Forschungsbericht 2005

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1 Medizinische Hochschule Hannover Abteilung Hämatologie, Hämostaseologie und Onkologie Direktor: Prof. Dr. med. Arnold Ganser Forschungsbericht 2005 Forschungsprofil der Abteilung Die Abteilung forscht anwendungs- und grundlagenbezogen in den Bereichen der Hämatologie (hier insbesondere Leukämie- und Transplantationsforschung), Hämostaseologie und Onkologie. Eine C3-Stiftungsprofessur mit einer von der VW-Stiftung geförderten Forschergruppe (Biologie humaner Stammzellen, Leiter: Prof. Dr. C. Baum) befaßt sich mit neuen Ansätzen der Zelltherapie im hämatopoetischen System. Die Arbeitsgruppe nimmt auch im internationalen Vergleich eine führende Rolle bei der Entwicklung retroviraler Gentransfervektoren ein. Für nationale und internationale Kooperationen werden maßgeschneiderte Gentransfervektoren für klinische Studien entwickelt. Zudem hat das Labor wegweisende Arbeiten zur Kausalanalyse von Nebenwirkungen genetischer Stammzellmanipulationen vorgelegt. Prof. Baum ist Koordinator eines DFG-Schwerpunktprogramms auf diesem Sektor. Die mit Frau Prof. M. Scherr besetzte Juniorprofessur für molekulare Hämatologie befaßt sich mit dem Gene-Silencing mittels RNA- Interferenz als Werkzeug zur Analyse grundlegender Differenzierungsvorgänge in normalen und malignen hämatopoetischen Stammzellen, außerdem schwerpunktmäßig mit dem lentiviralen Gentransfer in diese Zellen. Auch diese Arbeitsgruppe hat auf ihren Gebieten methodologisch einen Vorsprung, der weltweite Kooperationen begünstigt. In der Leukämieforschung ebenfalls aktive Arbeitsgruppen befassen sich außerdem mit der Bedeutung von Signalwegen bei der malignen Entartung (Reuter, Eder, Venturini) bzw. mit der Bedeutung von gestörten Protein/DNA- Interaktionen in der Differenzierung (Krauter, Drescher). Diese präklinischen Untersuchungen werden komplementiert durch die großen klinischen multizentrischen Studien zur akuten myeloischen Leukämie und myelodysplastischen Syndromen, die von der Abteilung geleitet werden (Ganser, Krauter, Stadler) und die von Untersuchungen zur Modulation des knochenmarkständigen Immunsystems begleitet werden (Mischak-Weissinger). In der Transplantationsforschung ergänzen sich präklinische Projekte zur GvHD (Mischak-Weissinger, Franzke) und GvL (Mischak-Weissinger) und klinische Studien zu neuen Konditionierungsverfahren (Stadler, Mischak-Weissinger). Die prädiktiven Proteomanalysen bei stammzelltransplantierten

2 Patienten (Mischak-Weissinger) sind international wegweisend. Schwerpunkte der hämostaseologischen Forschung sind innerhalb dieses größten Zentrums in Norddeutschland Untersuchungen zur Entstehung und Behandlung der Hemmkörperhämophilie. Die onkologische Forschung konzentriert sich auf translationale Forschung sowie klinische Phase I-III-Studien z.b. innerhalb der EORTC (Reuter, Grünwald). Beschreibung eines ausgewählten Forschungsprojektes Identifizierungen neuer therapeutischer Zielstrukturen in Leukämiezellen Molekular definierte Therapie der chronischen-myeloischen Leukämie (CML) Die weitgehende Aufklärung der molekularen Pathogenese der CML in den letzten Jahren hat eine zielgerichtete, leukämiespezifische und sehr erfolgreiche Therapieoption ermöglicht. Die CML entsteht durch die maligne Transformation hämatopoetischer Stammzellen, in denen eine reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 (t(9;22) (q34;q11) -Philadelphia-Chromosom) zur Bildung des chimären Onkogens bcr/abl führt. Die bcr/abl mrna wird in ein leukämiespezifisches Onkogenprodukt BCR/ABL translatiert, das durch seine konstitutive Tyrosinkinase-Aktivität und seine zytoplasmatische Lokalisation charaktierisiert ist. Diese konstitutive Tyrosinkinase-Aktivität führt zur Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden, die mit den von Zytokinrezeptoren aktivierten Kaskaden in normalen Zellen überlappen. Funktionelle Analysen durch Überexpression des bcr/abl-onkogens in Zellkultur- und Mausmodellen belegen, daß die Tyrosinkinase-Aktivität des Onkogenproduktes sowohl hinreichend als auch notwendig zur Initiierung und Aufrechterhaltung des transformierten Phänotyps ist. In der Folge gelang es, mit STI571 (Imatinib, Glivec R ), einem "small molecule", weitgehend spezifisch die Tyrosinkinase-Aktivität von BCR/ABL pharmakologisch zu inhibieren (neben BCR/ABL wird auch die Tyrosinkinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors und von c-kit inhibiert). Die Verfügbarkeit von Imatinib ermöglichte in der Folge eine leukämiespezifische Therapie BCR/ABL-positiver Leukämien, und Imatinib ist inzwischen als Standardtherapie der neu diagnostizierten CML in chronischer Phase etabliert. Allerdings vermag nach heutigem Kenntnisstand Imatinib die CML nicht zu heilen. Da die BCR/ABL-positiven leukämischen Stammzellen in gewisser Weise unabhängig von der 2

3 BCR/ABL-Tyrosinkinase-Aktivität zu sein scheinen, ist nach heutigem Wissen eine lebenslange Therapie mit Imatinib zur Suppression der Proliferation leukämischer Zellen notwendig. Daneben treten im klinischen Alltag Resistenzen gegen Imatinib auf, die u. a.durch Punktmutation in der ATP-Bindungsregion der Tyrosinkinase bedingt sind. Wie bei allen Erkrankungen mit Selektionspotential werden auch unter Imatinib-Therapie der CML resistente Klone selektioniert, die zum Therapieversagen führen. Um die Resistenzentwicklung zu umgehen, werden derzeit Tyrosinkinase-Inhibitoren der zweiten Generation klinisch evaluiert, die tatsächlich gegen die meisten Punktmutationen, die Imatinib-Resistenz vermitteln, weiterhin wirksam sind. Proteinantagonisten und Genexpressionsantagonisten Die Entwicklung niedrigmolekularer Wirkstoffe wie Imatinib beruht auf der spezifischen Inhibition der für die maligne Transformation notwendigen Tyrosinkinase-Aktivität. Die Entwicklung solcher Therapeutika setzt dabei neben Kenntnissen der funktionellen Bedeutung auch solche über die molekularen und strukturellen Voraussetzungen der Interaktionen des Onkogenproduktes mit zellulären Kofaktoren/Substraten voraus. Dies wird durch die Untersuchungen zu den molekularen Mechanismen der Imatinib-Resistenz besonders deutlich. Im Gegensatz dazu benötigt die Inhibition der Expression eines Onkogens lediglich Informationen über dessen spezifische Sequenz. Mit der Verfügbarkeit von Technologien, die die sequenzspezifische Inhibition der Genexpression ermöglichen, erscheint es möglich, aberrante Genexpressionen spezifsch zu inhibieren. Wie wir bereits in einem früheren Bericht dargestellt haben, ermöglicht der Mechanismus der RNA-Interferenz (RNAi) eine solche sequenzspezifische Inhibition der Genexpression. Wir haben daher in Fortführung früherer Arbeiten grundlegende Aspekte eines möglichen therapeutischen Einsatzes von RNA-Interferenz sowie die Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen mittels RNAi am Beispiel der CML evaluiert. RNA-Interferenz als direkte therapeutische Option Die sequenzspezifische Inhibition der Expression des bcr/abl-onkogens stellt eine leukämiespezifische Therapie dar. Wir konnten zeigen, daß stabile RNA-Interferenz gegen die Fusionsregion des bcr/abl-onkogens in primären CML-Zellen deren Proliferation und Kolonienbildung inhibieren kann. Durch den Einsatz eines lentiviralen Gentransfers von shrna-expressionskassetten (Abbildung 1A) konnten wir außerdem Dosiswirkungsbeziehungen, minimal notwendige Dosen zur kompletten Eradikation bcr/abl-positiver Zellen sowie mögliche Resi- 3

4 stenzmechanismen aufgrund kinetischer Aspekte von RNAi demonstrieren. Interessanterweise konnten wir in diesem Modellen auch zeigen, daß sich Proteinantagonisten (Imatinib) mit Genexpressionsantagonisten mit einer Wirkungssteigerung kombinieren lassen. Darüber hinaus läßt sich zeigen, daß die Kombination zweier Genexpressionsantagonisten, die gegen zwei Gene gerichtet ist (bcr/abl und SHP2 oder STAT5 Abbildung 1B, s. unten), ebenfalls zu einer verstärkten leukämiespezifischen Inhibition des Zellwachstums führt. Identifizierung möglicher Zielstrukturen in primären CML-Zellen Darüber hinaus haben wir in einem Zellkulturmodell und in primären CML-Zellen nach neuen Zielstrukturen gesucht, deren verminderte Expression durch RNAi leukämiespezifische Effekte erzielt. Wir wählten dazu einen Transkriptionsfaktor, STAT5, eine Protein-Tyrosinphosphatase (SHP2) und ein Adaptorprotein (Gab2) aus, die alle in BCR/ABL-positiven Zelllinien tyrosinspezifisch phosphoryliert sind. Durch gezielte RNA-Interfenz konnten wir in Zellkulturmodellen und in primären Zellen zeigen, daß die Inhibition der Expression aller drei Genprodukte (Abb. 1A) und/oder Kombinationen zweier Genprodukte (Abb. 1B) die BCR/ABLabhängige Proliferation deutlich stärker (bzw. fast vollständig) inhibiert als das physiologische, über Zytokinrezeptoren-vermittelte Zellwachstum. Diese Daten belegen, daß nicht-mutierte zelluläre Faktoren im Kontext der bcr/abl-transformation neue funktionelle Relevanz gewinnen können. Diese Tatsache ermöglicht es prinzipiell auch, durch Inhibition nicht- leukämie-spezifisch veränderter zellulärer Faktoren leukämiespezifische Effekte zu erzielen (therapeutisches Fenster). 4

5 Abbildung 1. Effekte von lentiviral-vermittelter RNAi auf Koloniebildung von normalen und CML-CD34+ Vorläuferzellen. (A) Schematische Darstellung des lentiviralen Transgenplasmids: SFFV: spleen focus forming virus LTR-Promotor, RFP-rot fluoreszierendes Protein, H1: H1-Promotor, shrna: jeweils spezifische shrna. 5

6 Unten: Wachstum transduzierter Kolonien. Das spezifische RNAi Zielgen ist über jedem Balken angezeigt. (B) Schematische Darstellung des lentiviralen Transgenplasmids, das shrnas gegen bcr-abl und SHP-2 codiert. Unten: Wachstum transduzierter Kolonien. Dargestellt sind die Effekte kombinierter RNAi gegen bcr-abl und SHP2 in CML-CD34+ Vorläuferzellen. Für weitere Details siehe Scherr et al. Blood 2005 Nov 8; [Epub ahead of print]. Applikation von sirnas Der von uns verwendete lentivirale Gentransfer von shrna-expressionskassetten ist für eine klinische Applikation derzeit nicht geeignet. Daher steht die Frage, wie sirnas, shrnas oder andere RNAi-Trigger in einem therapeutischen Setting appliziert werden können, weltweit im Mittelpunkt vielfältiger Forschungsaktivitäten. So sind bereits klinische Studien, die sirnas lokal applizieren (lokale Injektion am Auge, Inhalation eines Aerosols) in klinischer Prüfung oder stehen kurz vor derselben. Die systemische Applikation über z.b. Antikörperkonjugate oder Nanopartikel werden derzeit in Zellkulturen und Tiermodellen evaluiert. Ohne Frage wird sich mit der Verfügbarkeit klinisch applizierbarer sirna-präparationen sowohl das Spektrum molekular definierter Therapeutika als auch die Bemühung zur Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen für mögliche molekular definierte Kombinationstherapien in naher Zukunft erweitern und die klinische Evaluation RNAi-basierter Therapieansätze für eine Vielzahl von Erkrankungen mit aberranter Genexpression ermöglichen. Diese Arbeiten wurden durch Zuwendung der DFG, SFB 566 und der H.W. & J. Hector-Stiftung finanziert. Projektverantwortliche: Prof.'in Dr. Michaela Scherr und Prof. Dr. Matthias Eder Weitere Forschungsprojekte: Gene expression profiling in drug-resistant and drug-sensitive acute myeloid leukemia Projektleiter: Prof. Dr. A. Ganser, Dr. M. Heuser, Prof. Dr. B. Schlegelberger Förderung: BMBF Kompetenznetz Akute und Chronische Leukämie Klinische Studien zur Therapieoptimierung bei akuter myeloischer Leukämie (AML) Mitarbeiter: Prof. Dr. A. Ganser, PD Dr. J. Krauter Förderung: BMBF, Kompetenznetzwerk Akute und chronische Leukämien, Teilprojekt 13 Immunmodulatorische Therapie der myelodysplastischen Syndrome (ATG/CsA) 6

7 Im Rahmen des Kompetenznetzes Akute und chronische Leukämien wird dieses Projekt vom BMBF als Multizenterstudie gefördert. Mitarbeiter: Prof. Dr. A. Ganser, Dr. M. Stadler, Dr. Ch. Dobbelstein Förderung BMBF, Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien, Teilprojekt 15 SAKK (Swiss Group for clinical cancer research) 33/99. Antithymocyte Globulin (ATG) and Cyclosporin (CSA) to treat patients with Myelodysplastic Syndrome (MDS). A randomized trial comparing ATG + CSA with best supportive care Studienleiter für Deutschland: Prof. Ganser R AML-301.: Eine randomisierte Studie von Tipifarnib gegenüber bester unterstützender Therapiemaßnahmen (inklusive der Gabe von Hydroxyurea) in der Behandlung von neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) bei Patienten ab 70 Jahren Studienleiter für Deutschland: Prof. Ganser Förderung: Johnson & Johnson Verlängerung (max. 3 Jahre) einer offenen, einarmigen, multizentrischen Phase II-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie mit ICL670 (5-40 mg/kg/tag) über einen Zeitraum von 1 Jahr bei Patienten mit chronischer Anämie und transfusionsbedingter Hämosiderose Studienleiter für Deutschland: Prof. Ganser Förderung: Novartis Phase II-Studie zu Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit All-trans-Retinol, hochdosiertem Cytarabin und Mitoxantron bei Patienten mit primär refraktärer akuter myeloischer Leukämie Involvierte Ärzte an der MHH: Prof. Ganser, PD Dr. Krauter, Dr. Heuser, Dr. Mävers Studienleiter für Deutschland: Dr. Schlenk, Universitätsklinik Ulm Randomisierte Phase II-Studie zu Valproinsäure, All-trans-Retinol und deren Kombination bei der Induktions- und Konsolidierungstherapie sowie Pegfilgrastim in der Konsolidierungstherapie bei jüngeren Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie Involvierte Ärzte an der MHH: Prof. Ganser, PD Dr. Krauter, Dr. Heuser, Dr. Mävers 7

8 Studienleiter für Deutschland: Dr. Schlenk, Universitätsklinik Ulm Eine Phase I, multizentrische, zweiteilige, offene Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von AZD2171 nach multipler oraler Gabe bei Patienten mit wiederauftretender oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie sowie älteren Patienten mit neu diagnostizierter oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie Involvierte Ärzte an der MHH: Prof. Ganser, PD Dr. Krauter, Dr. Heuser, Dr. Beutel Studienleiter für Deutschland: Prof. Hoelzer, Universität Frankfurt Förderung: Astra Zeneca Decitabine bei AML. Phase II study of low-dose intravenous decitabine in patients aged > 60 years with acute myeloid leukemia who are not eligible for standard induction chemotherapy Involvierte Ärzte an der MHH: Prof. Ganser, Dr. Dobbelstein Studienleiter für Deutschland: Prof. Lübbert, Universität Freiburg Decitabine bei MDS. Intravenöses niedrig-dosiertes Decitabine verglichen mit optimierter supportiver Therapie bei älteren Patienten mit primärem myelodysplastischem Syndrom (mehr als 10 % Blasten oder Hochrisiko-chromosomale Veränderungen), sekundärem MDS oder chronischer myelomonozytärer Leukämie, bei denen eine intensive Chemotherapie nicht möglich ist: Eine randomisierte Phase III-Studie der EORTC-Deutsche MDS-Studiengruppe Involvierte Ärzte in der MHH: Prof. Ganser, Dr. Dobbelstein Studienleiter für Deutschland: Prof. Lübbert, Universität Freiburg Förderung: EORTC 01/99 AML Elderly. Treatment of Elderly Patients (>60 years) with de novo or Secondary Acute Myeloblastic Leukemia or Advanced MDS (RAEB-T): An Open Randomized Study to test the Efficacy of G-CSF-Priming and a Feasability Trial of Dose-reduced Allogeneic Transplantation and of Autologous Stem Cell Transplantation Involvierte Ärzte an der MHH: Prof. Ganser, PD Dr. Krauter, Dr. Heuser, Dr. Mävers Studienleiter für Deutschland: PD Dr. Ottmann, Universität Frankfurt 8

9 MTC+Glivec. Open-label Multicenter Trial of Glivec (imatinib mesylate, formerly known as STI571) in Combination with Chemotherapy (MTC) in Patients with Refractory or Relapsed Acute Myeloid Leukemia (AML), AMLSG-R1 (SHG-AML-R2) Involvierte Ärzte an der MHH: Prof. Ganser, PD Dr. Krauter, Dr. Beutel, Dr. Bolte Studienleiter für Deutschland: Prof. Bergmann, Universität Frankfurt A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel Group Phase III Study to Evaluate Corticosteroid-reduction and sparing Effects of Mepolizumab 750 mg Intravenous in Subjects with Hypereosinophilic Syndromes (HES), and to Evaluate the Efficacy and Safety of Mepolizumab in Controlling the Clinical Signs and Symptoms of HES over Nine Months, Studie MHE Involvierte Ärzte an der MHH: Prof. Ganser, Dr. Wagner, Prof. Eder, PD Dr. Krauter Studienleiter für Deutschland: Prof. Ring, TU München Förderung: GlaxoSmithKline TRA Dobbelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Thrombopoetinrezeptor-Agonisten SB GR, einmal täglich oral in Tablettenform in einer Dosierung von 30, 50 oder 75 mg über einen Zeitraum von 6 Wochen, verabreicht an Erwachsene mit refraktärer chronischer idiopathischer thrombozytopenischer Purpura Involvierte Ärzte an der MHH: Prof. Ganser, Dr. Kofahl-Krause, H. Diedrich Studienleiter für Deutschland: Dr. K. Madlener, Kerckhoff-Klinik, Bad Nauheim Förderung: GlaxoSmithKline Intergroup-Metaanalysen zur Bedeutung zytogenetischer und molekularer Aberrationen für die Prognose akuter myeloischer Leukämien. Mitarbeiter: PD Dr. J. Krauter, Dr. K. Wagner, Prof. Dr. A. Ganser Kooperation innerhalb der AML-Intergroup des BMBF-Kompetenznetzwerkes Akute und chronische Leukämien Funktionelle Genom- und Proteom-Analysen zur Identifikation von Zielstrukturen und Interaktionspartnern des leukämiespezifischen Fusionsproteins AML1/MTG8 9

10 Projektleiter: PD Dr. J. Krauter (Gemeinschaftsprojekt mit PD Dr. O. Heidenreich und Prof. Dr. A. Nordheim, Abteilung Molekularbiologie der Universität Tübingen) Förderung: Deutsche Krebshilfe Einfluß des leukämiespezifischen Fusionsproteins AML1/MTG8 auf Differenzierung und Wachstum von t(8;21) positiven Leukämiezellen. Analyse mittels spezifischer RNA-Interferenz Projektleiter: PD Dr. J. Krauter (Gemeinschaftsprojekt mit PD Dr. O. Heidenreich, Abteilung Molekularbiologie der Universität Tübingen) Förderung: Wilhelm-Sander-Stiftung Transkriptionsfaktoren in der Pathogenese der Leukämien Projektleiterin: Dr. K. Wagner Förderung: Habilitationsanschubstipendium der Medizinischen Hochschule Hannover Lentiviraler Transfer von shrna gegen PML/RARα zur Analyse wichtiger Zielgene in der akuten Promyelozytenleukämie Projektleiterin: Dr. K. Wagner Förderung: Hannelore-Munke-Stipendium Inhibition von Histondeacetylasen bei der Akuten Promyelozytenleukämie. Projektleiter: Dr. B. Drescher, Dr. K. Wagner, PD Dr. J. Krauter Hemmung von Zytokinrezeptor-Signalkaskaden durch spezifische Inhibition der Genexpression mittels RNA-Interferenz. Projektleiter: Prof. Dr. M. Eder und Prof.'in Dr. M. Scherr Förderung: DFG, SFB 566 Spezifische Inhibierung der bcr-abl Genexpression durch "short interfering" RNA als therapeutische Option bei der Behandlung bcr-abl-positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML). Projektleiter: Prof.'in Dr. M. Scherr und Prof. Dr. M. Eder Förderung: HW & J. Hector-Stiftung, Weinheim. 10

11 Identifizierung und Validierung therapeutischer Zielstrukturen bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Projektleiter: Prof.'in Dr. M. Scherr und Prof. Dr. M. Eder Förderung: HW & J. Hector-Stiftung, Weinheim. Entwicklung bifunktionaler lentiviraler Vektoren zur Untersuchung der Pathogenese myeloischer Systemerkrankungen. Projektleiter: Prof. Dr. M. Eder und Prof.'in Dr. M. Scherr Förderung: Wilhelm Sander-Stiftung Funktionsanalyse von Stammzellen in leukämischen Stamm- und Vorläuferzellen. Projektleiter: Prof. in Dr. M. Scherr und Prof Dr. M. Eder Förderung: Gottfried Arndt-Stiftung Retrovirale Vektorentwicklung für die Gentherapie hereditärer Erkrankungen Mitarbeiter: Dr. A. Schambach, S. Knöß, Dr. H. Klump, Prof. Dr. C. Baum Förderung: EU LSHB-CT Sichere und wirtschaftliche Gentherapie mit Spenderlymphozyten Mitarbeiter: Dr. U. Modlich, M. Heuer, J. Remke, Prof. Dr. C. Baum Förderung: BMBF-Bioprofile und Vision7 GmbH zu je 50 %. Vermehrung (Expansion) von hämatopoetischen Stammzellen in vitro und in vivo durch die Aktivität des Homöobox-Transkriptionsfaktors HOXB4 Mitarbeiter: Dr. B. Schiedlmeier, Dr. H. Klump, E. Will, M. Galla, Prof. Dr. W. Ostertag, Prof. Dr. C. Baum Förderung: DFG KL 1311 (bis August 2005); seit September 2005 Deutsche Krebshilfe Insertionsmutagenese zur Entdeckung von Genen, die die Stammzellselbsterneuerung fördern Mitarbeiter: Dr. Z. Li, Dr. U. Modlich, Dr. O. Kustikova, Prof. Dr. C. Baum Förderung: Volkswagenstiftung, EU-Projekt CONSERT 11

12 Gentherapie für congenitale amegakaryozytäre Thrombozytopenie (CAMT) Mitarbeiter: D. Wicke, Dr. J. Meyer, Dr. U. Modlich, M. Id, Prof. Dr. C. Baum Förderung: DFG (Teilprojekt Klinische Forschergruppe) KFO 110-A2/1 Gentherapie der HIV-Infektion Mitarbeiter: Dr. A. Schambach, Dr. B. Schiedlmeier, E. Barczak, Prof. Dr. C. Baum Förderung: Vision7 GmbH RNA-Prozessierung in Retroviren Mitarbeiter: Dr. J. Bohne, M. Galla, Dr. J. Kraunus, D. Müller, Prof. Dr. C. Baum Förderung: DFG BA 1837 Bedeutung von Neurotrophinsignalen in der malignen Hämatopoese Mitarbeiter: Dr. Z. Li, Dr. J. Meyer, M. Rhein, T. Neumann, Y. Min, Dr. G. Beutel, Prof. Dr. C. Baum Förderung: Deutsche Krebshilfe Li1; Deutsche José-Carreras-Leukämiestiftung (Stipendium für M. Rhein; DJCLS-F05/10) Gentherapie in der Pädiatrie - Kooperationsprojekt mit Cincinnati Children s Hospital Mitarbeiter: Dr. A. Schambach, Dr. Z. Li, Dr. J. Bohne, Prof. Dr. C. Baum Förderung: Cincinnati Children s Hospital Research Foundation und National Cancer Institute (5R01CA ) Sequentielle Untersuchungen der Evolution des T-Zell Rezeptor Repertoires sowie der myeloischen Hämatopoese bei myelodysplastischen Syndromen unter immunsuppressiver Therapie mit Antithymozyten Globulin und Cyclosporin A Projektleiterin: Prof.'in Dr. E.M. Weissinger Förderung: Deutsche Krebshilfe Proteomanalysen von Plasma/Urin von Patienten nach HSZT: Prospektive Evaluierung eines etablierten Musters zur Früherkennung einer GvHD Projektleiterin: Prof.'in Dr. E.M. Weissinger Förderung: Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung 12

13 Proteomanalysen zum Verständnis der Pathophysiologie der chronischen GvHD (cgvhd)nach allogener, hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Projektleitung: Prof.'in Eva Mischak-Weissinger, Prof. Dr. Bernd Hertenstein Förderung: DFG Specific targeted research project (FP6): The identification of risk factors for the development of diabetic nephropathy: the PREDICTIONS project. Projektleitung MHH: Prof.'in Eva Mischak-Weissinger, gemeinsam mit Prof. Dr. Harald Mischak (mosaiques-diagnostics GmbH) (Koordination und Leitung: Prof. Dr. Bart Janssen, Universität Mannheim) Förderung: 6th framework european community study Generierung von antigenspezifischen T-Zellen zum therapeutischen Einsatz bei Infektions- und Tumorerkrankungen Projektleitung: Prof.'in Eva Mischak-Weissinger, Prof. B. Hertenstein (gemeinsam mit Cytonet, Dr. Carsten Griesel) Förderung: Bioprofile/BMBF Infusion von Spenderzellen mit einem Abschaltegen nach Transplantation von allogenen T-Zelldepletierten hämatopoetischen Stammzellen von verwandten, teilweise kompatiblen Spendern (haploident) bei Patienten mit bösartigen hämatologischen Erkrankungen. Projektleitung MHH: Prof.'in Eva Mischak-Weissinger, Prof. Matthias Eder, Dr.Dr. Michael Stadler Förderung: MolMed (klinische Phase III Studie), Mailand Italien. Adoptive Immuntherapie der chronischen CMV-Infektion nach allogener Knochenmark- oder peripherer Blutstammzelltransplantation: eine Phase I/II-Studie. Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein Studienleitung: Prof. Dr. Einsele, Tübingen 13

14 Phase III-Studie: Sofortiger oder späterer Beginn einer empirischen antimykotischen Behandlung mit Voriconazol bei neutropenischen Hochrisikopatienten mit Fieber und positiver pilzspezifischer PCR. Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein Studienleitung: Prof. Dr. Maschmeyer, Berlin Förderung: Pfizer GmbH Dosiseskalation von Zevalin und zeitnahe Applikation der Hochdosischemotherapie BEAM gefolgt von autologer Stammzelltransplantation zur Behandlung von refraktären und rezidivierten aggressiven NHL (DSHNHL-2004-R4) Projektleitung an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein Studienleitung: Prof. Dr. Bertram Glaß, Georg-August-Universität Göttingen Radioimmuntherapie von CD33-positiven hämatologischen Neoplasien bei hohem Rezidivrisiko mit dem Alphastrahler Astat-211 markierten Anti-CD33 Antikörper vor Stammzelltransplantation. Projektleitung: Prof. Dr. Knapp (Nuklearmedizin, MHH) in Kooperation mit Prof. Dr. Hertenstein Förderung: Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung Pilotstudy on allogeneicc stem cell transplantation following conditioning with fludarabine and alkylanting agent in patients with high risk chronic lymphocytic leukemia - CLL3X protocol of ther German CLL Study Group Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein Studienleitung: PD Dr. Dreger, Heidelberg Behandlung der chronischen Graft-versus-Host-Krankheit mit Rapamycin und FK506 (Tacrolimus)-Phase II Studie. Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein / Dr. Stadler Studienleitung: Dr. Wolff, Rostock Upfront versus MRD-triggered STI571 bei Patienten mit Ph+/BCR-ABL+ akuter lymphatischer Leukämie nach allogener Stammzelltransplantation. 14

15 Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein / Dr. Stadler Studienleitung: PD Dr. Ottmann, Frankfurt/Main Induktion und Regulation von Graft versus Leukaemiereaktivität nach Transplantation T-Zell depletierter allogener Blutstammzellen. Studienleitung: Prof. Dr. Hertenstein / Dr. Stadler; Förderung: Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung Eine offene Phase II-Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von STI571 bei Patienten mit Ph+/BCR-ABL+ akuter lymphatischer Leukämie und minimaler Resterkrankung nach Induktionstherapie oder Stammzelltransplantation. Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein Studienleitung: PD Dr. Ottmann, Frankfurt/Main The value of autografting in patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia. A randomized phase III intergroup trial CLL3R protocol of the German CLL Study group. Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein Studienleitung: PD Dr Dreger, Heidelberg Phase II-Studie: Hochdosis-Melphalan mit autologem Stammzellsupport bei Patienten mit rezidivierter akuter myeloischer Leukämie. Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein Leiter der klinischen Prüfung: PD Dr. med. H. Martin, Frankfurt/Main Neuropsychologische Beeinträchtigungen in der Behandlung von malignen hämatologischen Erkrankungen. Eine prospektive Multicenterstudie. Projektleitung an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein Studienleitung: Prof. Dr. Dr. Uwe Koch, Institut für medizinische Psychologie, Zentrum für psychosoziale Medizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Förderung: Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung 15

16 Prospektive multizentrische Phase II-Studie zur allogenen Blutstammzelltransplantation mit dosisreduzierter Konditionierung bei Patienten mit rezidiviertem follikuklärem oder Mantelzell- Lymphom (MCL) Studienleitung: Deutsche Studiengruppe für niedrig maligne Lymhome (GLSG) / EBMT Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Ganser / Dr. Stadler Eine offene Phase II-Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von STI571 bei Patienten mit Ph+/BCR-ABL+ akuter lymphatischer Leukämie und minimaler Resterkrankung nach Induktionstherapie oder Stammzelltransplantation Projektleiter an der MHH: H. Diedrich Studienleiter: Prof. Dr. D. Hoelzer, Frankfurt Förderung: Deutsche Krebshilfe Identifizierung neuer molekularer Therapiestrategien bei der akuten lymphatischen Leukämie Projektleiter: PD Dr. A. Franzke, P. Ivanyi Förderung: Dieter Schlag-Stiftung Granulocyte colony-stimulating factor as immune regulator in T-cells Projektleiter: PD Dr. A. Franzke, Prof. Dr. A. Ganser Förderung: Amgen Präklinische Evaluation von Inhibitoren des RAS-Signaltransduktionsweges als mögliche Chemotherapeutika im Multiplen Myelom Leiter: PD Dr. Christoph Reuter; Mitarbeiter: Dr. M.A. Morgan, Frederick Onono, MS Förderung: Deutsche Krebshilfe Analyse der Inzidenz und Rolle von Mutationen der R-RAS Familie in myeloischen Leukämien Leiter: PD Dr. Christoph Reuter; Mitarbeiter: Dr. M.A. Morgan, Frederick Onono, MS Förderung: Deutsche José-Carreras-Leukämie-Stiftung. Struktur-Funktionsbeziehungen im humanen Faktor VIII. Projektleiter: Dr. A. Tiede Förderung: Bayer Hemophilia Award 16

17 Rotationsthromboelastometrie zur Beurteilung des Blutungsrisikos nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation Projektleiter: Dr. A. Tiede, Prof. Dr. B. Hertenstein Förderung: Pentapharm A multicenter, multinational study to assess the safety and efficacy of antithrombin alfa in hereditary antithrombin (AT) deficient patients in high-risk situations for thrombosis Projektleiter: Dr. A. Tiede Förderung: Genzyme Europe B.V. Erworbene Koagulopathie bei Patienten nach Polytrauma Projektleiter: Dr. A. Tiede in Kooperation mit den Abteilungen Anästhesiologie und Unfallchirurgie der MHH Förderung: ZLB Behring GmbH Diagnostik und Therapieentscheidung bei klinischem Verdacht auf erworbenes von Willebrand- Syndrom Projektleiter: Dr. A. Tiede Förderung: ZLB Behring GmbH European study on orthopaedic status of haemophilia patients with inhibitors Projektleiter: Dr. A. Tiede Förderung: Centre de Recherches Economiques, Sociologiques et de Gestion, Lille, France. Pathophysiologie der erworbenen Hämophilie Projektleiter: Dr. S. Werwitzke, Dr. A. Tiede Förderung: Biotest GmbH Hämostaseologische Risikofaktoren für kardiovaskuläre und thromboembolische Erkrankungen bei Patienten nach Nierentransplantation Projektleiter: Dr. A. Tiede, Dr. R. Eisert in Kooperation mit Abt. Nephrologie (PD Dr. W. Gwinner, Prof. Dr. M. Haubitz) und Abt. Klinische Pharmakologie (PD Dr. D. Tsikas) 17

18 Gesundheitsbezogene Lebensqualität von Konduktorinnen für Hämophilie A und B (CarrierQoL-Study) Leitung der Studie: Dr. C. Wermes Mitarbeiter: Dr. R. Eisert Abteilungsleitung: Prof. Dr. A. Ganser, Prof. Dr. K. Welte Untersuchung zur Erfassung prädiktiver Marker für eine Blutungsneigung von Konduktorinnen für Hämophilie A und B Leitung der Studie: Dr. C. Wermes Mitarbeiter: Dr. R. Eisert Abteilungsleitung: Prof. Dr. A. Ganser, Prof. Dr. K. Welte Drittmittelgeber: Firma ZLB Behring Gesundheitsbezogene Lebensqualität von Konduktorinnen im Kindes- und Jugendalter und von Geschwisterkindern von Patienten mit Hämophilie Leitung der Studie: Dr. C. Wermes Mitarbeiter: R. Belkaidi Abteilungsleitung: Prof. Dr. K. Welte Drittmittelgeber: Firma Bayer Health Care Thrombophilie im Kindesalter Bedeutung hereditärer Thromboserisikofaktoren bei Kindern und Jugendlichen mit angeborener und erworbener Thrombophilie Leitung der Studie: Dr. C. Wermes Mitarbeiter: PD Dr. K.-W. Sykora Abteilungsleiter: Prof. Dr. K. Welte Hämophilie im Kindesalter Prospektive Multicenter Studie zur Inzidenz der Hemmkörperentwicklung bei primär unbehandelten Patienten (PUP) mit Hämophilie in Zusammenarbeit mit PD Dr. med. W. Kreuz (Universität Frankfurt). 18

19 Leitung der Studie: PD Dr. W. Kreuz; Universitätskinderklinik Frankfurt/Main Mitarbeiter für Hannover: Dr. C. Wermes Abteilungsleiter: Prof. Dr. K. Welte Dosisintensivierte Ibandronat-Therapie in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit refraktärem multiplem Myelom Studienleiter: Prof. Dr. Peest Förderung: Industrie Nephelometrische Messung freier Immunglobulinketten im Serum und Urin von Patienten mit gesichertem multiplen Myelom, bei denen mit der Immunfixationselektrophorese ein Paraprotein nicht nachweisbar ist. Studienleiter: Prof. Dr. D. Peest Förderung: The Binding Site GmbH, Heidelberg Phase IV-Studie zum Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung in der Primärtherapie primärer ZNS- Lymphome mit Hochdosis-Methotrexat(G-PCNSL-SG-1) Studienleiter: Prof. Dr. Thiel, Berlin Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Peest Qualitätssicherungsprotokoll zur Toxizitätsreduktion in der Primärtherapie des frühen Morbus Hodgkin (HD 13) Studienleiter: Prof. Dr. Diehl, Köln Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Peest Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber Qualitätssicherungsprotokoll zur Effektivitätssteigerung in der Primärtherapie des intermediären Morbus Hodgkin (HD 14) Studienleiter: Prof. Dr. Diehl, Köln Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Peest Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber 19

20 Qualitätssicherungsprotokoll zur Toxizitätsreduktion und zur prognostischen Bedeutung der FDG-PET in der Primärtherapie des fortgeschrittenen Morbus Hodgkin (HD 15) Studienleiter: Prof. Dr. Diehl, Köln Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Peest Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber A randomized trial of BEAM plus PBSCT versus single agent high-dose therapy followed by BEAM plus PBSCT in patients with relapsed Hodgkin's disease (HD-R 2-Protocol) Studienleiter: Prof. Dr. Diehl, Köln Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Peest Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber Multizentrische Therapiestudie des multiplen Myeloms Therapieoptimierungs-Studie der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom für Patienten < 60 Jahre im Stadium II/III (DSMM V) Studienleiter: Prof. Dr. Einsele, Tübingen Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Peest Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber Prospektiv randomisierte multizentrische Studie zur Therapieoptimierung (Primärtherapie) fortgeschrittener progrdienter niedrigmaligner Non-Hodgkin-Lymphome und Mantelzell-Lymphome Studienleiter: Prof. Dr. Rummel, Frankfurt Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Peest Prospektiv randomisierte multizentrische Studie zur Therapieoptimierung von Rezidiven fortgeschrittener progrdienter niedrigmaligner Non-Hodgkin-Lymphome und Mantelzell-Lymphome Studienleiter: Prof. Dr. Rummel, Frankfurt Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Peest Randomisierte Studie zum Vergleich von 6 und 7 Zyklen Chemotherapie mit CHOP in 14-- tägigen Intervallen (CHOP 14) jeweils mit oder ohne den monoklonalen CD20-Antikörper 20

21 Rituximab bei Patienten mit aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen im Alter von Jahren (RICOVER-60) Studienleiter: Prof. Dr. Pfreundschuh, Homburg Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Peest Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber Multizentriche Studie für die First Line-Behandlung von Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Non-Hodgkin Lyphom mit einem CHOP-ähnlichen Chemotherapie-Behandlungsschema mit oder ohne anti-cd20-antikörper Rituximab (IDEC-C2B8) (MINT-Studie) Studienleiter: Prof. Dr. Pfreundschuh, Homburg Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Peest Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber Qualitätssicherungsprotokoll zu Therapieoptimierung bei chronischer myeloischer Leukämie (CML); Randomisierter kontrollierter Vergleich von Imatinib vs. Imatinib und Interferon α vs. Interferon α-standardtherapie mit Prüfung des Stellenwertes der allogenen Stammzelltransplantation bei neu diagnostizierter CML in chronischer Phase (CML-Studie IV) Studienleiter: Prof. Dr. Hehlmann, Mannheim Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Peest Förderung: Fallgelder durchkompetenznetz Akute und chronische Leukämie, Süddeutsche Hämoblastosegruppe (SHG) e.v., Schweizerische Arbeitsgruppe für Klinische Krebsforschung (SAKK) Campath-1H(Alemtuzumab; MabCambath) subkutan bei chronischer lymphatischer Leukämie (B-CLL) nach Versagen einer Fludarabin-haltigen Therapie (CLL2H) Studienleiter: Prof. Dr. Hallek, Köln Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Peest Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber Multizentrische randomisierte Phase III-Studie zum Vergleich von ICE plus Rituximab (R-ICE) mit DHAP plus Rituximab (R-DHAP) bei vorbehandelten Patienten im Alter von Jahren mit einem CD20-positiven diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLCL) mit anschließender 21

22 Hochdosis-Chemotherapie und Blutstammzelltransplantation gefolgt von randomisierter Erhaltungstherapie mit Rituximab (CORAL-Studie) Studienleiter Deutschland: Prof. Dr. Schmitz, Hamburg Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Peest Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber Entwicklungen von molekularen Therapieansätzen beim HCC Leiter: Dr. V. Grünwald in Kooperation mit Dr. S. Kubicka (Abt. Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, MHH) Förderung: Deutsche Krebshilfe (106115) Effect of intravenous Zometa (zoledronic acid) 4 mg on bone metastasis in patients with renal cell cancer. A prospective, single-arm clinical study. Projektleiter: Dr. V. Grünwald Förderung: Novartis Randomisierte Phase III-Studie: SU gegen Interferon-alpha als systemische First-Line Therapie für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom Projektleiter: Dr. V. Grünwald Förderung: Pfizer Behandlung mit SU bei Patienten mit metastasiertem Nirenzellkarzinom, die Zytokine nicht vertragen oder deren Tumor zytokinrefraktär ist, die für eine Teilnahme an anderen klinischen Prüfungen mit SU nicht geeignet sind und die einen Nutzen aus der Behandlung mit SU ziehen können (A ). Projektleiter: Dr. V. Grünwald Förderung: Pfizer Eine offene, multizentrische, randomisierte Phase III-Studie mit S-1 in Kombination mit Cisplatin im Vergleich zu 5-FU in Kombination mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom, die bisher zur Behandlung ihrer fortgeschrittene Erkrankung noch keine Chemotherapie erhalten haben. Projektleiter: Dr. V. Grünwald Förderung: Taiho Pharmaceuticals 22

23 EORTC 62024: Intermediate and high risk localized, completely resected, gastrointestinal stromal tumors (GIST) expressing KIT receptor: a controlled randomized trial on adjuvant Imatinib mesylate (Glivec) versus no further therapy after complete surgery Projektleiter an der MHH: Dr. V. Grünwald Studienleitung: PD Dr. Flaßhove/Essen Förderung: EORTC EORCT 62012: Randomised trial of single agent doxorubicin versus doxorubicin plus ifosfamide in the first line treatment of advanced or metastatic soft tissue sarcoma Projektleiter an der MHH: Dr. V. Grünwald Studienleitung: Prof. Dr. Issels Förderung: EORTC Prospektiv offene, nicht kontrollierte multizentrische Phase-II Studie zur Evaluation von Capecitabin (Xeloda.) bei Patienten mit therapierefraktären und rezidivierten Keimzelltumoren Projektleiter an der MHH: Dr. V. Grünwald Studienleitung: Prof. Dr. C. Bokemeyer Förderung: Interdisziplinäre Arbeitsgemeinschaft Hodentumoren Prospektiv offene, nicht kontrollierte multizentrische Phase-II-Studie zur Evaluation der Durchführbarkeit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Kombinationschemotherapie mit Gemcitabin / Oxaliplatin / Paclitaxel (GOP) bei Patienten mit rezidivierten oder therapierefraktären Keimzelltumoren Projektleiter an der MHH: Dr. V. Grünwald Studienleitung: Prof. Dr. C. Bokemeyer Förderung: Interdisziplinäre Arbeitsgemeinschaft Hodentumoren Randomisierte Phase II-Studie zum Stellenwert von Darbepoetin alfa bei Patienten mit metastasiertem poor prognosis Keimzelltumor unter Hochdosis-Chemotherapie mit PEI Projektleiter an der MHH: Dr. V. Grünwald Studienleitung: Prof. J.T. Hartmann Förderung: Interdisziplinäre Arbeitsgemeinschaft Hodentumoren 23

24 Randomisierte Phase II-Studie von Trofosfamid versus Adriamycin bei älteren Patienten mit unvorbehandeltem metastasiertem Weichteilsarkom Projektleiter an der MHH: Dr. V. Grünwald Studienleitung: Prof. J.T. Hartmann Förderung: AIO Multizentrische Phase-II-Studie mit Bendamustin bei Patienten mit metastasierten Weichteilsarkomen Projektleiter an der MHH: Dr. V. Grünwald Studienleitung: Prof. J.T. Hartmann Förderung: Zentrum Weichteilsarkome Univ. Tübingen Dosiseskalierende Phase I Studie zur dreiwöchigen intravenösen Verabreichung von ES-285 (tag 1-5) bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen soliden Tumoren Projektleiter: Dr. V. Grünwald Förderung: PharmaMar Kombinierte Phase I/II-Studie (Einmal- und Mehrfachgabe) mit HDP , täglich oral 7 Tage lang, alle 2 Wochen eingenommen, bei Patienten mit soliden malignen Tumoren, die auf eine Standardtherapie nicht mehr ansprechen Projektleiter: Dr. V. Grünwald Förderung: Heidelberg Pharma A parallel-arm, multi-centre, open-label randomized phase II study of orally administered GW as single-agent second-line treatment of patients with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma Projektleiter: Dr. O. Bolte Förderung: GlaxoSmithKline GmbH Pilotstudie zu zirkulierenden Endothelzellen bei Patienten mit malignen Neoplasien Projektleiter: Dr. V. Grünwald Förderung: MHH 24

25 Erbitux Monotherapie bei Patienten mit lokoregional nicht behandelbarem Hepatozellulärem Karzinom Projektleiter: Dr. V. Grünwald Förderung: Dres. Grünwald & Malek EURO-E.W.I.N.G. 99. EUROpean Ewing tumour Working Initiative of National Groups Ewing Tumour Studies Projektleiter an der MHH: PD Dr. C. Reuter Studienleitung Deutschland: Prof. Dr. H. Jürgens, Münster Förderung: EORTC/GPOH EURO-B.O.S.S. Cooperative Osteosarkomstudiengruppe COSS in Zusammenarbeit mit Italian Sarcoma Group (ISG), Scandinavian Sarcoma Group (SSG). EUROPean Bone Over 40 Sarcoma Study. A European treatment protocol for bone-sarcoma in patients older than 40 years Projektleiter an der MHH: PD Dr. C. Reuter Studienleitung Deutschland: PD Dr. S. Bielack, Münster Förderung: nationale Kooperative Publikationen Originalpublikationen Bäsecke J, Schwieger M, Griesinger F, Schiedlmeier B, Wulf G, Trümper L, Stocking C. AML1/ETO promotes the maintenance of early hematopoietic progenitors in NOD/SCID mice but does not abrogate their lineage specific differentiation. Leuk Lymphoma 2005; 46: Beelen DW, Trenschel R, Casper J, Freund M, Hilger RA, Scheulen ME, Basara N, Fauser AA, Hertenstein B, Mylius HA, Baumgart J, Pichlmeier U, Hahn JR. Dose-escalated treosulphan in combination with cylophosphamide as a new preparative regimen for allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in patients with an increased risk for regimen-related complications. Bone Marrow Transplant 2005 Feb; 35(3): Beutel G, Meyer J, Ma L, Yin S, Eder M, von Neuhoff N, Wilkens L, Wei J, Hertenstein B, Heil G, Schlegelberger B, Ganser A, Li Z, Baum C. Expression of the p75 neurotrophin receptor in acute leukemia. Br J Haematol 2005 Oct; 131(1):

26 Beutel G, Glen H, Schoeffski P, Chick J, Gill S, Cassidy J, Twelves C. Phase I study of OSI- 7904L, a novel liposomal thymidylate synthase inhibitor in patients with refractory solid tumors. Clin Cancer Res Aug 1;11(15): Bogdanova, N, Markoff A, Pollmann H, Nowak-Göttl U, Eisert R, Wermes C, Todorova A, Eigel A, Dworniczak B, Horst J. Spectrum of molecular defects and mutation detection rate in patients with severe haemophilia A. Hum Mut 2005; 26(3), Bohne J, Wodrich H, Krausslich HG. Splicing of human immunodeficiency virus RNA is position-dependent suggesting sequential removal of introns from the 5' end. Nucleic Acids Res 2005; 33: Bug G, Atta J, Klein SA, Hertenstein B, Bergmann L, Boehrer S, Mousset S, Hoelzer D, Martin H. High-dose melphalan is an effective salvage therapy in acute myeloid leukaemia patients with refractory relapse and relapse after autologous stem cell transplantation. Ann Hematol 2005 Oct; 84(11): Eder M, Scherr M. MicroRNA and lung cancer. N Engl J Med 2005 Jun 9; 352(23): Einsele H, Reusser P, Bornhauser M, Kalhs P, Ehninger G, Hebart H, Chalandon Y, Kroger N, Hertenstein B, Rohde F. Oral valganciclovir leads to higher exposure to ganciclovir than intravenous ganciclovir in patients following allogeneic stem cell transplantation. Blood 2005 Dec; 13 (Epub ahead of print). Froehling S, Schlenk RF, Krauter J, Thiede C, Ehninger G, Haase D, Harder L, Kreitmeier S, Scholl C, Caligiuri MA, Bloomfield CD, Doehner H, Doehner K. Acute myeloid leukemia with deletion 9q within a noncomplex karyotype is associated with CEBPA loss-of-function mutations. Haematologica 2005; 90: Ganser A. Long-term bone marrow culture data is the most powerful predictor for peripheral blood progenitor cell mobilization in healthy donors. Haematologica 2005 Mar; 90(3):294. Giagounidis AA, Haase S, Germing U, Schlegelberger B, Wilkens L, Busche G, Kreipe HH, Wysk J, Grips KH, Grabenhorst U, Rothmann F, Luebbert M, Ganser A, Aivado M, Heinsch M, Aul C. Treatment of myelodysplastic syndrome with isolated del (5q) including bands q31-q33 with a combination of all-trans-retinoic acid and tocopherol-alpha: a phase II study. Ann Hematol 2005 Jun; 84(6): Gleissner B, Goekbuget N, Rieder H, Arnold R, Schwartz S, Diedrich H, Schoch C, Heinze B, Fonatsch C, Bartram CR, Hoelzer D, Thiel E. GMALL-Study. CD10-pre-B acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a distinct high-risk subgroup of adult ALL assiciated with a high frequency of MLL aberrations: results of the German Multicenter Trials for Adult ALL (GMALL). Blood 2005 Dec 15; 106(13): Gruh I, Schwanke K, Wunderlich S, Blömer M, Scherr M, Ganser A, Haverich A, Martin U. Shuttle system allowing simplified cloning of expression cassettes into advanced generation lentiviral vectors. Biotechniques 2005 Apr; 38: Grulke N, Bailer H, Hertenstein B, Kachele H, Arnold R, Tschuschke V, Heimpel H. Coping and 26

27 survival in patients with leukemia undergoing allogeneic bone marrow transplantation-long-term follow-up of a prospective study. J Psychosom Res 2005 Nov; 59(5): Gruenwald V, Bolte O, Wiebe S, Ganser A, Schoeffski P. Acral necrosis after inadequate excessive administration of bleomycin in a testicular cancer patient. Onkologie 2005 Jan; 28(1):41-3. Haubitz M, Wittke S, Weissinger EM, Walden M, Rupprecht HD, Floege J, Haller H, Mischak H. Urine protein patterns can serve as diagnostic tools in patients with IgA nephropathy. Kidney Int 2005 Jun; 67(6): Hertenstein B, Hambach L, Bacigalupo A, Schmitz N, McCann S, Slavin S, Gratwohl A, Ferrant A, Elmaagacli A, Schwertfeger R, Locasciulli A, Zander A, Bornhauser M, Niederwieser D, Ruutu T; Chronic Leukaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Development of leukemia in donor cells after allogeneic stem cell transplantation a survey of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica 2005 Jul; 90(7): Heuser M, Ganser A. Recombinant human erythropoietin in the treatment of nonrenal anemia. Ann Hematol, prepublished Epub 2005 Aug 3. Heuser, M, Ganser A. Colony-stimulating factors in the management of neutropenia and its complications. Ann Hematol 2005 Oct; 84(11): Heuser M, Wingen LU, Steinemann D, Cario G, von Neuhoff N, Tauscher M, Bullinger L, Krauter J, Heil G, Doehner H, Schlegelberger B, Ganser A. Gene-expression profiles and their association with drug resistance in adult acute myeloid leukemia. Haematologica 2005 Nov; 90(11): Hofmann M, Wollert KC, Meyer GP, Menke A, Arseniev L, Hertenstein B, Ganser A, Knapp WH, Drexler H. Monitoring of bone marrow cell homing into the infarcted human myocardium. Circulation 2005 May 3; 111(17): Jaeger K, Zenz S, Juttner B, Ruschulte H, Kuse E, Heine J, Piepenbrock S, Ganser A, Karthaus M. Reduction of catheter-related infections in neutropenic patients: a prospective controlled randomized trial using a chlorhexidine and silver sulfadiazine-impregnated central venous catheter. Ann Hematol 2005 Apr; 84(4): Kielstein JT, Stadler M, Czock D, Keller F, Hertenstein B, Radermacher J. Dialysate concentration and pharmacokinetics of 2F-Ara-A in a patient with acute renale failure. Eur J Haematol 2005 Jun; 74(6): Kustikova O, Fehse B, Modlich U, Duellmann J, Kamino K, von Neuhoff N, Schlegelberger B, Li Z, Baum C. Clonal dominance of hematopoietic stem cells triggered by retroviral gene marking. Science 2005 May 20; 308: Loges S, Heil G, Bruweleit M, Schoder V, Butzal M, Fischer U, Gehling UM, Schuch G, Hossfeld DK, Fiedler W. Analysis of concerted expression of angiogenic growth factors in acute myeloid leukemia: expression of angiopoietin-2 represents an independent prognostic factor for 27

28 overall survival. J Clin Oncol 2005 Feb; 20; 23(6): Lorico A, Bratbak D, Meyer J, Kunke D, Krauss S, Plott WE, Solodushko V, Baum C, Fodstad O, Rappa G. Gamma-glutamylcysteine synthetase and L-buthionine-S,R-sulfoximinie (BSA): a new selection strategy for gene-transduced neural and hematopoietic stem/progenitor cells. Hum Gene Ther 2005 Jun; 16(6): Modlich U, Kustikova OS, Schmidt M, Rudolph C, Meyer J, Li Z, Kamino K, von Neuhoff N, Schlegelberger B, Kuehlcke K, Bunting KD, Schmidt S, Deichmann A, von Kalle C, Fehse B, Baum C. Leukemias following retroviral transfer of multidrug resistance 1 (MDR1) are driven by combinatorial insertional mutagenesis. Blood 2005 Jun 1; 105(11): Morgan MA, Sebil T, Aydilek E, Peest D, Ganser A, Reuter CW. Combining prenylation inhibitors causes synergistic cytotoxicity, apoptosis and disruption of RAS-to-MAP kinase signalling in multiple myeloma cells. Br J Haematol 2005; 130: Nagel S, Kaufmann M, Scherr M, Drexler HG, MacLeod RAF. Activation of HLXB9 by juxtaposition with MYB via formation of t(6;7)(q23;q36) in an AML-M4 cell line (GDM-1). Genes Chromosomes and Cancer 2005 Feb; 42: Nagel S, Scherr M, Quentenmeier H, Kaufmann M, Zaborski M, Drexler HG, MacLeod RAF. Expression of homeobox gene HLXB9 in hodgkin lymphoma cell lines activates IL6 and is regulated by PI3K pathway and E2F3. Leukemia 2005; 19: Piao W, Grosse J, Czwalinna A, Ivanyi P, Ganser A, Franzke A. Antigen-recognition sites of micromanipulated T cells in patients with acquired aplastic anemia. Exp Hematol 2005; 33(7): Pilat S, Carotta S, Schiedlmeier B, Kamino K, Mairhofer A, Will E, Modlich U, Steinlein P, Ostertag P, Baum C, Beug H, Klump H. HOXB4 enforces equivalent fates of ES-cell-derived and adult hematopoietic cells. Proc Natl Acad Sci USA 2005 Aug 23; 102(34): Priebe-Richter C, Ivanyi P, Buer J, Langer F, Lotz J, Hertenstein B, Ganser A, Franzke A. Inflammatory pseudotumor of the lung following invasive aspergillosis in a patient with chronic graft-vs.-host disease. Eur J Haematol 2005 Jul; 75(1): Reuter CWM, Morgan MA, Bange FC, Gunzer F, Eder M, Hertenstein B, Ganser A. Candida kefyr as an emerging pathogen causing nosocomial bloodstream infections in neutropenic leukemia patients. Clin Infect Dis 2005 Nov; 41(9): Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim SZ, Welslau M, Hecker R, Kofahl-Krause D, Josten KM, Durk H, Rost A, Neise M, von Grunhagen U, Chow KU, Hansmann ML, Hoelzer D, Mitrou PS. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol May 20;23(15): Schambach A, Bohne J, Baum C, Hermann FG, Egerer L, von Laer D, Giroglou T. Woodchuck hepatitis virus posttranscriptional regulatory element deleted from X protein enhances retroviral vector titer and expression. Gene Ther 2005 Dec 15 (prepublished online). 28