Rasagilin im klinischen Alltag Ergebnisse einer Anwendungsbeobachtung bei Parkinson-Patienten mit einer Kombinationstherapie

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1 Originalarbeit 1 Rasagilin im klinischen Alltag Ergebnisse einer Anwendungsbeobachtung bei Parkinson-Patienten mit einer Kombinationstherapie Rasagiline in Daily Clinical Use Results of a Treatment Study of Parkinson Patients with a Combination Treatment Autoren W. H. Jost 1, M. Klasser 2, H. Reichmann 3 Institute 1 Fachbereich Neurologie, Deutsche Klinik für Diagnostik, Wiesbaden 2 gwd consult, contract research, Mühlheim am Main 3 Abteilung für Neurologie, Universität Dresden Schlüsselwörter l " Rasagilin l " MAO-B-Hemmer l " idiopathisches Parkinsonsyndrom Therapie l " Key words l " Rasagiline l " MAO-B-inhibitors l " Parkinson s disease therapy l " Bibliografie DOI /s Fortschr Neurol Psychiat 2008; 76: 1 6 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Wolfgang Jost Fachbereich Neurologie, Deutsche Klinik für Diagnostik Aukammallee Wiesbaden jost.neuro@dkd-wiesbaden.de Zusammenfassung Rasagilin (Azilect ) ist ein irreversibler, hochselektiver Monoaminooxidase-B-Hemmer der zweiten Generation. Rasagilin ist zur Behandlung des idiopathischen Parkinsonsyndroms als Monotherapie (ohne Levodopa) oder als Zusatztherapie (mit Levodopa) bei Patienten mit End-ofdose-Fluktuationen zugelassen. Die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von Rasagilin in Monound Kombinationstherapie wurde in mehreren randomisierten klinischen Studien bei Patienten im frühen und im fortgeschrittenen Stadium des idiopathischen Parkinsonsyndroms (ips) nachgewiesen. In dieser multizentrischen Anwendungsbeobachtung (AWB) sollten die Anwendungssicherheit und die Wirksamkeit unter Praxisbedingen an einem großen Patientenkollektiv untersucht und parallel Daten zur Lebensqualität der Patienten erhoben werden. Untersucht wurden 754 Patienten mit ips, davon erhielten 545 Patienten (63 % Männer, 37 % Frauen, im Mittel 68 Jahre alt, Erkrankungsdauer 6 Jahre (Median), Hoehn & Yahr Stadium II III in 69% der Patienten) Rasagilin zusätzlich zu ihrer bereits bestehenden Medikation über einen Zeitraum von durchschnittlich 4 Monaten. Die Parkinsonsymptome wurden vom Arzt mithilfe der Columbia University Rating Scale (CURS) und anhand der Subskala Klinische Fluktuationen der Unified Parkinson s Disease Rating Scale (UPDRS, Teil IV B) bewertet. Die Patienten beurteilten verschiedene Aspekte ihrer Lebensqualität mithilfe des Parkinson s Disease Questionaire (PDQ-39) und dokumentieren ihre OFF-Zeiten in ein 24-Stunden-Tagebuch, jeweils am Tag vor dem nächsten Untersuchungstermin. Neben der Add-on-Gabe von Rasaglin erhielten die Patienten am häufigsten L-Dopa/Decarboxylasehemmer (81,7 %) und/ oder Dopaminagonisten (65,8 %). Im Mittel betrug die Behandlungsdauer 117,4 (±36,4) Tage, in welcher 86,6 % der Patienten die zumeist kom- Abstract Rasagiline (Azilect ) is a potent, highly selective and irreversible inhibitor of monoamine oxidase type B of the second generation. Rasagiline is indicated for the treatment of Parkinson s disease (PD) as monotherapy (without levodopa) or as adjunct therapy (with levodopa) in patients with end of dose fluctuations. The efficacy and tolerability of rasagiline has been demonstrated in large-scale, controlled clinical studies in patients with early PD as well as with more advanced PD. This multicentred post-marketing observational study included an investigation of the efficacy and tolerability of rasagiline in a large patient population under conditions of the daily routine in neurologic practice with a special attention on the collection of data regarding a patients subjective evaluation of quality of life. A total of 754 patients with Parkinson s disease were enrolled, 545 of the patients (63 % male patients, mean age 68 years, mean duration of PD 6 years, Hoehn & Yahr stage II to III in 69% of the patients) started rasagiline 1 mg/day as adjunct therapy for up to 4 months. The PD symptoms were rated by the physicians using the Columbia University Rating Scale (CURS) and the clinical fluctuations subscale of the Unified Parkinson s Disease Rating Scale (UPDRS, part IV B). Different aspects of quality of life were rated by the patients using the self-rating Parkinson s Disease Questionaire (PDQ-39). In addition, patients documented the number of hours spend in the OFF-state in 24-hour home diaries prior to each of the assessment visits. During the treatment period rasagiline was most frequently co-administered with levodopa/dci (81.7%) and/or dopamine agonists (65.8 %). The mean treatment duration was (± 36.4) days, during which PD medication remained unchanged in 86.6% of the cases. The improvement rates in each of the CURS items ranged between 31.1 % to 48.4 % and the total

2 2 Originalarbeit plexe Parkinsonmedikation beibehielten. Die Verbesserungsraten in den einzelnen CURS-Items bewegten sich zwischen 31,1% und 48,4 %, der CURS-Gesamtscore sank im Mittel um 22 %. Im motorischen Teil (Tremor, Rigor, Bradykinese) verbesserte sich der Summenscore von 6,2 auf 4,8; in den restlichen Items von 14,7 auf 11,5. Der Anteil der Patienten ohne OFF-Zeiten gemessen mit der UPDRS IV B erhöhte sich im Therapieverlauf von 33,3% auf 49,5%. Laut den Dokumentationen in den Patiententagebüchern reduzierte sich die tägliche im OFF verbrachte Zeit von 120 Minuten auf 45 Minuten (Median). In allen 8 untersuchten Aspekten der Lebensqualität (PDQ-39) konnte eine Abnahme der Beeinträchtigung verzeichnet werden. Der Gesamtscore sank von 36,4 um 7,3 Punkte (20,1 %). Von den 545 Patienten die eine Kombinationstherapie mit Rasagilin erhielten, wechselten insgesamt 29 Patienten direkt von einer Vorbehandlung mit Selegilin auf Rasagilin. In dieser Subgruppe verbesserte sich im Therapieverlauf der CURS-Gesamtscore von 17,0 auf 12,9 Punkte. Die Anzahl der Patienten ohne OFF-Perioden stieg von 36 % auf 48 % und die tägliche OFF-Zeit reduzierte sich von 45 Minuten auf 30 Minuten. Der PDQ-39-Gesamtscore verbesserte sich um 6,5 Punkte (22,2 %). Unerwünschte Effekte wurden insgesamt von 8,4 % der Patienten berichtet. Zusammenfassend konnte unter Praxisbedingungen gezeigt werden, dass die add-on-gabe von Rasagilin bei Parkinson-Patienten mit Kombinationstherapie zu einer Verbesserung der motorischen und nicht-motorischen Funktionen führt, welche in eine reale Verbesserung ihrer Lebensqualität resultiert. Dies trifft auch auf Patienten zu, die von Selegilin auf Rasagilin umgestellt worden waren. Einleitung Rasagilin (Azilect ) ist ein irreversibler, hochselektiver Monoaminooxidase-B-Hemmer der 2. Generation, der darüber hinaus neuroprotektive Eigenschaften aufzuweisen scheint, die unabhängig von der MAO-B-Hemmung sind [1 4]. Hierbei werden einerseits ein Effekt des Abbauproduktes Aminoindan [5], andererseits eine antiglutamaterge Wirkung diskutiert. Rasagilin ist zur Behandlung des idiopathischen Parkinsonsyndroms als Monotherapie (ohne Levodopa) oder als Zusatztherapie (mit Levodopa) bei Patienten mit End-of-dose-Fluktuationen zugelassen. Nach wie vor wird diskutiert, welche symptomatischen Effekte Rasagilin allein und in Kombination hat, und ob Unterschiede bezüglich der Wirkung von Selegilin und Rasagilin bestehen. Diese Fragen können mit den bisher vorliegenden Studien nur begrenzt beantwortet werden. Deshalb haben wir die vorliegende Anwendungsbeobachtung durchgeführt, die unter naturalistischen Bedingungen eine große Patientenpopulation über einen Behandlungszeitraum von ca. 4 Monaten untersuchte. Methodik Ziel der vorliegenden Anwendungsbeobachtung (AWB) war es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Azilect (Rasagilin) an einem großen Patientenkollektiv unter Praxisbedingungen zu dokumentieren. Die hier präsentierten Ergebnisse sind auf die Anwendung von Rasagilin als Kombinationstherapie fokussiert. score was reduced by 22 % under the therapy of rasagiline. In the motor part (tremor, rigidity, bradykinesia) the total score was reduced from 6.2 to 4.8, within the other items from 14.7 to The proportion of patients without OFF-periods increased from 33.3% to 49.5 %. Determined from 24-hours home diaries, time spend in the OFF-state during wake time decreased from 120 minutes to 45 minutes. In all 8 aspects of quality of life rated by the patients an reduction of the disability could be documented. The PDQ-39 total score was reduced from 36.4 by 7.3 points (20.1 %). In total, 29 of the 545 patients who received rasagiline as combination therapy had switched directly from previous combination therapy with selegiline. In this subgroup CURS total score improved from 17.0 to 12.9 points during treatment. The proportion of patients without OFF-periods increased from 36% to 48% and the daily time spent in the OFF-state was reduced from 45 minutes to 30 minutes. The PDQ-39 total score improved by 6.5 points (22.2 %). All in all, adverse events were reported by 8.4 % of the patients. In conclusion this post-marketing observational study has shown that in patients with pre-existing combination therapy the add-on medication of rasagiline resulted in improvements of motor and non-motor functions. Furthermore, motor complications were significantly reduced and led to an improved quality of life in the self-estimation of the patients. This also applies to those patients with selegiline pre-treatment. Patienten Untersucht wurden 754 Patienten mit idiopathischem Parkinsonsyndrom aus 256 neurologischen Praxen, davon erhielten 545 Patienten (72,3%) Rasagilin zusätzlich zu ihrer bereits bestehenden Medikation. Da es sich um eine AWB handelte, gab es per definitionem keine Ein- und Ausschlusskriterien. Das Alter der Patienten reichte von Jahre mit einem Mittelwert von 68 Jahren und einem Median von 69 Jahren. Der Anteil männlicher Patienten lag bei 63 %. Im Schnitt waren die Patienten seit 6 Jahren an einem idiopathischen Parkinsonsyndrom erkrankt. Der Schweregrad der Erkrankung nach Hoehn und Yahr lag in 69% der Patienten bei II oder III. Über die Baseline-Charakteristika der Studienteilnehmer mit Kombinationstherapie gibt die l " Tab. 1 Auskunft. Dosierung und Behandlungsdauer Die Dosierung betrug 1mg Rasagilin täglich (entsprechend der Zulassung) und blieb über den gesamten Behandlungszeitraum der Studie konstant. Eine Titration der Dosis war nicht erforderlich. Die Behandlungsdauer erstreckte sich über einen Zeitraum von 4 Monaten. Jeweils zu Beginn nach etwa 4 Wochen und nach etwa 4 Monaten der AWB erfolgte die Dokumentation des klinischen Status des Patienten und der Verträglichkeit der Rasagilin- Therapie durch den behandelnden Arzt. Untersuchungen Bei der Eingangsuntersuchung wurde die Vorbehandlung des idiopathischen Parkinsonsyndroms der letzten 3 Monate, die aktuelle medikamentöse Parkinsontherapie sowie die aktuelle Begleitmedikationen anderer Begleiterkrankungen und deren Indikation erfasst. Weiterhin wurden die aktuellen Leitsymptome

3 Originalarbeit 3 Tab. 1 Baseline-Charakteristika der Patienten mit Rasagilin in Kombinationstherapie Anzahl der Patienten, n (%) 545 (72,3 %) Geschlechtsverteilung, männlich % 63 % Alter (Mittelwert, SD) 68,4 (± 9,3) Jahre Erkrankungsdauer (Median) 6 Jahre Schweregrad (Hoehn & Yahr), % Grad I 9,5 % Grad II 40,8 % Grad III 28,2 % Grad IV 19,1 % Grad V 2,4 % CURS Ausgangswert (Mittelwert, SD) 20,8 (± 8,8) PDQ-39 Ausgangswert (Mittelwert, SD) 36,4 (± 17,5) tägliche OFF-Zeit (Median) (Interquartil-Bereich) 2h(60 225Min) sowie der Schweregrad der Parkinsonerkrankung nach Hoehn und Yahr bestimmt. Die Wirksamkeit der Rasagilin-Therapie wurde bei der Eingangs- und Abschlussuntersuchung anhand: " der Symptomskala der Columbia University Rating Scale (CURS) " der Subskala Klinische Fluktuationen der Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS, Teil IV Abschnitt B) " den dokumentierten OFF-Zeiten im Patiententagebuch sowie " des Parkinson Disease Questionaire (PDQ-39) beurteilt. Die CURS-Skala umfasst 13 Einzelitems (Parkinsonsymptome), die je nach der Stärke ihrer Ausprägung von 0 4 (normal bis stark ausgeprägt) bewertet werden können. Mithilfe der Subskala Klinische Fluktuationen der UPDRS, welche 4 Items umfasst, wurden die Vorhersagbarkeit, die Art des Auftretens und der prozentuale Anteil des Tages im OFF-Stadium erhoben. In einem 24h-Tagebuch dokumentierten die Patienten jeweils am Tag vor ihrem nächsten Untersuchungstermin die Anzahl der Stunden, die sie im OFF-Stadium verbrachten. Mithilfe des Selbstbeurteilungsbogen PDQ-39 wurde die Beeinträchtigung in der Lebensqualität erfasst. Die Verträglichkeit von Rasagilin wurde anhand der dokumentierten unerwarteten Ereignisse und einer abschließenden Bewertung der Rasagilin-Therapie durch den Arzt beurteilt. Ergebnisse Behandlung vor und während der AWB Alle 545 Patienten mit Rasagilin-Kombinationstherapie waren vorbehandelt. Mehrheitlich wurden die Patienten mit L-Dopa/ Decarboxylasehemmern (86,8 %) sowie Dopaminagonisten (73,2 %) therapiert. Während der AWB wurde Rasagilin am häufigsten mit L-Dopa/ Decarboxylasehemmern (81,7 %) und Dopaminagonisten (65,8%) kombiniert. Zwei Drittel der Patienten (66,2%) erhielten mehr als ein Parkinsonpräparat zusätzlich zu Rasagilin. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 117,4 (± 36,4) Tage und entspricht der vorgesehenen Behandlungsdauer von 4 Monaten. Am Ende der Untersuchungen hatten 86,6 % der Patienten die meist komplexe Kombinationstherapie unverändert beibehalten. In 73 Fällen (13,4%) kam es zu einer Änderung der begleitenden Parkinsonmedikation (ohne Rasagilin) im Verlauf der Anwendungsbeobachtung. Dabei handelte es sich um (a) Dosisänderungen (57,5 %) und (b) Neuverordnungen (24,7%) von überwiegend L-Dopa/Decarboxylasehemmern und Dopaminagonisten. Rund ein Drittel (c) (32,9%) der begleitenden Parkinsonmedikation wurde abgesetzt, angeführt von der Gruppe der Dopaminagonisten. Verbesserung von motorischen Symptomen Bei der Eingangsuntersuchung wiesen die Patienten einen durchschnittlichen CURS-Gesamtscore von 20,8 (± 8,8) auf. Unter der Kombinationsbehandlung mit Rasagilin konnten in 86,4 % der Patienten Verbesserungen in den CURS-Items und folglich in der Parkinsonsymptomatik verzeichnet werden. In jedem der 13 CURS-Items (Parkinsonsymptome) war eine signifikante Verbesserung zu beobachten (l " Abb. 1). Der CURS-Gesamtscore verminderte sich um durchschnittlich 4 Score-Punkte (22 %). In klassischen motorischen Items der CURS (Tremor, Rigor, Bradykinese) verminderte sich der Summenscore von 6,2 auf 4,8. In den verbleibenden 10 CURS-Items sank der Summenscore im Therapieverlauf von 14,7 auf 11,5. Die Verbesserungsraten in den einzelnen CURS-Items bewegten sich zwischen 31,1 % und 48,4%. Die deutlichsten Behandlungseffekte zeigten sich in den motorischen CURS-Items Rigor mit 48,4 % und Tremor mit 46,3 %. Abb. 1 Abnahme der Scores in den einzelnen Items der Columbia-University-Rating-Scale (CURS) unter Kombinationstherapie während des Behandlungszeitraumes voñ 4 Monaten.

4 4 Originalarbeit Abb. 2 Mediane OFF-Zeiten (Min./Tag) gemäß 24-h-Patiententagebuch von Patienten unter Kombinationstherapie zu Beginn, nach 4 Wochen und Monaten Behandlungsdauer (n = 203). 4 Reduktion der OFF-Zeiten In allen 4 Items der Subskala Klinische Fluktuationen der UPDRS wurden Verbesserungen dokumentiert. Zu Therapiebeginn hatten 161 Patienten (33%) zeitlich vorhersagbare OFF-Perioden nach Medikamenteneinnahme, 212 Patienten (43,4%) zeitlich nicht-vorhersagbare OFF-Perioden, bei 147 Patienten (30,2 %) traten OFF-Perioden plötzlich auf und 163 Patienten (33,3%) wiesen keine OFF-Perioden auf. Unter Rasagilin reduzierte sich die Anzahl der Patienten mit zeitlich vorhersagbaren oder nicht-vorhersagbaren OFF-Perioden um ca. ein Drittel, bei den Patienten mit plötzlichen auftretenden OFF-Perioden um mehr als die Hälfte. Der prozentuale Anteil des Tages in welchem sich die Patienten im OFF-Stadium befanden verringerte sich systematisch unter der Behandlung mit Rasagilin, so stieg die Anzahl der Patienten ohne OFF-Perioden auf 242 (49,5%) bei der Abschlussuntersuchung. Wie aus den Patiententagebüchern zu entnehmen war, verbrachten die Patienten im Median 120 Minuten eines 24h-Tages im OFF (l " Abb. 2). Unter Rasagilin reduzierte sich die tägliche im OFF verbrachte Zeit auf 75 Minuten nach 4 Wochen beziehungsweise auf 45 Minuten nach 4 Monaten Behandlungsdauer. Verbesserung der Lebensqualität (PDQ-39) Die PDQ-39 besteht aus 39 Fragen zur aktuellen Lebenssituation, deren Scores in 8 Subskalen zusammengefasst und gewichtet wurden. Niedrige Werte repräsentieren eine bessere, hohe Werte eine schlechtere Lebensqualität. Die Patienten dieser Untersuchung fühlten sich in ihrer Lebensqualität insgesamt mäßig beeinträchtigt (Gesamtscore: 36,4 von 100). Am stärksten beeinträchtigt fühlten sich die Patienten in ihrer Mobilität (Score: 47,1 von 100) und in ihren Alltagsaktivitäten (Score: 43,8 von 100). Am geringsten beeinträchtigt empfanden die Patienten ihre sozialen Unterstützung (Score: 20,6 von 100). Eine Abnahme der Beeinträchtigung unter Rasagilin wurde für alle 8 Subskalen verzeichnet. Der Gesamtscore sank im Mittel um 20,1 % von 36,4 auf 29,1 Punkte. Die deutlichsten Therapieeffekte zeigten sich in der Verbesserung des emotionalem Wohlbefindens ( 9,6 Punkte) und in der Mobilität ( 8,4 Punkte). Die l " Abb. 3 zeigt die mittlere Abnahme der Beeinträchtigung der Lebensqualität in allen 8 Subskalen und im Gesamtscore sowie deren relative durchschnittliche Veränderung (in %) unter Rasagilin- Kombinationstherapie. Subgruppe: Kombination COMT-Hemmer und Rasagilin Insgesamt erhielten 139 Patienten zusätzlich zu Rasagilin COMT-Hemmer. In allen Skalen (CURS, PDQ-39, UPDRS) dieser Subgruppe konnten statistisch signifikante Veränderungen ( =Verbesserungen) beobachtet werden, ebenso in der Abnahme der täglichen OFF-Zeiten. Subgruppe: Vorbehandlung mit Selegilin, Wechsel zu Rasagilin Selegilin gehört ebenso wie Rasagilin zu der Gruppe der MAO- B-Hemmer. Von den 545 Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Rasagilin erhielten, wechselten insgesamt 29 Patienten zum überwiegenden Teil direkt von einer Vorbehandlung mit Selegilin auf Rasagilin. In dieser Subgruppe verbesserte sich im Therapieverlauf der CURS-Gesamtscore von 17,0 (± 8,9) auf 12,9 (± 7,7) Punkte. Im Motorteil der CURS konnte eine Verbesserung Abb. 3 Veränderungen in den Scores der PDQ-39 (Subskalen und Gesamtscore) sowie relative durchschnittliche Veränderungen (in %) zwischen Beginn und Ende der AWB unter Kombinationstherapie.

5 Originalarbeit 5 Tab. 2 Am häufigsten aufgetretene unerwünschte Arzneimittelwirkungen während der Rasagilin-Kombinationstherapie Nebenwirkungen [n] [%] Patienten mit Nebenwirkungen 46 8,4 Übelkeit 13 2,4 Schwindel 7 1,3 Kopfschmerzen 5 0,9 Erbrechen 5 0,9 Kraftlosigkeit (Asthenie) 3 0,6 Schlaflosigkeit 3 0,6 Unwohlsein (Malaise) 3 0,6 von 5,1 (± 2,2) auf 3,9 (± 1,9) und in den verbleibenden CURS Items eine Verbesserung von 11,9 (± 7,0) auf 9,0 (±6,4) verzeichnet werden. Die Anzahl der Patienten ohne OFF-Perioden stieg von 36% auf 48 % und die täglich im OFF verbrachte Zeit reduzierte sich von 45 Minuten auf 30 Minuten (Median) bei der Abschlussuntersuchung. Rasagilin wirkte sich ebenfalls positiv auf die empfundene Lebensqualität der Patienten aus, hier verbesserte sich der PDQ-39-Gesamtscore um 6,5 Punkte (22,2%) auf 22,8 Punkte besonders in den Bereichen Mobilität, Alltagsaktivitäten, emotionales Wohlbefinden und Stigma. In 96 % dieser Patientensubgruppe wurde die Verträglichkeit von Rasagilin mit gut bzw. sehr gut bewertet. Verträglichkeit Die Verträglichkeit von Rasagilin in Kombinationstherapie wurde von den Ärzten überwiegend mit sehr gut (56,0 %) oder gut (34,0 %) bewertet. In einigen Fällen wurde sie als mäßig (5,7 %) bis unzureichend (4,4 %) beurteilt. Im Verlauf der Anwendungsbeobachtung beendeten 87 Patienten die Kombinationstherapie mit Rasagilin vorzeitig, dies entspricht einer Abbruchrate von 16,2%. Unzureichende Wirksamkeit (5,7 %) und unzureichende Verträglichkeit (5,0%) waren hierbei die am häufigsten genannten Abbruchsgründe. Nebenwirkungen Insgesamt berichteten 46 der 545 Patienten (8,4 %) 94 unerwünschte Ereignisse (l " Tab. 2). Die meisten Ereignisse (96,8%) standen in einem kausalen Zusammenhang mit der Behandlung. Bei 11 Patienten traten 25 schwerwiegende Ereignisse auf, von denen 22 auf die Gabe von Rasagilin zurückzuführen waren. Am häufigsten wurde in diesen Fällen von psychiatrischen und gastrointestinalen Störungen berichtet. In der untersuchten Population erhielten 56 Patienten Antidepressiva, davon 20 Patienten, welche während der AWB SSRI als Begleitmedikation in Kombination mit Rasaglin einnahmen. Nebenwirkungen wurden in dieser Gruppe nicht beobachtet. In der Vergangenheit wurde immer wieder ein Zusammenhang dopaminerger Medikation zum Auftreten von Melanomen diskutiert. Während der AWB wurde 1 Patient wegen Hautkrebs operiert. Der Prüfarzt hat den kausalen Zusammenhang mit Rasagilin verneint. Eine weitere vorstellbare unerwünschte Wirkung ist das Auftreten eines Flush-Syndroms und eines Serotoninsyndroms. Bei einem Patienten traten Hautrötungen (UAW) auf, welche zum Abbruch der Therapie geführt hat. Ein Hinweis auf einen Zusammenhang mit der Diät wurde nicht gesehen. Bei einem weiteren Patienten trat ein serotonerges Syndrom (SUE) auf, was zum vorzeitigen Abbruch der Therapie führte. Auch in diesem Fall wurde kein Hinweis auf einen Zusammenhang mit der Diät gesehen. Keiner der beiden Patienten nahm Antidepressiva während der AWB ein. Diskussion Rasagilin (N-Propargyl-1-[R]-aminoindan) ist ein irreversibler, selektiver MAO-B-Hemmer [1]. Rasagilin hat eine 5- bis 10-fach stärkere MAO-B-Hemmung als Selegilin [1, 6]. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 36% und wird durch Mahlzeiten nicht beeinträchtigt. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich in der Leber, der Metabolit ist Aminoindan und es entstehen keine Amphetamin-Derivate [5]. Mittlerweile wurden etliche klinische Studien publiziert [3, 7 9]. Zu nennen sind vor allem TEMPO-, PRESTO- und LARGO: Die Tempo-Studie [10], bei der 404 Patienten eingeschlossen wurden, sollte die Wirkung und Sicherheit in der Monotherapie nachweisen. Es konnte sowohl für 1 mg, als auch für 2 mg eine deutliche Besserung der motorischen Symptome gezeigt werden. Interessant war die Fortführung der Studie, bei der alle Patienten, auch die Plazebogruppe Rasagilin erhielten [3]. Nach 1 Jahr unterschieden sich beide Gruppen deutlich, zugunsten der von Beginn an mit Rasagilin behandelten Patienten. Auch in der Fortführung der Studie konnten diese Ergebnisse nach 6 Jahren noch festgestellt werden [11]. In einer Nachfolgestudie, der Adagio-Studie, wird dieser Effekt an einer größeren Patientenpopulation und über einen längeren Zeitraum weiter untersucht. Die Ergebnisse der ADAGIO-Studie liegen noch nicht endgültig vor. LARGO- [8] und PRESTO- [7] sind Studien, bei denen sich zeigte, dass Rasagilin auch in der Kombinationstherapie eine gute Wirkung zeigt (Verlängerung der on-zeit). In der LARGO-Studie konnte gezeigt werden, dass die Effekte von Rasagilin und Entacapone vergleichbar waren [8]. Mit der vorliegenden Untersuchung wollten wir bei einem größeren Kollektiv klären, ob sich die Daten der Zulassungsstudien im klinischen Alltag bestätigen, einerseits für die Mono-, andererseits die Kombinationstherapie. Darüber hinaus stellte sich die Frage, inwiefern sich die Wirkungen von Rasagilin und Selegilin unterscheiden, da hierfür bislang keine Daten vorliegen. Es gelang 754 Patienten in die Untersuchung aufzunehmen, davon 545 Patienten mit einer Kombinationstherapie. Der Verlauf konnte über etwa 4 Monate kontrolliert werden. Es zeigten sich im Mittel sehr gute motorische Verbesserungen um über 30 bis knapp 50 % in den einzelnen CURS-Items, die in dieser Ausprägung nicht erwartet wurden, da die Patienten bereits eine Kombinationstherapie, meist mit L-Dopa (über 80 %) erhalten hatten. Erstaunlich war auch, dass der Anteil der Patienten ohne OFF- Zeiten von einem Drittel auf knapp die Hälfte (49,5 %) erhöht werden konnte. Die OFF-Zeiten konnten von 120 auf 45 Minuten reduziert werden, d. h. auf weniger als die Hälfte. Hiermit haben die Patienten 1 1 / 4 Stunden gute Beweglichkeit gewonnen. Die spiegelt sich auch in der Verbesserung der Lebensqualität wider, mit einer Reduktion des Scores um 20 %. Ein interessanter Teilaspekt ist die Subgruppe, die von Selegilin auf Rasagilin umgestellt wurde. Geht man davon aus, dass beide Substanzen lediglich die MAO-B komplett hemmen, dürfte sich kein Unterschied ergeben. Alle untersuchten Parameter besserten sich jedoch nach Umstellung auf Rasagilin. So wurde der CURS-Gesamtscore, der PDQ39-Score verbessert und auch die

6 6 Originalarbeit OFF-Zeiten reduziert (36 vs. 48 % Patienten mit OFF-Zeiten, 30 statt 45 Minuten OFF-Zeit). Dies ist ein klinisches Indiz für eine differente Wirkung der beiden Substanzen, was pharmakologisch auch schon lange postuliert wird. Zusammenfassend hat die hier publizierte AWB die Studienergebnisse in der klinischen Anwendung bestätigt und erweitert, d. h. einerseits den symptomatischen Effekt, andererseits den L-Dopa modifizierten und verbessernden Effekt. Die klinischen Eindrücke bestätigen sich auch in den verbesserten Scores der eingesetzten klinischen Tests. Die Daten widerlegen den Eindruck, dass der Effekt des Rasagilin auf den motorischen Score nur mäßig sei. Nach Umstellung von Selegilin auf Rasagilin zeigt sich eine Besserung aller Parameter, was klinisch die Vermutung der Verschiedenartigkeit beider Präparate belegt. Weiterführende Studien, bei der die beiden Substanzen direkt verglichen werden, d. h. zweiarmig mit Umstellung auf das jeweils andere Präparat sind wünschenswert. Interessenkonflikte Die Untersuchung erfolgte nach 67 AMG und wurde von den Firmen Teva Pharma GmbH und Lundbeck GmbH unterstützt. Die Aufwandsentschädigung an die teilnehmenden Ärzte orientierte sich an der GOÄ. Die Professoren Jost und Reichmann sind als Berater und/oder Referent für die genannten Firmen tätig, darüber hinaus für andere Unternehmen die Medikamente zur Therapie des Parkinsonsyndroms herstellen oder vertreiben, u. a. für die Firmen Boehringer Ingelheim, Pfizer, Desitin, GlaxoSmithKline, Orion, UCB-Pharma, Solvay, Novartis und Valeant tätig. Herr Dr. Klasser hat die Sponsoren der AWB beraten und alle Auswertungen und Statistiken im Auftrag der Sponsoren durchgeführt. Literatur 1 Finberg JPM, Lamersdorf I, Commissiong JW et al. Pharmacology and neuroprotective properties of rasagiline. J Neural Transm 1996; Suppl 48: Mandel S, Weinreb O, Amit T et al. Mechanism of neuroprotective action of the anti-parkinson drug rasagiline and its derivates. Brain Res Rev 2005; 48: Parkinson Study Group. A controlled, randomized, delayed-start study of rasagiline in early Parkinson disease. Arch Neurol 2004; 61: Youdim MBH, Bar Am O, Yogev-Falach M et al. Rasagiline: Neurodegeneration, neuroprotection, and mitochondrial permeability transition. J Neurosci Res 2005; 79: Bar Am O, Amit T, Youdim MBH. Contrasting neuroprotective and neurotoxic actions of respective metabolites of anti-parkinson drugs rasagiline and selegiline. Neurosci Lett 2004; 355: Youdim MBH, Gross A, Finberg JP. Rasagiline [N-propargyl-1R (+)-aminoindan], a selective and potent inhibitor of mitochondrial monoamine oxidase B. Br J Pharmacol 2001; 132: Parkinson Study Group. A rendomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuations. The PRESTO-study. Arch Neurol 2005; 62: Rascol O, Brooks DJ, Melamed E et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson s disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet 2005; 365: Stern MB, Marek KL, Friedman J et al. Double-blind, randomized, controlled trial of rasagiline as monotherapy in early Parkinson s disease patients. Mov. Disord 2004; 19: Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease. The TEMPO study. Arch Neurol 2002; 59: Lew MF, Hauser RA, Hurtig HI et al. Long-term Efficicacy of rasagilin in Parkinson s disease patients. Poster 09, präsentiert beim 16. Intl. Congress on Parkinson s Disease and Related Disorders Berlin, Juni