 Anträge durch die EMA abschließend begutachtet. In 23 Fällen wurde die Zulassung erteilt, sieben Anträge wurden von den Herstellern zurückgezogen, und in zwei Fällen wurde eine Zulassung versagt. Diese Zusammenfassung lässt wichtige Schlüsse zu: 1. Der Zulassungsprozess ist eine substanzielle Hürde, bei der alle Aspekte der Konzipierung und der Realisierung der Herstellung eines Biosimilars auf einen kompromisslosen Prüfstand gestellt werden. Eine Zulassung wird nur dann erteilt, wenn Qualität, Wirksamkeit und Verträglichkeit auf Basis vordefinierter Kriterien belegt sind. Die Tatsache, Bisher haben Biosimilars von Enoxaparin, Epoetin, Etanercept, Filgrastim, Infliximab, Insulin glargin und Somatropin das strenge Zulassungsverfahren der EMA erfolgreich durchlaufen WC pdf

60 58 Biosimilars ein Handbuch dass Anträge auch negativ beschieden wurden (siehe Kap. 2, Tab. 6), zeigt, dass Zulassungsanträge für Biosimilars von der EMA nicht einfach durchgewinkt werden, und dass man sich auf das Urteil der EMA verlassen kann. 2. Das noch relative kleine Indikationsspektrum, das derzeit durch Biosimilars bedient werden kann, wird sich in absehbarer Zeit deutlich ausweiten. Das ist eine gute Nachricht für viele chronisch Kranke, die künftig noch besser mit kostengünstigen Medikamenten versorgt werden können. 3. Auch werden etliche Biosimilars aus der Klasse der Tumortherapeutika die Therapieoptionen signifikant erweitern. Hierbei handelt es sich in erster Linie um rekombinante, monoklonale Antikörper. 4. Es ist zudem damit zu rechnen, dass durch die Verfügbarkeit von Biosimilars im Bereich dieses hochpreisigen Arzneimittelsegments Interventionsstrategien, die derzeit noch wegen limitierter klinischer Erfahrung als Second- oder Third-Line-Option eingestuft werden, künftig als erste Interventionsoption zugelassen werden. 5. Vor allem wird das Gesundheitssystem von der Ausweitung des Wirkstoffspektrums an Biosimilars profitieren. Die Kostenträger rechnen mit einem Einsparungspotenzial in Milliardenhöhe.

61 Biosimilars in der Versorgung 59 Verbesserung der Versorgung Biopharmazeutika gehören zu den hochpreisigen Arzneimitteln. Daher überrascht es nicht, dass offensichtlich Bestrebungen vor allem seitens der Kostenträger zu erkennen sind, die Einsatzhürden für diese Wirkstoffe möglichst hoch anzusetzen. Dies birgt die Gefahr einer Unterversorgung derjenigen, die nach therapeutischen Kriterien eigentlich mit derartigen Wirkstoffen behandelt werden sollten. Dies lässt sich beispielsweise eindrucksvoll an den Verordnungszahlen für G-CSF-Präparate in UK belegen (Abb. 11). Mit Einführung von G-CSF-Biosimilars wurde der negative Verordnungstrend schlagartig umgekehrt. Wachstumsvolumen bei G-CSF in UK 20 % 16 % 17 % 17 % 12 % 13 % 8 % 9 % 4 % 0 % -4 % -2 % -5 % Im September 2008 wurden die Biosimilars durch die EMA zugelassen. Abb. 11: Prozentuale Änderung der Verordnung von G-CSF-Präparaten in UK, bezogen auf das Vorjahr

62 60 Biosimilars ein Handbuch Ähnliche Entwicklungen sind auch für andere Indikationen zu erwarten, sobald günstigere Biosimilarpräparate verfügbar werden. Hiervon werden im besonderen Maße Tumorpatien ten profitieren. Ferner können auch Rheuma- und Psoriasis- Patienten mit einer besseren medikamentösen Versorgung rechnen. Erweiterung des Indikationsspektrums Chronisch entzündliche Erkrankungen Während der ersten zehn Jahre seit der Verfügbarkeit von Biosimilars wurden in erster Linie die Indikationsgebiete Wachstumsstörungen (Somatropin), Onkologie (Epoetine, Granulozyten-Koloniestimulierender Faktor) und Nephrologie (Epoetine) durch Biosimilars bedient. Das beginnt sich nun deutlich zu ändern. Hinzugekommen sind bereits die Indikationsgebiete Rheumatologie, Gastroenterologie und Dermatologie (Inflixi- BIO- SIMILARS Onkologie Nephrologie Wachstumsstörungen Fertilitätsstörungen Hepatitis-C- Infektion Altersbedingte Makula- Degeneration Diabetes Abb. 12: Indikationsspektrum, das durch zugelassene Biosimilars und durch Biosimilars in der fortgeschrittenen Entwicklung abgedeckt wird

63 Biosimilars in der Versorgung 61 mab, Etanercept), Diabetes (Insulin glargin) und Fertilitätsstörungen (Follitropin). Weitere Indikationen werden durch Biosimilars in fortgeschrittener Entwicklung zeitnah hinzukommen. Mit einem Insulin-aspart-Biosimilar wird in absehbarer Zeit neben dem bereits zugelassenen Insulin-glargin-Biosimilar ein weiteres modernes Insulin-Biosimilar für den Diabetes- Markt verfügbar. Zwar zählen Insulin-Präparate zu den eher preisgünstigeren Biopharmazeutika. Wegen der enormen Größe des Diabetes-Marktes und der weiter steigenden Prävalenz des Typ-2-Diabetes wird mit Einführung der Insulin-Biosimilars dennoch mit einer deutlichen Entlastung bei den Arzneimittelkosten gerechnet. Zudem werden zunehmend mehr Patientinnen und Patienten, die heute noch aus Kostengründen mit unmodifiziertem Humaninsulin behandelt werden, von den modernen Analog-Insulinen profitieren können. Mit Insulin-Biosimilars werden bei dem steigenden Bedarf erhebliche Therapiekosten eingespart. Weiter wird die Onkologie von den in der Entwicklung befindlichen Biosimilars in erheblichem Maße profitieren. Hierbei handelt es sich fast durchweg um sehr hochpreisige Wirkstoffe. Durch die Zulassung weiterer Biosimilars in diesem Bereich ist nicht nur mit erheblichen Einsparungen zu rechnen. Man kann auch davon ausgehen, dass bestimmte Wirkstoffe aus der Second- oder Third-Line-Therapie den Sprung in die First-Line-Therapie schaffen werden, wodurch das Verordnungsvolumen deutlich gesteigert wird. Auch dies wird letztlich wieder den schwer kranken Patienten zugutekommen. Unter den neuen Krebstherapeutika befinden sich mit Bevacizumab, Cetuximab, Rituximab und Trastuzumab vier Antikörper. Lange Zeit wurde bezweifelt, dass sich rekombinante,

64 62 Biosimilars ein Handbuch monoklonale Antikörper als Biosimilars herstellen lassen. Die aktuellen Entwicklungen widerlegen diese pessimistische Prognose, denn mit Infliximab hat tatsächlich das erste monoklonale Antikörper-Biosimilar die Hürde der europäischen Zulassung genommen. Ferner wurde kürzlich mit einem Etanercept-Biosimilar ein Fusionsprotein als Biosimilar zugelassen. Zudem wird mit PEG-Filgrastim auch ein Biosimilar für die supportive Therapie von Tumorerkrankungen verfügbar. Mit Ranibizumab als Biosimilar wird ein Antikörperfragment eingeführt, das große Bedeutung bei der Behandlung der Altersbedingten Makula-Degeneration (AMD) erlangt hat. Diese Therapie noch weiter verfügbar zu machen, kann als echter Fortschritt bei der Bedienung wichtiger medical needs bezeichnet werden, denn nach wie vor bildet die AMD die primäre Ursache für Altersblindheit, obwohl sie mit einer lokalen Antiangiogenese-Strategie sehr gut therapierbar ist. In der Tumor - therapie stehen bald Biosimilars von monoklonalen Antikörpern zur Verfügung. Ein Adalimumab-Biosimilars wird neben den bereits verfügbaren Biosimilars für Infliximab und Etanercept das Gesundheitssystem im Bereich vieler chronisch entzündlicher Krankheiten deutlich entlasten. Dies trifft auch für Antikörper zu, die gegen B-Zellen gerichtet sind und die heute noch meist ausschließlich bei B-Zell-Tumoren eingesetzt werden. So hat kürzlich der Anti-CD20-Antikörper Rituximab auch eine Zulassung für den Einsatz bei der rheumatoiden Arthritis bekommen. Und mit Darbepoetin alfa und Peginterferon alfa-2a werden Biosimilars die Behandlungsoptionen für Dialysepatienten und von Hepatitis-C-Infektionen erweitern.

65 Biosimilars in der Versorgung 63 Wann ist der Einsatz von Biosimilars sinnvoll? Biosimilars sind nach strengen Kriterien auf Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit geprüfte Arzneimittel, die zudem durch die Bezeichnung Biosimilar von der EMA, der zentralen Zulassungsbehörde in der EU, als ähnlich zu einem seit vielen Jahren im Markt befindlichen Referenzarzneimittel klassifiziert wurden. Ihr Einsatz ist immer dann sinnvoll, wenn bei einem Patienten oder einer Patientin eine Indikation für das Arzneimittel angezeigt ist. Biosimilars sind dann angezeigt, wenn die entsprechende Indikation vorliegt. In aller Regel entsprechen die Indikationen, für die ein Biosimilar zugelassen ist, auch den Indikationen, die für die Referenzarznei zum Zeitpunkt der Zulassung des Biosimilars ausgewiesen sind. Somit kann man schlussfolgern, dass die Referenzarznei und ein Biosimilar therapeutisch äquivalent sind. Daraus ergibt sich, dass für therapienaive Patientinnen und Patienten sowohl die Referenzarznei als auch das Biosimilar eingesetzt werden können. Aus ökonomischen Überlegungen sollte allerdings die Wahl auf das Biosimilar fallen. Der Beleg der prinzipiellen pharmazeutischen Äquivalenz von Referenzarznei und dem entsprechenden Biosimilar durch die EMA legt nahe, dass sich beide Präparate auch austauschen lassen. Dies gilt in besonderem Maße dann, wenn es sich um einen therapienaiven Patienten handelt. Hier macht es keinen Unterschied, ob die Referenzarznei oder das Biosimilar eingesetzt wird, so dass sich der Therapeut künftig in der Wo möglich, sollte aus Kostengründen das Biosimilar eingesetzt werden.

66 64 Biosimilars ein Handbuch Regel sicher für das kostengünstigere Präparat entscheiden wird. Die Entscheidung, welches Arzneimittel eingesetzt wird, sollte dabei ausschließlich vom behandelnden Arzt getroffen werden. Ist ein Patient hingegen auf ein bestimmtes Arzneimittel eingestellt, sollte ein Austausch obwohl prinzipiell möglich, wie immer mehr empirische Daten auch tatsächlich zeigen kritisch hinterfragt werden. Ein solcher Austausch kann Adhärenzprobleme nach sich ziehen, denn nicht selten kennen die chronisch kranken Patientinnen und Patienten ihre Arzneimittel sehr genau. Warum ist der Einsatz von Biosimilars sinnvoll? Biopharmazeutika sind nicht zuletzt wegen der sehr hohen Entwicklungskosten sehr teuer. Die Kosten im Gesundheitswesen steigen rasant. Zwar ist der Anteil der Arzneimittelkosten an den Gesamtkosten mit ca. 16 % relativ gering. Allerdings sind die Kostensteigerungen in diesem Segment überproportional. Das liegt daran, dass Innovationen, und im besonderen Maße innovative Biopharmazeutika, ausgesprochen kostspielig sind. Dies ist keineswegs unberechtigt, denn die Entwicklungskosten sind immens. Zudem ist die Entwicklung eines Biopharmazeutikums mit einem erheblichen unternehmerischen Risiko verbunden. Drugability, d. h. die Eignung des zu adressierenden Targets, nach Modulation durch einen Wirkstoff auch das Pathogenitätsgeschehen zu beeinflussen, einerseits, als auch die Verträglichkeit des Wirk-

67 Biosimilars in der Versorgung 65 stoffs andererseits, sind im Vorfeld der klinischen Testung eines solchen Wirkstoffs also bis kurz vor Abschluss der Entwicklung kaum zuverlässig vorhersehbar. Besteht allerdings die Möglichkeit, in diesem innovativen Segment mehr Wettbewerb zu generieren, muss diese Möglichkeit genutzt werden. Das ist der Fall, wenn der Patentschutz für den Wirkstoff abgelaufen ist und der Wirkstoff somit formal den Status der Innovation verlassen hat. Biosimilars sind eine Möglichkeit, Wettbewerb bei den teuren Biopharmazeutika zu generieren. Wie hoch beläuft sich bei konsequentem Einsatz von Biosimilars das Einsparpotenzial? Biosimilars werden selbstverständlich preiswerter sein als die entsprechenden Referenzarzneimittel. Und das muss auch so sein. Zwar ist der Aufwand zur Herstellung beider Arzneimittelgruppen ganz ähnlich und würde daher einen Preisabschlag nicht zwingend rechtfertigen. Allerdings entfällt bei der Herstellung eines Biosimilars ein guter Teil des unternehmerischen Risikos, das eingegangen werden muss, wenn man sich entschließt, ein neues Biopharmazeutikum zu entwickeln. Denn die Fragen nach drugability einerseits und general safety andererseits wurden durch den jahrelangen klinischen Einsatz der Referenzarznei eindeutig positiv beantwortet. Hier liegt eines der ganz großen Risiken für den Hersteller eines neuen Biopharmazeutikums, und diese Risiken rechtfertigen einen großen Anteil der teils extremen Kosten vieler dieser Wirkstoffe.

68 66 Biosimilars ein Handbuch Biosimilars könnten ca. 25 % günstiger sein als die Referenzarzneimittel. Erste Einschätzungen für zu realisierende Einsparpotenziale durch den verstärkten Einsatz von Biosimilars gibt es bereits: Laut BARMER GEK Arzneimittelreport 2016 lässt sich in den nächsten fünf Jahren durch eine konsequente Verschreibung von Biosimilars eine halbe Milliarde Euro allein bei der BARMER GEK an Arzneimittelausgaben einsparen. Grund dafür ist, dass einige der umsatzstärksten biotechnologisch hergestellten Medikamente kürzlich ihren Patentschutz verloren haben oder diesen in Kürze verlieren werden. Damit werden mehr Biosimilars auf den Markt drängen. Ein Biosimilar ist dabei im Schnitt etwa 25 % günstiger als das entsprechende Referenzarzneimittel. Die Biosimilarquoten differieren nach den Auswertungen der BARMER GEK dabei je nach Kassenärztlicher Vereinigung um fast 100 %. Während die Ärztinnen und Ärzte in Bremen in 54,2 % der Fälle Biosimilars verordnen, sind es im Saarland nur 27,4 %. Wenn man die einzelnen Präparate betrachtet, unterscheiden sich die Verschreibungsquoten sogar um das bis zu 19-Fache. Mecklenburg-Vorpommern weist gar eine Null-Quote für den biosimilaren Wirkstoff Somatropin aus. Die BARMER GEK weist darauf hin, dass sich diese enormen regionalen Differenzen bei den Verordnungsquoten nicht medizinisch erklären lassen.

69 Biosimilars in der Versorgung 67 Mythen und Fakten zu Biosimilars Mythos Mit den derzeit verfügbaren Biosimilars ist das Behandlungsspektrum bereits ausgereizt. Fakt Das Spektrum der Biosimilars wird sich deutlich erweitern. Im Zulassungsverfahren befinden sich derzeit u. a. mit Adalimumab, Trastuzumab und Rituximab drei neue Wirkstoffe. Etliche weitere Biosimilars befinden sich in einer fortgeschrittenen Entwicklungsphase. Von Biosimilars werden nur die Kostenträger profitieren. Vielfach muss man bei den hochpreisigen Biopharmazeutika eine therapeutische Unterversorgung feststellen, die vor allem durch die hohen Kosten begründet ist. Durch die immer bessere Verfügbarkeit von Biosimilars in vielen weiteren Indikationen wird sich auch die Versorgung der Patienten verbessern, die somit als Profiteure dieser Entwicklung zu bezeichnen sind. Biosimilars werden das Gesundheitssystem ökonomisch kaum entlasten, da sie kaum günstiger angeboten werden als die Referenzpräparate. Wegen des hohen Preisniveaus im Bereich der Biopharmazeutika führen bereits prozentual eher geringe Preisnachlässe zu absolut hoch signifikanten Einsparungen. Zwar können Biosimilars nicht mit den Wirtschaftlichkeitspotenzialen der niedermolekularen Generika angeboten werden, aber die Einsparungen werden erheblich sein. Tab. 11: Mythen und Fakten zu Biosimilars

70 Kapitel 4 BIOSIMILARS 2.0: MONOKLONALE ANTIKÖRPER Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf

71 Biosimilars 2.0: Monoklonale Antikörper 69 Was unterscheidet die kommenden Biosimilars von den bislang zugelassenen? Bis Ende 2016 waren acht Wirkstoffklassen als Biosimilars verfügbar: Enoxaparin-, Epoetin-, Etanercept-, Filgrastim-, Follitropin-, Infliximab-, Insulin glargin- und Somatropin- Biosimilars. Vertreten sind demnach unmodifizierte Proteine (Insulin glargin- und Somatropin-Biosimilars) ebenso wie Glykoproteine (Epoetin-, Etanercept-, Follitropin- und Infliximab-Biosimilars). Dieses Spektrum wird in absehbarer Zeit signifikant erweitert. Die Weichen hat die EMA bereits gestellt, die Richtlinien für die Prüfung und Zulassung von Insulin-, Interferon-alfa- und Interferon-beta-Biosimilars bereits publiziert hat. Es sind aber vor allem die Biosimilars von monoklonalen Antikörpern, die die Einsatzmöglichkeiten von Biosimilars massiv erweitern. War die Herstellung von Somatropin- und Filgrastim-Biosimilars bis vor einigen Jahren nur schwer vorstellbar, kam wegen der erforderlichen Glykosylierung die Herstellung von Epoetin- und Follitropin-Biosimilars fast einer Provokation gleich. So wurden mit der Herstellung des ersten Biosimilars eines monoklonalen Antikörpers (Infliximab) und des ersten Biosimilars eines Rezeptor-Antikörper-Fusionsproteins (Etanercept) die letzten Zweifel ausgeräumt, dass praktisch jedes Biopharmazeutikum so kopiert werden kann, dass es eine analoge klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit aufweist, wie die entsprechende Referenzarznei. Für neue Biosimilars sind bereits Prüfrichtlinien vorbereitet.

72 70 Biosimilars ein Handbuch Monoklonale Antikörper als Paradebeispiel für Biosimilarität Vor allem monoklonale Antikörper sind als Biosimilars interessant. Monoklonale Antikörper sind noch einmal um vieles größer als die klassischen Biopharmazeutika. So besteht beispielsweise gentechnisch hergestelltes Insulin aus knapp 800 Atomen. Somatropin oder Epoetin sind im Vergleich dazu ungefähr viermal größer. Aber monoklonale Antikörper weisen mehr als Atome auf. Sie sind zudem komplex glykosyliert, wobei die Zuckerketten im Falle der Antikörper nicht nur die biologische Halbwertszeit beeinflussen, sondern auch spezielle Reaktionen von Komponenten des Immunsystems auf den Physikochemische Charakteristika Variable Region Deamidierung Oxidation N-terminales Pyro-Glu Glykosylierung Glykierung Konstante Region Deamidierung Oxidation Acetylierung Glykierung Glykosylierung (Fucosylierung, Sialylierung, Galactosylierung, Mannosylierung) C-terminales Lys Verschiebung / Auflösung der Disulfidbrücken Fragmentierung / Clipping Biologische Charakteristika Bindung Affinität Avidität Immunreaktivität / Kreuzreaktivität Unerwünschte Reaktivität Effektorfunktion Komplement-Interaktion FcRn, Fc R-Interaktion Interaktion mit dem Mannanbindenden Liganden Interaktion mit Mannose- Rezeptor Andere biologische Eigenschaften PK-Eigenschaften Epitop / Immunogenität Modulierende Region (Tregitope ) Abb. 13: Physikochemische und biologische Charakteristika von Antikörpern

73 Biosimilars 2.0: Monoklonale Antikörper 71 Immunkomplex zwischen Antikörper und beispielsweise attackierter Tumorzelle steuern. Hier entscheidet sich maßgeblich die Reaktion mit dem Komplement-System, die Bindung an sogenannte Fc-Rezeptoren, durch die Immunreaktionen induziert, aber auch gebremst werden und die Interaktion mit einer Reihe anderer Rezeptoren. Eine kleine Auswahl kritischer Positionen an einem Modell- Antikörpermolekül soll hier erwähnt werden, die zeigen, welche Herausforderungen bei der Entwicklung eines Antikörper- Biosimilars zu meistern sind, um das Molekül der Referenzarznei zu kopieren: Pyro-E D O D D O D Pyro-E Abb. 14: Variable Positionen an einem Modellantikörper 22 O O G D D G G G K K (9600) potenzielle Varianten Pyro-E (2) Deamidierung (D; 3 x 2) Methionin-Oxidation (O; 2 x 2) Glykierung (G; 2 x 2) Mannose-reich, G0, G1, G1, G2 (5) Sialylierung C-terminales Lysin (2) 2 x 4 x 4 x 5 x 5 x 2 = Kozlowski S, Swann (2006). Current and future issues in the manufacturing and development of monoclonal antibodies. Advanced Drug Delivery Reviews 58,

74 72 Biosimilars ein Handbuch An etlichen Positionen eines Antikörpermoleküls können chemische Modifikationen auftreten. Ganz oben, am N-Terminus des Antikörpers, kann die Aminosäure Glutaminsäure zu Pyroglutaminsäure zyklisieren (Pyro-E). Diese Position ist zweimal pro Antikörper vorhanden. Asparagin- und Glutamin-Reste können relativ leicht deamidiert werden, was deutliche Strukturänderungen nach sich zieht. Sechs Positionen sind in dem Modell-Antikörper gekennzeichnet. Methionin-Reste lassen sich oxidieren. Hier wurden zwei Positionen markiert. Zuckerketten findet man in einem IgG-Mokekül an vier Positionen. Glykosylierungsheterogenität ergibt sich aus teils partiell aufgebauten Zuckerbäumen. Eine endständige Sialinsäure trägt nicht jeder Zuckerbaum. Dies führt wegen der negativen Ladung der Sialinsäure zu Ladungsvariabilitäten. Zudem sind die endständigen Sialinsäurereste an der Auswahl beteiligt, an welchem Fc - Rezeptor der Antikörper bindet. Schließlich kann auch über die C-terminale Aminosäure (K = Lysin) Strukturheterogenität in das Antikörpermolekül eingeführt werden. Für den Modell-Antikörper ergeben sich so nahezu 10 8 mögliche Strukturvariationen (Abb. 14). Da man jedoch so genau über die Variationen Bescheid weiß und die einzelnen Positionen mit modernen analytischen Verfahren exakt bestimmen kann, dienen sie als Gradmesser für die Zuerkennung des Prädikats Biosimilarität, was noch einmal unterstreicht, wie engmaschig hier entschieden wird.

75 Biosimilars 2.0: Monoklonale Antikörper 73 Neben der terminalen Sialinisierung der Zuckerketten-Variation steht dabei eine weitere Variante unter ganz besonderer Beobachtung. Dies ist der Fucose-Rest relativ nah in Nachbarschaft zur Asparaginsäure, die den Zuckerbaum fixiert. Von diesem Rest weiß man, dass er ganz direkt das biologische Verhalten des Antikörpers beeinflussen kann. Je weniger von diesem Fucose-Rest in einer Antikörperpopulation vorhanden ist, umso fulminanter fällt die sogenannte antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) aus. Darunter versteht man die Zerstörung einer Zelle (beispielsweise einer Tumorzelle) durch natürliche Killerzellen, die über einen an die Zelle angedockten Antikörper angelockt werden. Von einem in der Tumortherapie eingesetzten biosimilaren Antikörper erwartet man, dass er genau die ADCC-Aktivität entfaltet, wie der Referenz antikörper. Auch dies bedeutet, dass die Strukturvorgaben sehr genau bekannt sein müssen und zu treffen sind. Für die Funktionalität des Antikörpers ist die Zusammensetzung der Zuckerketten extrem wichtig. Für die Entwicklung solcher Biosimilars bedeutet das riesige Herausforderungen. So müssen die Moleküle möglichst identische Strukturen aufweisen und dies gilt auch für Mikroheterogenitäten. Es muss gezeigt werden, dass mögliche, kleine Unterschiede zwischen dem biosimilaren Antikörper und dem Referenzprodukt keine signifikanten Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit und / oder die klinische Sicherheit besitzen. Dazu müssen die Daten aus physikochemischen Analysen und Strukturanalysen mit Daten aus Funktionsassays kombiniert werden. Und letztlich müssen die Wirksamkeit und vor allem die Verträglichkeit durch ein sorgfältig geplantes klinisches Studienprogramm belegt werden.

76 74 Biosimilars ein Handbuch Fuc Asn (297) 6 1 Glc 4 1 Glc 4 1 NAc NAc Man Man Man 2 1 Glc 4 NAc 2 1 Glc NAc 1 Gal 3, ,6 Gal 2 2 Neu Ac/ Gc Neu Ac/ Gc Asn: GlcNAc: Man: Asparagin N-Acetylglucosamin Mannose Gal: Galaktose NeuAc/Gc: Sialinsäure Anteil lysierte B-Zellen (%) 120 nur 26 % fucosyliert % fucosyliert Antikörperkonzentration (ng/ml) Abb. 15: Variationen in der Zuckerstruktur und mögliche physiologische Konsequenzen Dies alles lässt sich heute lösen, und so wundert es nicht, dass jüngst ein erster monoklonaler Antikörper (Infliximab) und ein erstes Rezeptor-Antikörper-Fusionsprotein (Etanercept) als Biosimilar von der Europäischen Kommission die Zulassung erhielten.

77 Biosimilars 2.0: Monoklonale Antikörper 75 Wann werden die nächsten Biosimilars den Markt erreichen? Der erste biosimilare monoklonale Antikörper (Inflectra / Remsima ) wurde im September 2013 von der Europäischen Kommission zugelassen. Als Referenzarznei für die Entwicklung dieses Infliximab-Biosimilars diente Remicade der Firma MSD. Inflectra / Remsima und das 2016 zugelassene Flixabi sind für folgende Indikationen zugelassen: Rheumatoide Arthritis (RA), Ankylosierende Spondylitis, Morbus Crohn (CD), Colitis ulcerosa (UC), Psoriasis-Arthritis (PsA) und Psoriasis. Ein monoklonaler biosimilarer Antikörper wurde bereits von der EMA zugelassen. Kurz vor der Zulassung dieses ersten biosimilaren Antikörpers konnte die Firma Janssen Biotech Inc. eine Verlängerung ihres Patents für Remicade bis Anfang 2015 erwirken, so dass sich die Einführung von Inflectra / Remsima in Zentraleuropa noch bis Anfang 2015 verzögerte. Anfang 2016 wurde zudem ein Etanercept-Biosimilar (Benepali ) zugelassen. Bei Etanercept handelt es sich um ein humanes Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch Fusion der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des humanen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne eines humanen IgG1-Antikörpers gentechnisch hergestellt wird. Die Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH 2 - und CH 3 -Regionen, nicht aber die CH 1 -Region des IgG1- Antikörpers.

78 76 Biosimilars ein Handbuch Damit ist ein starker Anfang gemacht. Das lange beschworene Dogma, rekombinante, monoklonale Antikörper ließen sich nicht kopieren, ist seit der Erteilung der Zulassung dieser beiden Biosimilars nicht mehr zu halten. Abb.16: Schematischer Aufbau von Etanercept Bindungsstelle des TNF-alfa-Rezeptors H SS SS H S S C H 2 C S S H 2 C H 3 S S S S C H 3 HOOC COOH Etanercept So wundert es nicht, dass weitere monoklonale Antikörper als Biosimilars in der fortgeschrittenen Entwicklung sind. Mit deren Markteinführung muss also gerechnet werden, wenn die Patente der Referenzprodukte auslaufen und die komplexe Entwicklung abgeschlossen ist.

79 Biosimilars 2.0: Monoklonale Antikörper 77 In welchen Indikationen werden die kommenden Biosimilars eine Rolle spielen? Neben den Indikationen, für die Inflectra, Remsima, Flixabi und Benepali ihre Zulassung erhalten haben, werden vor allem Indikationen im Bereich unterschiedlicher Tumorerkrankungen durch biosimilare Antikörper bedient werden. Dazu zählen sowohl lymphatische als auch solide Tumore. Konkret kann man mit biosimilaren Antikörpern zu den Referenzmolekülen Adalimumab (Rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn), Rituximab (niedrig maligne und follikuläre Non-Hodgkin-Lymphome, Rheumatoide Arthritis), Trastuzumab (Mamma-Karzinom), Bevacizumab / Ranibizumab (Antiangiogenese) und Cetuximab (Kolon-Karzinom) rechnen. Biosimilare Antikörper werden vor allem in der Tumortherapie eingesetzt. Ferner sind Biosimilarvarianten von Pegfilgrastim, Darbepoetin alfa, Peginterferon alfa und modifizierten Insulinen in der fortgeschrittenen Entwicklung (siehe auch Kap. 3). Wie verbessern Biosimilars die Versorgung und den Zugang der Patienten zu hochwirksamen Therapien? Biosimilars werden zu einer besseren Versorgung von Patientinnen und Patienten mit biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln beitragen. Aus Kostengründen erhalten nach wie vor noch längst nicht alle Patienten diese Wirkstoffe, obwohl sie bei ihnen indiziert wären. Diese Situation wird sich durch die günstiger angebotenen Biosimilars mit Sicherheit verbessern.

80 78 Biosimilars ein Handbuch Biosimilars sind Hoffnungsträger der modernen Medizin. Denn durch die Verfügbarkeit von Biosimilars wird sich auch in dem Segment der rekombinanten Wirkstoffe und damit in einem wichtigen und zudem extrem hochpreisigen Segment der Arzneimittelversorgung ein Preiswettbewerb etablieren. Auch wenn mit Biosimilars nur 25 % der Kosten eingespart werden können, resultieren daraus signifikante Beträge. Das Potenzial erkennt man an den kürzlich zugelassen Infliximab-Biosimilars. Die Referenzarznei Remicade gehört zweifelsfrei zu den Blockbuster-Wirkstoffen. Dieser Wirkstoff erwirtschaftete im Jahr 2012 einen Umsatz von ca. 2 Milliarden USD. Daraus leitet sich ab, dass sich bereits durch eine relativ geringe prozentuale Preisreduktion von beispielsweise 25 % ein signifikanter absoluter Geldbetrag einsparen lässt. Welche Kostenersparnisse könnten generiert werden? Wie groß das Einsparpotenzial durch Biosimilars sein könnte, haben Wissenschaftler des IGES Instituts anhand von Modellrechnungen ermittelt. Untersucht wurden die Einsparpotenziale für die Wirkstoffgruppen Erythropoetin, Granulozyten- Koloniestimulierende Faktoren und monoklonale Antikörper in acht europäischen Ländern (Deutschland, Frankreich, Italien, Polen, Großbritannien, Rumänien, Schweden, Spanien). Betrachtet wurde dabei der Zeitraum 2007 bis 2020.

81 Biosimilars 2.0: Monoklonale Antikörper 79 Die Studie 23 ergab, dass sich die aus der Modellrechnung abgeleiteten Einsparungen zwischen 11,8 Milliarden Euro und 33,4 Milliarden Euro bewegen in Abhängigkeit von der Marktpenetrationsrate, der Markteintrittsgeschwindigkeit sowie dem Preisniveau der Biosimilars. Das Einsparpotenzial in Deutschland beträgt laut dieser Studie bis zu 11,7 Milliarden Euro falls Ärzte Biosimilars immer dann verordnen, wenn dies medizinisch möglich ist und keine Marktbarrieren in Deutschland bestehen. Das sind riesige Summen, die es zukünftig zu realisieren gilt, um die Versorgung der Patientinnen und Patienten weiter zu verbessern und anstehende Herausforderungen im Gesundheitssystem durch eine immer älter werdende Gesellschaft zu meistern. Was muss dafür geschehen? Um diese Effizienzreserven zu heben und dabei gleichzeitig den Patientinnen und Patienten eine noch bessere Versorgung mit hochwirksamen Arzneimitteln zukommen zu lassen, muss vor allen Dingen das Vertrauen in die absolute Gleichwertigkeit der Biosimilars im Vergleich zu den Referenzprodukten bei den Heilberuflern gestärkt werden. Nach wie vor wird den Biosimilars mit einer Skepsis begegnet, die auch nicht näherungsweise gerechtfertigt ist. 23 Haustein R, de Millas C, Höer A, Häussler B (2012. Saving Money in the European Health Care System with Biosimilars. Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal). 1(3-4): doi: /gabij.2012

82 80 Biosimilars ein Handbuch Noch immer werden Biosimilars sehr kritisch betrachtet zu Unrecht. Durch den zentralen und kompromisslosen Zulassungsprozess durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) ist sichergestellt, dass sich das Biosimilar und die Referenzarznei auf molekularer Ebene so sehr ähneln, dass Vergleichbarkeit bescheinigt werden kann. Zudem garantieren die Ergebnisse klinischer Studien auch eine vergleichbare Wirksamkeit und Verträglichkeit. Keine sachlichen Gründe sprechen daher gegen die Äquivalenz der beiden Wirkstoffe. Zudem muss gerade in der Zeit, wo Biosimilars versuchen, im Markt Fuß zu fassen, ein fairer Wettbewerb garantiert sein.

83 Biosimilars 2.0: Monoklonale Antikörper 81 Mythen und Fakten zu Biosimilars Mythos Biosimilars von monoklonalen Antikörpern lassen sich nicht herstellen. Fakt Mit Infliximab-Biosimilars (Inflectra, Remsima, Flixabi ) sind bereits erste Biosimilars eines monoklonalen Antikörpers zugelassen. Diese erfüllen, wie alle anderen Biosimilar-Präparate auch, alle regulatorischen Anforderungen, die an diese neue Klasse von Biopharmazeutika gestellt werden. Biosimilare Antikörper verhalten sich in der Klinik unzuverlässig, da diese Moleküle strukturell zu aufwändig sind, um sie angemessen exakt kopieren zu können. Durch die Zulassung durch die EMA wird garantiert, dass sich Biosimilars von monoklonalen Antikörpern in der Klinik ganz analog zur Referenzarznei verhalten. Darauf wurde in speziell hierfür ausgelegten klinischen Studien kompromisslos getestet. Tab. 12: Mythen und Fakten zu Biosimilars

84 Kapitel 5 10 JAHRE BIOSIMILARS LESSONS LEARNED Michael Dilger

85 10 Jahre Biosimilars Lessons learned Jahre Biosimilars Lessons learned Mit Omnitrope wurde 2006 das erste Nachahmerpräparat zu einem Biologikum in Deutschland zugelassen. Es folgten Biosimilars zu Epoetin und Filgrastim. Der Versorgungsanteil mit Biosimilars entwickelte sich sehr unterschiedlich. Im 2. Quartal 2016 liegt der bundesweite Durchdringungsgrad von Epoetin bei 40 %, Filgrastim 74 % und Somatropin 15 %. 24 Dabei sind regionale Unterschiede erkennbar. Aus Sicht vieler Experten wurde das durch diese günstigeren Biosimilars mögliche Sparpotenzial allerdings nicht voll ausgeschöpft. Das lag zum einen an spezifischen Marktbedingungen (z. B. Struktur der Versorgungseinrichtungen in den entsprechenden Indikationen), der untergeordneten Bedeutung der Biosimilars in einzelnen Produktgruppen, aber auch an Unsicherheiten der Ärzte bezüglich der Verordnung von Biosimilars aufgrund mangelnder Erfahrung und dem nicht immer konsequenten Steuerungs- und auch Informationsmanagement seitens der Kostenträger. Aus Sicht vieler Experten wurde das durch die günstigeren Biosimilars mögliche Sparpotenzial nicht voll ausgeschöpft. Biosimilars 2.0 Seit Anfang 2015 sind für Infliximab und seit März 2016 für Etanercept die ersten biosimilaren monoklonalen Antikörper in Deutschland erhältlich. Seit Einführung der Infliximab-Biosimilars wurden bis Juni 2016 bereits 13 Millionen Euro 25 nur 24, 25 AG Pro Biosimilars, Insight Health, Simon-Kucher & Partners: eigene Berechnung, basierend auf GKV-Verordnungen

86 84 Biosimilars ein Handbuch Es ist noch viel Luft nach oben, regional schwankt der Verordnungsanteil deutlich. durch den preislichen Vorteil für das GKV-System eingespart. Doch es ist noch viel Luft nach oben, regional schwankt der Verordnungsanteil deutlich. In den nächsten Jahren werden weitere umsatzstarke Biologika ihren Patentschutz verlieren. Das GKV-Umsatzvolumen von Humira, Lucentis und Avastin belief sich 2015 auf 1,6 Milliarden Euro. 26 Dies lässt erahnen, welches weitere Einsparpotenzial durch die Einführung von Biosimilars erwartet werden kann, da die neuen Biosimilars in großen, kostenintensiven Indikationen wie Rheuma und Krebs eingesetzt werden. Die dort zu erwartenden signifikanten Einsparungen haben die Aufmerksamkeit der Kostenträger neu geweckt und es ist davon auszugehen, dass sich die Kostenträgerseite intensiver als in der Vergangenheit dem Thema Biosimilars 2.0 widmen wird. Steuerung soll nachhaltigen Wettbewerb ermöglichen Um die erwarteten Kosteneinsparungen zu realisieren, wollen Krankenkassen und Kassenärztliche Vereinigungen die Verordnung von Biosimilars durch verbesserte Informationsmaßnahmen und optimierte Steuerung des Biologikamarktes fördern. Aktivitäten seitens der Kostenträger sollten hierbei berücksichtigen, dass sich Biosimilarhersteller nicht nur als Nachahmer sehen, sondern in Infrastruktur wie beispielsweise die Finanzierung von Registerstudien investieren und damit ihr Engagement zu einer langfristigen Versorgung betonen. Die Steuerung von Biologika sollte daher einen nachhal- 26 Simon-Kucher & Partners, Bundesbericht GAmSi 12/2015; IMS Patent focus 2014

87 10 Jahre Biosimilars Lessons learned 85 tigen Wettbewerb und eine langfristige Perspektive für Biosimilars ermöglichen. Dies ist auch ein Ergebnis des Pharmadialogs 2016: Biosimilars werden in den nächsten Jahren eine immer wichtigere Rolle bei der Behandlung von schweren Erkrankungen wie Rheuma, Multiple Sklerose oder Krebs und für die Finanzierbarkeit des Gesundheitssystems einnehmen. Daher sind Rahmenbedingungen für eine nachhaltige und sichere Versorgung mit generischen Arzneimitteln und Biosimilars fortzuentwickeln. 27 Die Steuerung von Biologika sollte einen nachhaltigen Wettbewerb und eine langfristige Perspektive für Biosimilars ermöglichen. NACHHALTIGE RAHMENBEDIN- GUNGEN zur Förderung von Biosimilars Ermöglichung eines fairen Preis-/ Volumenverhältnisses für Biosimilars ERHALTUNG DER MARKTATTRAKTIVITÄT für den Eintritt von Biosimilars für die Hersteller BIOSIMILAR- HERSTELLER ALS MARKTPARTNER für ein zusätzliches Produktangebot, Studien und Arztinformation Einsparpotenzial für Krankenkassen bei gleichbleibend hoher Versorgungs - qualität und somit mehr freie Ressourcen zur Patientenversorgung für das Gesundheitssystem WETTBEWERBS - DYNAMIK hinsichtlich Preis und Leistung für Biosimilars ERHÖHTE AKZEPTANZ gegenüber Biosimilars, z. B. bei Ärzten und Patienten Abb. 17: Ein Steuerungsrahmen für Biologika sollte einen nachhaltigen Wettbewerb und eine langfristige Perspektive für Biosimilars ermöglichen Simon-Kucher & Partners: 10 Jahre Biosimilars Lessons learned, September Bericht zu den Ergebnissen des Pharmadialogs (Bundesministerium für Gesundheit, April 2016)

88 86 Biosimilars ein Handbuch Zielvereinbarungen für Biosimilars: bei umfassender Information und richtiger Umsetzung generell ein nachhaltiges Steuerungsinstrument zur Förderung von Biosimilars Viele KV-Regionen haben seit 2016 regionale Zielverordnungsanteile für Infliximab-Biosimilars, die realisierten Verordnungsanteile unterscheiden sich aber deutlich. Die vereinbarten Ziele sind in vielen Regionen bereits übertroffen eine klare Korrelation zwischen Höhe des Zielverordnungsanteils und dem realisierten Biosimilarverordnungsanteil besteht nicht. Dies könnte auch daran liegen, dass die Höhe des Zielverordnungsanteils eher konservativ definiert wurde. Optimalerweise erfolgt die Definition datenbasiert und berücksichtigt regions-, indikations- und produktspezifische Besonderheiten. Zielvereinbarung für Biosimilars Regionale Vereinbarungen zwischen Krankenkassen und Kassenärztlichen Vereinigungen Information Sicherheit / Wirksamkeit von Biosimilars Beratung Wirtschaftlichkeit von Biosimilars Definition Vereinbarung eines Zielverordnungsanteils Maßnahmen zur konsequenten Umsetzung Reporting Definition von Folgen Überprüfung Zielerreichung Abb. 18: Konzeptioneller Aufbau einer Zielvereinbarung für Biosimilars Simon-Kucher & Partners: 10 Jahre Biosimilars Lessons learned, September 2016

89 10 Jahre Biosimilars - Lessons learned 87 Zielvereinbarungen für Biosimilars umfassen Information, Beratung und die Definition eines Zielverordnungsanteils Experten befürworten Zielvereinbarungen als Steuerungsinstrument zur Förderung von Biosimilars. Allerdings nur, wenn diese zusätzlich zu einem definierten Zielverordnungsanteil auch Informationen und Beratungsmaßnahmen umfasst und des Weiteren durch konsequente Umsetzungsmaßnahmen begleitet werden. Überdurchschnittliche Infliximab-Biosimilar-Verordnungsanteile sind demnach vor allem auf eine gründliche Information und Umsetzung der Zielvereinbarung zurückzuführen. Experten befürworten Zielvereinbarungen als Steuerungsinstrument zur Förderung von Biosimilars. In allen KV-Regionen sind Maßnahmen wie Reporting und Informationspflicht definiert, allerdings gibt es Unterschiede in Detailgrad und Nachdrücklichkeit. Für eine konsequente Umsetzung der Zielvereinbarungen sind auch der Aufbau und die Pflege von Datenbanken und Analysesoftware sowie regelmäßige Auswertung von Verordnungsdaten zur Ableitung von Handlungsempfehlungen notwendig. Das erfordert ausreichende personelle und technische Ressourcen in den KVen; diese sind nach Meinung von Experten jedoch regional sehr heterogen. Dennoch gibt es Regionen ohne definierte Zielverordnungsanteile, die trotzdem hohe Biosimilaranteile erzielen. Folglich muss es weitere Einflussfaktoren geben, die die Verordnung von Biosimilars positiv beeinflussen können.

90 88 Biosimilars ein Handbuch KV-Region mit Zielverordnungsanteil für Infliximab-Biosimilars Westfalen-Lippe Rheinland-Pfalz Nordrhein Hessen Saarland Bayern Brandenburg Berlin Mecklenburg-Vorpommern Schleswig-Holstein Thüringen Sachsen Hamburg Bremen 17 % 14 % 13 % 12 % 10 % 47 % 40 % 38 % 37 % 36 % 36 % 32 % 26 % 26 % Infliximab-Zielvereinbarungen wurden in den meisten KV-Regionen 1 erst Anfang 2016 eingeführt bisher konnten somit nur die Auswirkungen für 6 Monate analysiert werden. KV-Region ohne Zielverordnungsanteil für Infliximab-Biosimilars Niedersachsen Sachsen-Anhalt Baden-Württemberg 14 % 31 % 25 % Bundesdurchschnitt: 31 %* Biosimilaranteil Infliximab (DDD) Erstanbieteranteil Infliximab (DDD) Abb. 19: Anteil Infliximab-Biosimilars an Infliximab-Verordnungen (Q2/2016) Simon-Kucher & Partners: 10 Jahre Biosimilars Lessons learned, September KVB und KVMV haben die Zielvereinbarung bereits in 2015 eingeführt * Gewichteter Bundesdurchschnitt entsprechend der Verordnungen pro KV-Region.

91 10 Jahre Biosimilars - Lessons learned 89 Selektivverträge können bei entsprechender Ausgestaltung die Verordnung von Biosimilars fördern und damit Kosten einsparen Ein Beispiel ist der Selektivvertrag der BARMER GEK in Kooperation mit der KV Westfalen-Lippe und dem Bundesverband der niedergelassenen Gastroenterologen. Der Vertrag soll einerseits eine intensivere Betreuung von CED-Patienten ermöglichen und zielt andererseits auf Kosteneinsparungen durch die vermehrte Verordnung von Biosimilars ab. Ärzte werden dabei vertraglich angehalten, neue Patienten möglichst auf wirtschaftliche Arzneimittel, z. B. Biosimilars, einzustellen. Zusätzlich sollen die Ärzte prüfen, ob Patienten, die auf das Referenzprodukt eingestellt sind, auf ein Biosimilar umgestellt werden können. Auch die Ärzte profitieren von diesem Programm: Sie erhalten eine Pauschale für ihren erhöhten Betreuungsaufwand und werden durch Rückzahlungen an den durch Biosimilareinsatz realisierten Einsparungen beteiligt. Zusätzlich ermöglicht ein umfangreiches Informationsprogramm sowie eine intensivere Patientenbetreuung eine insgesamt qualitativ bessere Versorgung. Die BARMER GEK verknüpft den Vertrag mit einem Rabattvertrag (Open-House-Vertrag), d. h., sie empfiehlt den Ärzten, vorrangig die rabattierten Therapien einzusetzen. Zusätzlich informiert die BARMER GEK die Ärzte über die tatsächliche Wirtschaftlichkeit der Arzneimittel unter Berücksichtigung von Rabatt und Listenpreis. Dies soll Ärzte in ihrer preisbewussten Verordnungsweise unterstützen.

92 90 Biosimilars ein Handbuch Inzwischen hat die BARMER GEK ein ähnliches Programm für Rheuma aufgelegt, weitere Module und eine regionale Ausweitung sind in Planung. Dabei sollen die jeweils indikationsund regionsspezifischen Bedürfnisse berücksichtigt werden. Um Biosimilars zu fördern, sollte ein Selektivvertrag eine entsprechende Zielvereinbarung enthalten, Neueinstellungen auf Biosimilars fordern und Umstellungen auf Biosimilars fördern. KVWL 2 BNG 1 BARMER GEK Hersteller von Biologika BARMER GEK CED- Versorgungsvertrag Open-House- Vertrag Abb. 20: Beispiel BARMER-GEK CED-Vertrag Simon-Kucher & Partners: 10 Jahre Biosimilars Lessons learned, September Berufsverband für niedergelassene Gastroenterologen 2 Kassenärztliche Vereinigung Westfalen-Lippe

93 10 Jahre Biosimilars Lessons learned 91 Insgesamt gilt: Steuerungsinstrumente der Kostenträger müssen transparent und diskriminierungsfrei gestaltet sein, um den Wettbewerb nicht zu behindern Voraussetzung für die Transparenz von Steuerungsinstrumenten ist, dass die Inhalte an alle Marktteilnehmer kommuniziert werden und allgemein zugänglich sind. In der Praxis heißt dies z. B., dass Rabattverträge transparent bekannt gemacht werden und Ärzte über die tatsächliche Wirtschaftlichkeit (unter der Berücksichtigung von Listenpreis und Rabatten) informiert werden müssen. Nur so können Ärzte auch wirtschaftlich verordnen und die erhofften Einsparungen generieren. Open-House-Verträge fördern den Einsatz der preisgünstigeren Biosimilars in der Regel nicht Im Rahmen eines Open-House-Vertrags bietet die Krankenkasse allen Anbietern einen Vertrag mit festgelegtem Rabattsatz an. Jeder Anbieter (Original- und Biosimilarhersteller) kann sich am Open-House-Vertrag beteiligen, wenn er diesen Rabatt auf den jeweiligen Listenpreis gewährt. In der Folge gelten alle Arzneimittel, die dem Open-House-Vertrag beigetreten sind, trotz Preisunterschiede als (gleich) wirtschaftlich. Der Wettbewerbsvorteil der Biosimilars wird dadurch gemindert.

94 92 Biosimilars ein Handbuch Fehlanreize können vermieden werden, wenn Ärzte über die tatsächliche Wirtschaftlichkeit der Arzneimittel im Vertrag informiert werden. Aus Sicht der Krankenkassen dienen Open-House-Verträge dazu, kurzfristig Einsparungen zu generieren. Sie sind einfach in der Umsetzung und diskriminierungsfrei. Als langfristiges Vertragsmodell werden sie allerdings nicht betrachtet, da sie nach Meinung der Experten den Preiswettbewerb nicht fördern. Biosimilarhersteller sehen sich oft in einer Zwickmühle : Wenn sie sich am Vertrag beteiligen, ist der Preisvorteil des Biosimilars in der Praxissoftware meist nicht erkennbar, obwohl es tatsächlich günstiger ist als das Referenzprodukt (gleicher Rabattsatz bei niedrigerem Listenpreis). Beteiligt sich der Biosimilarhersteller nicht am Vertrag, gilt das Biosimilar als nicht wirtschaftlich, auch wenn das Referenzprodukt trotz Rabatt teurer ist. Diese Fehlanreize können vermieden werden, wenn Ärzte über die tatsächliche Wirtschaftlichkeit der Arzneimittel im Vertrag informiert werden. Dann können auch innerhalb eines Open- House-Vertrags Anreize für Biosimilarverordnungen gesetzt werden. Einige Krankenkassen handhaben dies auch heute schon so und senden beispielsweise entsprechende Informationsschreiben an die Vertragsärzte.

95 10 Jahre Biosimilars Lessons learned 93 Das Vertrauen der Ärzte in Biosimilars ist im Laufe der Zeit gestiegen der Informationsbedarf ist jedoch immer noch hoch Informationsmaßnahmen werden von allen Experten als genauso wichtig angesehen wie die Steuerungsinstrumente selbst. Die Unsicherheiten bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit von Biosimilars haben bei Ärzten abgenommen. Dennoch sind sie als Entscheider bei der Therapieauswahl wichtigstes Ziel von Informationsmaßnahmen. Informationsbedarf wird vor allem bei Arztgruppen und Indikationen gesehen, die bisher keinen Berührungspunkt mit Biosimilars hatten. Die Information des Patienten ist vor allem Aufgabe des Arztes Informationsbedarf wird vor allem bei Arztgruppen und Indikationen gesehen, die bisher keinen Berührungspunkt mit Biosimilars hatten. Bei Patienten wird der Informationsbedarf dann als hoch eingeschätzt, wenn es sich um chronische oder sensible Krankheiten oder um Medikamente handelt, die sich der Patient selbst verabreicht. Der Arzt hat den direkten Kontakt zum Patienten und ist damit seine wichtigste Informationsquelle. Es wird daher als wichtige Aufgabe der Krankenkassen, KVen und Biosimilarhersteller gesehen, den Arzt durch das Bereitstellen von auf den Patienten zugeschnittenem Informationsmaterial zu unterstützen.

96 94 Biosimilars ein Handbuch Informationen zu Biosimilars: einfach verständlich, klar strukturiert und objektiv Neben dem Konzept der Biosimilarität sind Themen wie Zulassungsverfahren sowie Regularien zur Sicherstellung der klinischen Sicherheit relevant, um das Vertrauen in Biosimilars zu stärken. Für Ärzte sind zusätzliche Informationen zur Wirtschaftlichkeit von Biosimilars, vor allem im Zusammenhang mit Verträgen, wichtig. Beispiele erfolgreicher Kommunikation über Biosimilars Kommunikationsmaßnahmen werden in verschiedenen KVen schon gut umgesetzt. Das Ziel ist immer, das Vertrauen der Ärzte in Biosimilars zu stärken und somit den Anteil der Biosimilarverordnungen zu fördern. Beispielsweise führt die KV Nordrhein Pharmakotherapie-Workshops speziell zum Thema Biosimilars durch. Auch einige Krankenkassen übernehmen intensiv Informations- und Kommunikationsaufgaben. Die AOK Niedersachsen platziert beispielsweise über den Außendienst die Biosimilarthematik in persönlichen Gesprächen mit Ärzten. Andere Krankenkassen veröffentlichen Berichte (z. B. BARMER GEK: Arzneimittelreport Spezialthema Biosimilars, Techniker Krankenkasse: Faktenbuch zur Rheumatherapie) zur einfachen Orientierung in der Biosimilarthematik.

97 10 Jahre Biosimilars Lessons learned 95 Ein Beispiel für eine gelungene Zusammenarbeit zwischen Krankenkasse und KV ist die Biolike -Initiative der BARMER GEK und der KV Westfalen-Lippe. Die Maßnahme ist an die oben angesprochenen Selektivverträge gekoppelt und umfasst speziell auf Indikationen abgestimmte Pakete mit medizinischen und wirtschaftlichen Informationen, z. B. für Gastroenterologie und Rheuma. Auch Zulassungsbehörden können dazu beitragen, Unsicherheiten bezüglich Biosimilars abzubauen und Fragen zu beantworten. Sie sind wichtig, um Vertrauen in die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Biosimilars zu bilden, da sie als unabhängige Experten und objektive Informationsquelle als besonders glaubwürdig angesehen werden. Für Krankenkassen, KVen und Biosimilarhersteller sind sie wichtige Dialogpartner. Veröffentlichungen und Dialogveranstaltungen zeigen, dass sich BfArM und Paul-Ehrlich-Institut verstärkt in die Diskus sion um Biosimilars einbringen. Auch Zulassungsbehörden können dazu beitragen, Unsicherheiten bezüglich Biosimilars abzubauen und Fragen zu beantworten. Mit der Veranstaltung BfArM im Dialog: Biosimilars im Juni 2016 hat das Institut das Thema aufgegriffen und wichtige Fragestellungen mit Bezug auf Biosimilars adressiert. Diese Art von Veranstaltungen fördert den Austausch von Perspektiven bezüglich Biosimilarthemen zwischen Herstellern, Krankenkassen und Zulassungsbehörden.

98 96 Biosimilars ein Handbuch Biosimilarhersteller Krankenkassen / KVen Gemeinsame Information Gemeinsame Kommunikation Kooperation begrenzt auf Dialog und Referenzierung Informationen von objektiven Parteien wie BfArM oder PEI sind insbesondere vertrauensbildend. Für diese Parteien ist es daher wichtig, ihre Unabhängigkeit zu wahren. (Repräsentant KV) Eine Zusammenarbeit mit Biosimilarherstellern befürworten wir. Es ist vor allem wichtig zu kommunizieren, um gemeinsame Ziele hinsichtlich Biosimilars verfolgen zu können. (Repräsentant KK) Regulatoren Abb. 21: Informations- und Kommunikationsquellen Simon-Kucher & Partners: 10 Jahre Biosimilars Lessons learned, September 2016 Zusammenfassung Biosimilars sind komplexe Moleküle mit hohem Entwicklungs- und Investitionsaufwand. Sie sind wirksame und sichere Therapiealternativen und generieren wesentliche Einsparungen. Biosimilars leisten einen wesentlichen Beitrag zur langfristigen Biologikaversorgung dies sollte durch einen Steuerungsrahmen, der nachhaltigen Wettbewerb ermöglicht, berücksichtigt werden.

99 10 Jahre Biosimilars Lessons learned 97 Zielvereinbarungen, die Informations- und Beratungsmaßnahmen sowie einen definierten Zielverordnungsanteil für Biosimilars umfassen, sind bei konsequenter Umsetzung ein nachhaltiges Steuerungsinstrument zur Förderung von Biosimilars, da Ärzten eine klare Zielvorgabe gesetzt wird. Selektivverträge sind flexibel ausgestaltbar und eignen sich bei entsprechender Ausgestaltung zur Förderung von Biosimilars, indem sie dem Arzt positive Anreize zur Verordnung von Biosimilars setzen. Open-House-Verträge sowie Rabattverträge mit dem Referenzprodukt sind nicht geeignet, Biosimilars zu fördern, können jedoch durch Information zur Wirtschaftlichkeit von Biosimilars verbessert werden (z. B. Informationsschreiben der Krankenkassen). Begleitende Informations-/Beratungsmaßnahmen von Krankenkassen, KVen und Herstellern sind unerlässlich, um die Förderung der Biosimilarverordnungen zu unterstützen. Krankenkassen und KVen stehen der gemeinsamen sowie gegenseitigen Information mit Biosimilarherstellern positiv gegenüber. Regulatoren sind wertvolle Dialogpartner und als unabhängige und objektive Informationsquelle wichtig, um das Vertrauen in Biosimilars weiter zu fördern. Das Vertrauen in Biosimilars ist im Laufe der Zeit gestiegen. Der Informationsbedarf wird aber immer noch als hoch eingeschätzt.

100 98 Biosimilars Ein Handbuch Kapitel 6 DIE BEDEUTUNG VON BIOSIMILARS IN DER VERTRAGS ÄRZTLICHEN VERSORGUNG Johann Fischaleck

101 Die Bedeutung von Biosimilars in der vertragsärztlichen Versorgung 99 Was sind Biosimilars? Seit 2001 begannen nach und nach die Patente einiger wichtiger, umsatzstarker Biopharmazeutika auszulaufen. Da sich der Prozess der Patentabläufe wichtiger Biopharmazeutika rasant beschleunigt, beginnen Biosimilars eine immer entscheidendere Rolle zu spielen, indem sie mit umsatzstarken Biopharmazeutika um Marktanteile konkurrieren. Zehn Jahre sind nun seit der Zulassung des ersten Biosimilars in Deutschland vergangen. Wie sieht der Markt heute aus? Welche biosimilaren Wirkstoffe stehen zur Verfügung und welche Vorteile bietet deren Verordnung? Wie erfolgt der Austausch eines Originals in ein Biosimilar? Originale und Biosimilars sind nicht im Rahmen der Aut- Idem-Regelung austauschfähig. Daher wird in der Apotheke grundsätzlich das verordnete Medikament an den Patienten abgegeben. Auch das Bestehen von Rabattverträgen bewirkt keinen Austausch des Präparates. Dabei spielt es keine Rolle, dass die Biosimilars denselben International Non-Proprietary Name (INN) tragen wie das Original. Durch die Dokumentation des Arztes ist die Therapie eindeutig rückverfolgbar. Ein anderer Name als derselbe INN-Name wie das Original würde eher zur Verwirrung führen und den Marktzutritt für Biosimilars vielleicht behindern. Auch die Akzeptanz durch den Patienten wird durch den gleichen INN-Namen erhöht. Durch die Dokumentation des Arztes ist die Therapie eindeutig rückverfolgbar.

102 100 Biosimilars ein Handbuch Lediglich identische biosimilare Präparate aus der gleichen Fabrikation, wie bspw. Biograstim, Ratiograstim und Tevagrastim, bei denen es sich allesamt um identische Arzneimittel handelt, die aus einer Produktion kommen, kann ein Austausch auch in der Apotheke vorgenommen werden. Aus gleichem Grund können auch Filgrastim Hexal und Zarzio in den Apotheken gegeneinander ausgetauscht werden oder Inflectra und Remsima, die Biosimilars zu Remicade sind, eingesetzt werden v. a. in der Rheumatologie und der Gastroenterologie. Die Einstellung auf ein Biosimilar erfolgt ausschließlich durch den verordnenden Arzt. Die Einstellung auf ein Biosimilar erfolgt ausschließlich durch den verordnenden Arzt. Besonders bei der Neueinstellung von Patienten kann ohne Mehraufwand von den ökonomischen Vorteilen der Verordnung eines Biosimilars profitiert werden. Je nach Wirkstoff sind die Biosimilars ca. 20 % bis 30 % preisgünstiger als die dazugehörigen Originalpräparate. Umstellung bei laufender Therapie Die FDA verlangt im Rahmen der Markteinführung von Biosimilars auch sogenannte Interchangeability-Studien, die den Nachweis erbringen sollen, dass Originale und Biosimilars austauschbar sind. Der Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur ( European Medicines Agency EMA) bewertet als Teil des Zulassungsverfahrens, bei dem Nutzen und Risiko eines Arzneimittels gegenübergestellt werden, primär die pharmazeutische Qualität, Wirksamkeit und

103 Die Bedeutung von Biosimilars in der vertragsärztlichen Versorgung 101 auch Sicherheit von Biosimilarkandidat und Originatormolekül im direkten Vergleich, und nicht die Austauschbarkeit. Nach derzeitigem Diskussionsstand im CHMP und seinen Arbeitsgruppen können Biosimilars grundsätzlich nach erwiesener Äquivalenz und erfolgter Zulassung so eingesetzt werden, wie Originatorprodukte auch. Dies beinhaltet implizit daher sowohl Patienten, die vorher noch keine Therapie mit Biologika erhalten, als auch solche Patienten, die vorher das Originatormolekül bekommen haben. Dieser Austausch wird nach unseren Analysen im Bereich der Erythropoetine von den Vertragsärzten bereits seit einigen Jahren vorgenommen und kann sicherlich auch bei anderen Produkten in Erwägung gezogen werden. Für die Biosimilars von Infliximab und neuerdings auch für das biosimilare Etanercept trifft dies in Bayern in zunehmendem Maße zu. Erythropoetin wird bei Patienten mit Nierenversagen, sogenannter terminaler Niereninsuffizienz, im Rahmen einer Blutwäsche sowie zur Behandlung der Blutarmut eingesetzt. Seine Wirkung erkennt man am Anstieg des Hämoglobinwertes, so dass die zum Erreichen des Zielwertes notwendige Dosis des Erythropoetins als Surrogatparameter für die Wirksamkeit des Erythropoetins dienen kann. Immer wieder kam insbesondere bei Erythropoetin-Biosimilars die Behauptung auf, dass Biosimilars zu einem Mehrverbrauch an Einheiten im Vergleich zu den Erstanbieterprodukten führen. Die KV Bayerns hat dazu eine retrospektive Versorgungsforschungsstudie aufgelegt, um der Fragestellung nachzugehen,

104 102 Biosimilars ein Handbuch ob es einen Unterschied im Verbrauch zwischen den verschiedenen Erythropoetinen-H gibt. 28 Vergleichende Untersuchung von Erythropoetin- Biologika und Biosimilars in Bayern Aus der Grundgesamtheit der 10,4 Millionen gesetzlich Versicherten in Bayern wurden Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und chronisch intermittierender Hämodialyse-Behandlung selektiert. Von diesen wurden Patienten über mindestens 1,5 Jahre während des Untersuchungszeitraumes mit Erythropoetin behandelt. Diese Patienten wurden analysiert. 64,4 % dieser Patienten wurden mit Erythro poetin-originatorarzneimitteln, 21,1 % mit Erythropoetin-Biosimilars und 14,6 % mit Erythropoetin-Originator und Bio similar nacheinander behandelt. Insgesamt 35,7 % aller Patienten wurden dabei mit einem Biosimilar behandelt. Für 507 Patienten liegen Daten zum Switch vor, für 450 zum Wechsel vom Originator zum Biosimilar, für 57 vom Biosimilar zum Originator. Es zeigten sich folgende Ergebnisse: Die Dosierung der Erythopoetin-Biosimilars entsprach der Dosierung der Originatoren. Ein Wechsel von einem Originator zu einem Erythropoetin-Biosimilar führte nicht zu einer Erhöhung der Dosierung. Insbesondere die Dosiskonstanz bei einer Beobachtungszeit der Patienten über 1,5 Jahre unterstreicht die Schlussfolgerung der gleichen Wirksamkeit von Eryhtropoetin- 28 Hörbrand F. Bramlage P. Fischaleck J. Hasford J. Brunkhorst R. A. Population-based study comparing biosimilar versus originator erythropoiesis-stimulating agent consumption in 6,6177 patients with renal anaemia. Eur J Clin Pharmacol, March 2013

105 Die Bedeutung von Biosimilars in der vertragsärztlichen Versorgung 103 Originator und Biosimilar. Die Patienten der mit Biosimilars behandelten Gruppe waren etwas älter und hatten etwas mehr Begleit erkrankungen, einen Einfluss auf die Dosierung hatte dies jedoch nicht. Dies ist die erste populationsbasierte Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Erythropoetin-Originatoren und ihren korrespondierenden Biosimilars. Sie belegt die therapeutische Gleichwertigkeit und unterstützt die Empfehlung der KV Bayerns zur Umstellung von Patienten vom Originator auf das Biosimilar. Wie gehen wir heute mit Biosimilars um? Es ist ein wichtiges Ziel von Ärzteschaft und Krankenkassen, hochwertige Medizin bezahlbar zu halten. Bei den meisten Kassenärztlichen Vereinigungen sind mittlerweile Biosimilarquoten in den Arzneimittelvereinbarungen eine Selbstverständlichkeit. Der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller (vfa) hingegen mahnt zum vorsichtigen Umgang mit Biosimilars. Dies scheint eher ökonomisch motiviert als evidenzbasiert zu sein, denn bei genauer Betrachtung gibt es das Original ja gar nicht. Jede neue Charge eines biologischen Originalproduktes unterscheidet sich mehr oder weniger von seinem Vorgängerprodukt. Viele Biologika haben mittlerweile zahlreiche Änderungen im Herstellungsverfahren durchlaufen, Die Studie belegt die therapeutische Gleichwertigkeit und unterstützt die Empfehlung der KV Bayerns zur Umstellung von Patienten vom Originator auf das Biosimilar.

106 104 Biosimilars ein Handbuch die jeweils ein ähnliches, aber kein gleiches Produkt zur Folge haben. Ärzte, die das Original über Jahre hinweg verordnen und selbstverständlich die gleiche Wirksamkeit erwarten, haben in der Realität immer quasi Biosimilars zur ersten Charge des Biologikums verordnet. Es verwundert, wenn dann beim Einsatz von echten Biosimilars der Arzt Zweifel an der Qualität anmeldet, obwohl die Produktion innerhalb der gleichen Spezifikationsgrenzen gehalten wird, die auch für die Originalprodukte gelten und die eine gleiche Wirksamkeit gewährleisten. Biosimilarquoten auf DDD-Basis sind in den Arzneimittelvereinbarungen auf KV-Ebene ein probates Mittel, sollten jedoch von KV und Krankenkassenseite immer positiv begleitet werden und bei Erreichen der Quote mit entsprechenden Entlastungen in der Wirtschaftlichkeitsprüfung belohnt werden. Der Arzt hat damit den Hebel in der Hand, über das Erreichen einer Zielquote bei Generika und Biosimilars die Wirtschaftlichkeitsziele zu erreichen. So werden auch in Bayern zunehmend Ziele formuliert, die eine Biosimilarquote ausweisen und die Steuerung des Marktes ermöglichen. Demnächst wird die bisherige Leitsubstanzregelung bei den TNF- -Blockern durch eine reine Biosimilarquote ersetzt werden. Das Prüfen nach Kosten gehört somit der Vergangenheit an. Wichtig ist, dass die Ärzte jederzeit aktuell über die entsprechenden Märkte und deren Neuerungen informiert und immer wieder auf diese Thematik angesprochen werden. Das erledigen im Gebiet der KV Bayerns 15 Pharmakotherapie-Berater/-innen, die ständig entsprechende Fragen von Ärzten beantworten, aber auch in persönlichen Gesprächen oder bei Qualitätszirkeln zu Biosimilars informieren. Als Naturwissenschaftler

107 Die Bedeutung von Biosimilars in der vertragsärztlichen Versorgung 105 sind die Apothekerinnen und Apotheker bestens geeignet, über die Herstellung, Strukturaufklärung und Spezifikationen von Biologikas ganz allgemein zu informieren. So werden evtl. bestehende Vorbehalte abgebaut und die emotionale Ebene durch die Sachebene ersetzt. Auch der Gesetzgeber kann Hürden abbauen helfen, die derzeit einen Marktzutritt von Biosimilars behindern. So ist zumindest eine der Forderungen aus dem eben abgeschlossenen Pharmagipfel, dass Originalhersteller keine Rabattverträge mit Krankenkassen über den Ablauf des Patentschutzes hinaus schließen dürfen, um den Markteintritt der Biosimilars auf diese Weise nicht zu behindern. Im Abschlussbericht zum Pharmadialog aus dem April 2016 wurden Zielvereinbarungen für Biosimilars von den beteiligten Ministerien und Herstellerverbänden als probates Mittel gesehen, um Biosimilars schneller in die Versorgung zu bringen. Daher erfolgte zumindest der Appell an die Vertragspartner, dieses Instrument stärker zu nutzen.

108 Kapitel 7 DIE INITIATIVE BIOLIKE DER BARMER GEK Detlef Böhler

109 Die Initiative Biolike der BARMER GEK 107 Die Initiative Biolike der BARMER GEK Ziel der Initiative Biolike ist die Förderung einer aus medizinischer und wirtschaftlicher Sicht angemessenen Verordnung biologisch hergestellter Arzneimittel. Dazu gehört ein strukturiertes Arzneimittel-Management zu Biologika und Biosimilars auf Basis gemeinsamer Vereinbarungen mit Kassenärztlichen Vereinigungen. Die erste Vereinbarung wird bereits seit dem Oktober 2014 in der Pilotregion der Kassenärztlichen Vereinigung Westfalen-Lippe umgesetzt. Nach erfolgreichem Abschluss der Pilotphase, wird die Initiative derzeit auf weitere interessierte KV-Regionen ausgerollt. Gegenstand des Biolike-Vertrages ist ein mehrstufiges Konzept zur Förderung der Verordnung von Biosimilars und zum rationalen Einsatz von Biologika. Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel (Biologika) haben die Therapiemöglichkeiten erweitert. Diese medizinischen Innovationen, kombiniert mit den meist hohen Kosten, führen nicht selten zu Unsicherheiten im Verordnungsverhalten niedergelassener Ärzte. Biosimilars (also die Nachahmerpräparate von Biologika) können dazu beitragen, die Kosten einer biologischen Therapie zu senken. Durch den spezifischen Zulassungsprozess und den anschließenden Überwachungsmaßnahmen werden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nachgewiesen. Biosimilars können dazu beitragen, die Kosten einer biologischen Therapie zu senken. Im ersten Schritt fokussieren sich die Aktivitäten auf den Bereich der sogenannten TNF-alpha-Inhibitoren, die im Bereich der Rheumatoiden Arthritis, Psoriasis und Morbus Crohn eingesetzt werden. In den nächsten Jahren werden weitere Patentabläufe von umsatzstarken Präparaten erwartet und somit ist mit dem Markteintritt von Biosimilars zu rechnen.

110 108 Biosimilars ein Handbuch Die KVen informieren ihre Vertragsärzte und bieten persönliche, individuelle Beratungsgespräche an. In einem ersten Schritt werden die Vertragsärzte zunächst umfassend und objektiv informiert. Dazu gibt es ein gemeinsames Informations- und Beratungskonzept zu Biosimilars für die Vertragsärzte initial für TNF-alpha-Inhibitoren verordnende Ärzte und Arztgruppen welches die Verordnung von Biosimilars innerhalb des jeweiligen Wirkstoffes fördern soll. Die KVen informieren ihre Vertragsärzte und bieten persönliche, individuelle Beratungsgespräche zu diesem Thema an. Ärzte können nach der Beratung den Rabattverträgen der Kasse zu den besonders wirtschaftlichen Arzneimitteln beitreten. Der Beitritt zum Rabattvertrag wirkt sich für den Arzt positiv in der Wirtschaftlichkeitsprüfung aus. In einem zweiten Schritt werden dann konkrete Steuerungsmaßnahmen unter Einbeziehung der jeweiligen Facharztgruppe vereinbart. Seit dem gibt es im Bereich der KV Westfalen- Lippe einen ersten Vertrag zu den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC) werden als chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) zusammengefasst. In Deutschland sind etwa Patienten an einer CED erkrankt. Ungefähr % der Patienten haben einen eher schweren, komplexen Verlauf, die intensive Therapiemaßnahmen, die teilweise auch nebenwirkungsbehaftet sein können, benötigen.

111 Die Initiative Biolike der BARMER GEK 109 Durch die Einführung von Infliximab(IFX)-Biosimilars wurde seit Anfang 2015 die Diskussion bezüglich der Indikationsbreite und der Sinnhaftigkeit des Einsatzes von IFX-Biosimilars innerhalb des gesamten Therapiekonzeptes in die Informationsarbeit vermehrt einbezogen. Gemeinsam wollten der Berufsverband Niedergelassener Gastroenterologen Deutschlands e. V. (bng) mit seiner Regionalgruppe in Westfalen, die KVWL und die BARMER GEK mit diesem Vertrag die fachlichen und organisatorischen Voraussetzungen für eine am individuellen Krankheitsverlauf abgestimmte, qualitätsgesicherte und passgenaue Behandlung nach den allgemein anerkannten Standards der medizinischen Erkenntnisse durch in der CED-Therapie erfahrenen Ärzte etablieren. Dabei soll auch der medizinische und pharmakologische Fortschritt berücksichtigt und die therapeutische Vorgehensweise insbesondere auch in Qualitätszirkeln diskutiert werden. Teilnahmeberechtigt sind im Bereich der KV zugelassene, angestellte sowie ermächtigte Fachärzte für Innere Medizin mit dem Schwerpunkt Gastroenterologie oder mit einer Genehmigung zur Führung der Facharztbezeichnung für Innere Medizin mit fachärztlicher Niederlassung und der Genehmigung zur Durchführung der Vorsorge-Koloskopie, soweit sie festgelegte persönliche / sachliche Voraussetzungen erfüllen. Versicherte mit gesicherter Diagnose einer CED gemäß ICD 10 (K50.-, K51.-) können unabhängig von ihrer Medikation an diesem Vertrag teilnehmen.

112 110 Biosimilars ein Handbuch Die am Vertrag teilnehmenden Ärzte werden die gegebenenfalls erforderlichen Arzneimittel zur Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wirtschaftlich, entsprechend der aktuellen medizinischen Leitlinien der Fachgesellschaft und der im Vertrag festgelegten Regelungen verordnen. Dabei steht bei dem medizinisch notwendigen Einsatz von biologischen Arzneimitteln die Verordnung von Biosimilars bzw. der Rabattvertrags-Biologika im Vordergrund. Um die Wirtschaftlichkeit der Biosimilars zu unterstreichen, werden diese Verordnungen von teilnehmenden Ärzten komplett aus der Wirtschaftlichkeitsprüfung herausgenommen. Ab dem gibt es im Bereich der KV Westfalen-Lippe zur Initiative Biolike einen weiteren Vertrag zu den entzündlichen rheumatischen Erkrankungen. Die heute verfügbaren Therapiestrategien ermöglichen zunehmend eine effektive Kontrolle der Krankheitsaktivität und somit die Verhinderung der Zerstörung der Gelenke sowie der damit verbundenen Folgen. Entscheidend für einen guten Therapieerfolg sind eine möglichst frühzeitige Diagnosestellung, eine frühzeitige Einleitung einer antirheumatischen, krankheitsmodifizierenden Therapie und eine engmaschige, konsequente Therapieüberwachung. Hierbei spielt eine qualitätsgesicherte Arzneimitteltherapie, in der auch hochpreisige biotechnologisch hergestellte Antirheumatika (Biologicals und Biosimilars) einen in Leitlinien festgelegten Platz haben, eine wichtige Rolle.

113 Die Initiative Biolike der BARMER GEK 111 Durch die Einführung von Infliximab(IFX)- und Etanercept(ETA)- Biosimilars erweitert sich das Spektrum der zur Verfügung stehenden biotechnologisch hergestellten Antirheumatika. Erstmalig wird eine Konkurrenzsituation zwischen weitgehend wirkgleichen Präparaten entstehen, die eine Senkung der z. T. sehr hohen Therapiekosten erwarten lässt. Daher ergeben sich Optimierungspotenziale in der Behandlung mit biotechnologisch hergestellten Antirheumatika bei Patienten mit entzündlichen rheumatischen Erkrankungen. Teilnahmeberechtigt sind im Bereich der KVWL zugelassene, angestellte sowie ermächtigte Fachärzte für Innere Medizin und Rheumatologie (Facharztgruppe 31), soweit sie festgelegte persönliche / sachliche Voraussetzungen erfüllen. Die Teilnahme der Versicherten ist an das Vorliegen einer führenden gesicherten endstelligen Diagnose für eine entzündliche Rheumaerkrankung entsprechend vereinbarter ICD-ID, sowie an eine hohe Krankheitsaktivität definiert, durch Assessment-Scores für Aktivität und Funktion (DAS28, BASDAI) und eine Notwendigkeit der Optimierung der Basistherapie geknüpft. Auch eine geplante Umstellung auf ein wirtschaftliches Arzneimittel gemäß der vereinbarten Aufstellung bzw. eine geplante Deeskalation der Dosis eines Biologicals oder eines Biosimilars berechtigen zur Teilnahme. Die am Vertrag teilnehmenden Ärzte werden die gegebenenfalls erforderlichen Arzneimittel zur Therapie der entzündlich

114 112 Biosimilars ein Handbuch Die Initiative Biolike gewährleistet die Verbesserung der Versorgungsqualität und das Erschließen der Wirtschaftlichkeitspotenziale im Bereich der biologischen Arzneimittel. rheumatischen Erkrankungen wirtschaftlich, entsprechend den aktuellen Leitlinien und der im Vertrag festgelegten Regelungen verordnen. Bei der Verordnung von generikafähigen Arzneimitteln soll kein Aut-idem-Kreuz gesetzt oder nur der Wirkstoff verordnet werden. Natürlich steht auch bei dem medizinisch notwendigen Einsatz von biologischen Arzneimitteln die Verordnung von Bio similars bzw. der Rabattvertrags-Biologika im Vordergrund. Um die Wirtschaftlichkeit der Biosimilars zu unterstreichen, werden diese Verordnungen von teilnehmenden Ärzten komplett aus der Wirtschaftlichkeitsprüfung herausgenommen. Unter Berücksichtigung der vorstehenden Erläuterungen gewährleistet die Initiative Biolike die Verbesserung der Versorgungsqualität und das Erschließen der Wirtschaftlichkeitspotenziale im Bereich der biologischen Arzneimittel. Die Erfahrungen in der Umsetzung des ersten Vertrages zeigen eine hohe Akzeptanz auf ärztlicher Seite und Erfolge bei der Erreichung der Vertragsziele für alle Parteien.

115 Die Initiative Biolike der BARMER GEK 113

116 114 Biosimilars ein Handbuch ANHANG

117 Anhang 115 Glossar Adhärenz Einverständnis der Patienten, die vom Arzt empfohlene Therapie einzuhalten Agitation Heftige Bewegung Aminosäurepolymere Synthetische Proteine, Eiweiße Angiogenese bezeichnet das Wachstum von Blutgefäßen, durch Sprossungs- oder Spaltungsvorgänge aus bereits vorgebildeten Blutgefäßen. AVP Apothekenverkaufspreis AVP real Apothekenverkaufspreis unter Berücksichtigung aller Zwangsrabatte für Hersteller und Apotheker, inkl. Berücksichtigung der Zusatzabschläge infolge des Preismoratoriums Batch Ein Produktionsansatz zur Herstellung eines Arzneimittels, auch Charge genannt Bioäquivalenz Bioäquivalenz bedeutet, dass der Arzneimittelwirkstoff des Generikums identisch mit dem des vergleichbaren Originalpräparates ist. Beide sind somit miteinander austauschbar. Biological Proteinwirkstoff, der gentechnisch in einer Zelle hergestellt wird Biopharmazeutikum Arzneimittel, das mithilfe der Biotechnologie und in gentechnisch veränderten Organismen hergestellt wird Biosimilar Arzneimittel, das von den Zulassungsbehörden wegen seiner Ähnlichkeit in Bezug auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit mit einem biologischen Referenzarzneimittel, mit dem es verglichen worden ist, zugelassen wird

118 116 Biosimilars ein Handbuch BMWP Similar Biological (Biosimilar) Medicinal Products Working Party; Arbeitsgruppe für Biosimilars an der Europäischen Arzneimittelagentur CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use; Ausschuss für Humanarzneimittel an der Europäischen Arzneimittelagentur Code, genetischer Allgemein in der belebten Natur gültige Regelung, wonach jeweils drei Basen in der DNA für eine bestimmte Aminosäure stehen DDD Defined daily dose, definierte Tagestherapiedosis DNA Desoxyribonucleic acid, das Erbmaterial von Zellen Drugability Zielstruktur, die sich für die therapeutische Anwendung eines Wirkstoffes eignet Efficacy Wirksamkeit einer Substanz ektopisch Befindet sich nicht am physiologischen Ort EMA European Medicines Agency; Europäische Arzneimittelagentur Europäisches Arzneibuch (PhEur) In Europa gültige Sammlung von Beschreibungen einzelner Arzneistoffe hinsichtlich Qualität, Prüfung, Lagerung und Bezeichnung sowie der dazu nötigen Materialien und Methoden Festbetrag Höchstbetrag, den die gesetzlichen Krankenkassen für ein Arzneimittel übernehmen, und zwar unabhängig vom tatsächlichen Preis des Arzneimittels. Das heißt: Ist der Preis eines Arzneimittels höher als der von den Krankenkassen dafür erstattete Betrag, müssen Patienten in der Apotheke eine sogenannte Aufzahlung leisten. Senkt der Hersteller dagegen den Preis für sein Arzneimittel um 30 % unter den Festbetrag, entfällt für den Pa tienten die Arzneimittelzuzahlung in der Apotheke.

119 Anhang 117 Gentechnik Isolation und Neukombination von DNA, die in einem Wirtsorganismus in ein Protein umgeschrieben wird General Safety Allgemeine Sicherheitsaspekte Generikum Arzneimittel, das hinsichtlich des Arzneimittelwirkstoffs identisch mit dem Erstanbieterpräparat ist GKV-Markt Markt, der die Verordnungen zulasten der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) abdeckt GKV-Spitzenverband Dach- und Lobbyorganisation der gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland Hämophilie Erbkrankheit, die auch Bluterkrankheit genannt wird, bei der die Blut gerinnung gestört ist HAP Herstellerabgabepreis HAP real Herstellerabgabepreis unter Berücksichtigung des Herstellerzwangs rabattes, inkl. Zusatzabschläge infolge des Preismoratoriums INN (International Non-proprietary Name) Wissenschaftliche oder generische Bezeichnung eines Wirkstoffes; INN für neue Wirkstoffe werden von der WHO in Genf vergeben. Der INN ist ein einmaliger (eindeutiger) und allgemein verfügbarer Name. Immunogenität Fähigkeit, eine Abwehrreaktion des menschlichen Immunsystems anzuregen klonen Herstellen von mehreren genetisch identischen Organismen

120 118 Biosimilars ein Handbuch Kontrollregion, genetische kurze Bereiche auf der DNA, die das Abschreiben des Gens in mrna regeln; Promotor am Anfang und Terminator am Ende des Gens medical need Bedarf an einer Therapieoption Mikroheterogenität Kleinste Unterschiede zwischen zwei gleichen Molekülen Molekül Verbindung, die aus Atomen besteht, die durch starke chemische Bindungen in einer festen und bestimmten Anordnung zusammengehalten werden Monoklonaler Antikörper Von einer Zelllinie ( Zellklon ) produziert, die auf einen einzigen B-Lymphozyten zurückgeht; sie richten sich gegen ein bestimmtes, einzelnes Epitop; d. h. eines Molekülabschnittes, der eine spezifische Immunantwort auslösen kann. Pharmakodynamik Biochemische und physiologische Effekte eines Arzneistoffes in einem Organismus Pharmakoepidemiologie Untersuchungen des Arzneimittelgebrauchs und der (unerwünschten) Arzneimittelwirkungen in der Bevölkerung im Hinblick auf die Effizienz und Sicherheit der Arzneimitteltherapie Pharmakokinetik Gesamtheit aller Prozesse, die in einem Organismus auf einen Arzneistoff wirken, z. B. Aufnahme, Verteilung, Umbau und Ausscheidung des Arzneistoffes Pharmakovigilanz Laufende Überwachung der Sicherheit eines Arzneimittels in der Therapie phylogenetisch stammesgeschichtlich verwandt

121 Anhang 119 Praxisbesonderheit liegt vor, wenn in einer Arztpraxis z. B. überdurchschnittlich viele Patien ten mit einer besonders kostenintensiven Behandlung betreut werden; so kann ein Arzt diese Praxisbesonderheiten geltend machen, um einen finanziellen Regress der Krankenkassen abzuwehren, wenn er die arztgruppenspezifischen Richtgrößen überschreitet. Diese werden zwischen den Krankenkassen und den Kassenärztlichen Vereinigungen vereinbart, um die vertragsärztliche und damit auch wirtschaftliche Versorgung der Patienten sicherzustellen. Protein Großes Molekül, das aus zu einer Kette angeordneten Aminosäuren besteht Referenzarzneimittel Ausgangsprodukt, auf das sich Hersteller eines Nachahmerprodukts beziehen rekombinant Mit einer Neukombination von DNA-Stücken ausgestattet small molecules Kleine, chemisch-synthetische und meist oral einzunehmende Wirkstoffe transgen Organismus, in dessen Genom ein fremdes Gen integriert wurde Wirkstoff Arzneilich wirksamer Inhaltsstoff oder Molekül in einem Arzneimittel, der / das diesem Arzneimittel Eigenschaften zur Behandlung oder Vergütung einer oder mehrerer Erkrankungen verleiht Wirtssystem Organismus, der mithilfe einer rekombinanten DNA ein neues Protein herstellt Zwangsrabatt Gesetzlich vorgeschriebener Rabatt, den pharmazeutische Unternehmen den Krankenkassen einräumen müssen

122 120 Biosimilars ein Handbuch Impressum Herausgeber: Pro Generika e.v. Arbeitsgemeinschaft Pro Biosimilars Unter den Linden Berlin Tel. +49 (0) V. i. S. d. P.: Bork Bretthauer, Geschäftsführer Pro Generika e. V. Konzept und Gestaltung Bildnachweis Umschlag und Kapiteltrenner Tack Design GmbH, Berlin Abb. 1 bis 16 Prof. Dr. Theo Dingermann / Dr. Ilse Zündorf Seite 14 Fabrik, Seite 25 Produktion Sandoz International GmbH, Holzkirchen Bild Seite 43 Illustrationen Seite 7, 8, 16, 27, 28 29, 35, 36, 45, 49, 51, 53, 54 55, 65, 66 67, 76, 78, 80 81, 92, 97, 101, 105, 111, Shutterstock Inc. Stand Januar 2017

123 Detlef Böhler Leiter Arzneimittel der BARMER GEK Michael Dilger Partner des Beratungsunternehmens Simon-Kucher & Partners Prof. Dr. Theodor Dingermann Seniorprofessor am Institut für Pharmazeutische Biologie, Goethe-Universität Frankfurt a. M. Johann Fischaleck Teamleiter Arzneimittel im Referat Vertrag und Arzneimittel, Kassenärztliche Vereinigung Bayerns Dr. Ilse Zündorf Akademische Oberrätin am Institut für Pharmazeutische Biologie, Goethe-Universität Frankfurt a. M.