Statine Erzfeind kardiovaskulärer Erkrankungen oder Liebling der Pharmaindustrie

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1 Diplomarbeit Statine Erzfeind kardiovaskulärer Erkrankungen oder Liebling der Pharmaindustrie Statine in der Prävention kardiovaskulärer Krankheiten eingereicht von Torsten Gernot Kalcher Geb.Dat.: zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof. i. R. Mag. Dr. Eckhard Beubler Graz, September 2013 (Unterschrift)

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, September 2013 Unterschrift Gleichheitsgrundsatz: Um die Lesbarkeit der vorliegenden Arbeit zu erleichtern, habe ich mich dazu entschlossen, das generische Maskulinum zu verwenden. Jedoch möchte ich ausdrücklich festhalten, dass sowohl männliche als auch weibliche Personen eingeschlossen sind. i

3 Danksagungen Diese Diplomarbeit möchte ich meinen Eltern widmen, da sie nicht nur mein Studium zum größten Teil finanziert haben, sondern auch ständig großes Interesse an meiner Arbeit zeigten und mich so gut es ging unterstützten. An dieser Stelle möchte ich mich bei all jenen bedanken, die mich bei der Anfertigung meiner Diplomarbeit so kräftig unterstützt haben, allen voran Univ.- Prof. Mag. Dr. Eckhard Beubler, dem Betreuer meiner Arbeit. ii

4 Zusammenfassung Atherosklerotisch bedingte Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen die häufigste Todesursache in den westlichen Industrienationen dar. Neben ihrer medizinischen Relevanz sind kardiovaskuläre Erkrankungen auch von großer volkswirtschaftlicher Bedeutung. Wirksame präventive Maßnahmen sind deshalb von enormem Interesse, wobei LDL-C als einer der klassischen beeinflussbaren Risikofaktoren der Atherosklerose, einen geeigneten Ansatzpunkt zur Prävention bietet. Statine als potenteste LDL-C senkende Arzneimittel spielen dementsprechend eine herausragende Rolle in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, wobei neben ihrer cholesterinsenkenden Wirkung noch zusätzliche, sogenannte pleiotrope Effekte von entscheidender Bedeutung scheinen. So sind Statine Mittel der Wahl in der Sekundärprävention als auch in der Primärprävention bei Personen mit hohem Risiko ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden. Anhand einer metaanalytischen Betrachtung der CTT Mitarbeiter konnte ebenso nachgewiesen werden, dass ein intensiviertes Statin- Therapie-Schema bei Personen mit hohem Risiko zu einer stärkeren Risikoreduktion schwerwiegender vaskulärer Ereignisse führt. Statine gehören zum Standardrepertoire in der Behandlung kardiovaskulärer Hochrisikopatienten, ihr Einsatz bei Personen mit niedrigem kardiovaskulärem Gesamtrisiko wird dagegen kontrovers diskutiert. Anhand neuer Metaanalysen/Übersichtsarbeiten konnte eine Reduktion schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse unter einer Therapie mit Statinen auch bei jenen Personen mit niedrigem Gesamtrisiko gezeigt werden. Ein gehäuftes Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, darunter auch Krebserkrankungen, wurde dabei nicht festgestellt. Obwohl die publizierten Arbeiten den Nutzen der Statine in der Prävention bei Individuen mit niedrigem kardiovaskulären Risiko nahelegen, kann derzeit die Indikation auf dieses Patientenkollektiv nicht ausgedehnt werden. Diesbezüglich bedarf es der Klärung weiterer entscheidender Fragestellungen, die sich unter anderem der Kosteneffektivität und der Compliance widmen. iii

5 Abstract Atherosclerotic-related cardiovascular diseases are ranked as the number one cause of mortality in western industrial nations. Besides their medical relevance cardiovascular diseases are also of great economic importance. Effective preventive measures therefore are of enormous interest and LDL-C as one of the classic influenceable risk factors for the atherosclerosis represents a suitable point for prevention. Statins are the most potent LDL-C lowering drugs. They play an outstanding role for the prevention of cardiovascular diseases in which besides their cholesterol lowering effect, additional so called pleiotrope effects also seem to be of decisive importance. Statins are the first-choice treatments for the secondary prevention, as well as for the primary prevention in persons at high cardiovascular risk. A meta-analysis of the CTT employees could prove as well, that an intensified Statin therapy scheme leads to a stronger risk reduction of serious vascular events in individuals at high risk. Statins are the first-choice agents in people at high risk of CVD. On the other hand, their use in persons at low cardiovascular risk is discussed controversially. Using new metaanalysis/systematic reviews a reduction of serious cardiovascular events could be shown under a therapy with statins, also in those people at low overall risk. There was no evidence that statins increased the risk of serious adverse effects such as cancer. At present, although the published meta-analysis/reviews suggest the use of statins for prevention in people at low cardiovascular risk, the indication cannot be extended to this patient collective. Regarding this, several issues remain to be considered, such as cost-effectiveness and compliance. iv

6 Inhaltsverzeichnis Danksagungen... ii Zusammenfassung... iii Abstract... iv Glossar und Abkürzungen... viii Abbildungsverzeichnis... x 1 Einleitung Kardiovaskuläre Erkrankungen Epidemiologie der kardiovaskulären Erkrankungen Kardiovaskuläre Erkrankungen in Österreich Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Abhängigkeit vom Alter Volkswirtschaftliche Betrachtung Arteriosklerose - Atherosklerose Ätiologie Risikofaktoren Blutfette und Atherosklerose Cholesterin Cholesterinbiosynthese Lipoproteine Pathogenese Fettstoffwechselstörungen Einteilung der Fettstoffwechselstörungen Phänotypische Einteilungen Ätiologische Einteilung Folgen der Atherosklerose Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen Strategien zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen Konzept des globalen kardiovaskulären Risikos Risikogruppen Interventionsstrategien in Abhängigkeit des globalen Risikos und der LDL-C-Konzentration Behandlungsziele für Dyslipidämien v

7 5 Statine Wirkungsmechanismus Wirkungen Pharmakokinetik der einzelnen Substanzen Dosierung Unerwünschte Wirkungen Wechselwirkungen Polymorphismen der Statin-Transporter Einfluss genetischer Polymorphismen auf OATP1B Einfluss genetischer Polymorphismen auf ABCG Klinische Konsequenz genetischer Polymorphismen der Statin- Transporter Indikationen und Kontraindikationen Statine in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a metaanalysis of data from participants in 26 randomised trials Methoden Resultate Metaanalyse der intensivierten gegenüber der Standard-Statin- Therapie Metaanalyse der Statintherapie gegenüber der Placebo-Einnahme Metaanalyse unter Berücksichtigung aller 26 Studien Interpretation der Autoren Diskussion The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials Methoden Resultate Interpretation der Autoren Diskussion Statins for the primary prevention of cardiovascular disease Methoden vi

8 6.3.2 Resultate Interpretation der Autoren Diskussion Diskussion Literaturverzeichnis vii

9 Glossar und Abkürzungen ABCG2 ACAT ACS Apo AUC bfgf CD CI CKD CRP CSE-Hemmer CTT CVD CYP CoA DNA ELAMs ER ESC FCHLP GFR HDL HMG HPETE ICAM ICD IDL IL INF IPP Adenosintriphosphat-binding-cassette G2 Transporter Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase acute coronary syndrome Apolipoprotein area under the plasma concentration-time curve basic-fibroblast-growth-factor cluster of differentiation confidence interval chronic kidney disease C-reaktives Protein Cholesterin-Synthese-Enzyhemmer Cholesterol Treatment Trialists cardiovascular disease Cytochrom P450 Coenzym A Desoxyribonukleinsäure endotheliale Leukozyten Adhäsionsmoleküle endoplasmatisches Retikulum European Society of Cardiology familiär kombinierte Hyperlipidämie glomeruläre Filtrationsrate High density Lipoprotein β-hydroxy-β-methyl-glutaryl hydroperoxyeicosatetraenoische Fettsäuren Interzelluläres Adhäsionsmolekül International Classification of Diseases Intermediate density Lipoprotein Interleukin Interferon Isopentenyl-Pyrophosphat viii

10 KHK LCAT LDL LDL-C Lp(a) mo-ldl ho-ldl MCP M-CSF MPO NADPH NO OATP pavk PCAM PROCAM RCT RR ROS SCORE SMASE SNP spla2 SRE s SREBP s TAG s TF TNF VLA-4 VLDL koronare Herzkrankheit Lezithin-Cholesterin-Azyltransferase Low density Lipoprotein Low density Lipoprotein-Cholesterin Lipoprotein (a) minimal oxidiertes Low-density-Lipoprotein hoch oxidiertes Low-density-Lipoprotein monocyte chemotactic protein monocyte colony stimulating factor Myeloperoxidase Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phophat Stickstoffmonoxid organische Anionen transportierende Polypeptide periphere arterielle Verschlusskrankheit platelet cell adhesion molecule Prospektive kardiovaskuläre Münster-Studie randomized controlled trial Relatives Risiko reactive oxygen species Systemic Coronary Risk Estimation Sphingomyelinase single-nucleotide polymorphism sekretorische Phospholipase Sterol-responsive Elemente Sterol-responsive Elemente-Bindungsproteine Triacylglycerine Tissue-Factor Tumornekrosefaktor Very Late Antigen-4 Very low density Lipoprotein ix

11 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Sterblichkeit nach Todesursachen : Abbildung 2: Gestorbene 2009 nach Hauptgruppe der Todesursachen und Geschlecht: Abbildung 3: Die häufigsten Todesursachen in Österreich im Jahr 2009: Abbildung 4: Einteilung nach Fredrickson Abbildung 5: Score-Chart für Niedrigrisikoregionen Abbildung 6: Interventionsstrategien bezüglich des kardiovaskulären Gesamtrisikos und der LDL-C-Konzentration: Abbildung 7: Dosierung der Statine Abbildung 8: Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4 im Stoffwechsel von Statinen: x

12 1 Einleitung Atherosklerotisch bedingte Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen die häufigste Todesursache in westlichen Industriestaaten dar. Der Häufigkeit und der immer weiter ausgereiften, kostspieligen Behandlungsmöglichkeiten geschuldet, stellen kardiovaskuläre Krankheiten die Gesundheitssysteme vor zunehmende finanzielle Belastungen. Durch die medizinische und volkswirtschaftliche Bedeutung der Herz-Kreislauf-Erkrankungen erlangen wirksame präventive Maßnahmen eine zunehmend starke Gewichtung. LDL-Cholesterin als klassischer Risikofaktor, der als häufigste Ursache der kardiovaskulären Krankheiten verantwortlichen atherosklerotischen Gefäßveränderungen, bietet einen geeigneten Ansatzpunkt präventiver Maßnahmen. Statine als potenteste LDL-C senkende Arzneimittel setzen direkt an diesem Punkt an. Neben ihrer Wirkung auf den Lipidstoffwechsel zeichnen sich Statine durch weitere Effekte aus, denen ebenso ein günstiger Einfluss auf atherosklerotische Erkrankungen zugeschrieben wird. Im Rahmen der Therapie bereits kardiovaskulär erkrankter Personen, gehören Statine daher zum Standardrepertoire. Ihr Einsatz bei Personen ohne anamnestisch bekannte kardiovaskuläre Erkrankungen, die ein niedriges Risiko für die Entwicklung eines derartigen Ereignisses aufweisen scheint jedoch fragwürdig, da hier eventuell die Risiken und Kosten den Nutzen der Therapie überschreiten. Dabei steht vor allem die unreflektierte Einnahme dieser hochwirksamen, mit potentiellen Nebenwirkungen behafteten Medikamente, als freierhältliche Substanzen wie es z.b. in Großbritannien bereits der Fall ist durch medizinische Laien in der Kritik. Im Rahmen dieser Diplomarbeit wird zunächst auf die medizinische und volkswirtschaftliche Bedeutung der kardiovaskulären Erkrankungen eingegangen. Weiters erfolgt eine detaillierte Beschreibung der Atherosklerose als ihre zugrunde liegende Ursache, sowie der physiologischen Gegebenheiten des Cholesterins, in dessen Biosynthese die Statine eingreifen. Nach einer allgemeinen Erläuterung der pharmakologischen Eigenschaften der Statine wird abschließend ihrer Bedeutung in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen Rechnung getragen, wobei insbesondere der primärpräventive Einsatz in Abhängigkeit des individuellen Gesamtrisikos untersucht wird. Das Ziel meiner Arbeit liegt darin, 11

13 durch vergleichende Betrachtung aktueller Studienergebnisse Aussagen hinsichtlich des Nutzens der Statine in der Sekundär- und Primärprävention auch bei Personen mit niedrigem Risiko treffen zu können. Die systematische Literatursuche erfolgte nach Fertigstellung des Konzeptplans und der Gliederung der Diplomarbeit. Die Beschaffung themenrelevanter Fachbücher erfolgte über Ausleihe an der Bibliothek der Medizinischen Universität Graz. Via pubmed, NIH und im Internet wurde systematisch nach Publikationen, Fachzeitschriften und Papers gesucht. 12

14 2 Kardiovaskuläre Erkrankungen Der Begriff der kardiovaskulären Erkrankungen (englisch: cardiovascular diseases = CVD) fasst Krankheitsbilder unterschiedlicher Ursache mit Beteiligung des Herzens und weiterer Gefäße zusammen. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzarrhythmien, Schlaganfall und die periphere arterielle Verschlusskrankheit zählen zu den typischen Krankheitsbildern der kardiovaskulären Erkrankungen. Laut ICD-10 stellen sich die häufigsten klinischen Manifestationen der Herz- Kreislauf-Erkrankungen folgendermaßen dar: Ischämische Herzkrankheiten (I20-25), Herzinsuffizienz (I50), zerebrovaskuläre Krankheiten (I60-69), Krankheiten der Arterien, Arteriolen und der Kapillaren (I70-79). (1) In der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen zeichnen sich atherosklerotische Gefäßveränderungen als häufigste Vorraussetzung aus. Die auf dem Boden einer Atherosklerose bedingten wichtigsten klinischen Manifestationen der kardiovaskulären Krankheiten die KHK, der ischämische Insult und die pavk sind aufgrund ihrer Häufigkeit nicht nur aus medizinischer Sicht von großer Relevanz, sie nehmen auch eine herausragende Rolle in volkswirtschaftlichen Betrachtungen ein. Neben der Bedeutung der Atherosklerose in der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen können auch andere Entstehungsmechanismen zur Ausbildung derartiger Krankheitsbilder führen. Eine Herzinsuffizienz, die sich im Rahmen einer Kardiomyopathie entwickelt, stellt ein Beispiel für eine andere Genese kardiovaskulärer Erkrankungen dar. Im Rahmen dieser Arbeit wird jedoch aufgrund der klinischen Bedeutung und möglichen medikamentösen Einflussnahme mittels Statinen jene engere Definition der kardiovaskulären Erkrankungen gewählt, deren gemeinsame zu Grunde liegende Ursache die Atherosklerose darstellt. (1) 2.1 Epidemiologie der kardiovaskulären Erkrankungen Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen epidemiologisch gesehen eine sehr wichtige Krankheitsgruppe dar. Fast 50 % aller Todesfälle in den westlichen 13

15 Industrienationen sind auf derartige Erkrankungen zurückzuführen, sie nehmen damit den ersten Platz der häufigsten Todesursachen ein. Aber auch in jenen Ländern mit geringem und mittlerem Einkommen finden sich zunehmend steigende Zahlen. Dieser Anstieg ist durch die Industrialisierung, die Urbanisation und Lebensstiländerungen bedingt. So findet sich ein epidemiologischer Wandel in allen Kulturen und ethnischen Gruppen in Richtung kardiovaskulärer Krankheiten. (2) Kardiovaskuläre Erkrankungen in Österreich Laut Statistik Austria stellen Herz-Kreislauf-Erkrankungen die häufigste Todesursache dar. So entfielen von insgesamt Sterbefällen im Jahr % auf kardiovaskuläre Erkrankungen (gefolgt von 25 % bedingt durch Krebserkrankungen). Diese 43 % machen damit Gestorbene aus, wobei 59 % der durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen bedingten Todesfälle auf Frauen entfielen. Da die Häufigkeit von kardiovaskulären Erkrankungen mit zunehmendem Alter steigt, ist der Geschlechterunterschied der höheren Lebenserwartung von Frauen geschuldet. Insgesamt betrachtet kam es in den letzten zehn Jahren altersstrukturbedingt jedoch zu einem Rückgang der Sterblichkeit an Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Österreich um 33 %. Ausmaß und Geschwindigkeit des gesamten Sterblichkeitsrückganges werden dabei durch diesen positiven Verlauf bestimmt. (3) 14

16 Abbildung 1: Sterblichkeit nach Todesursachen : (3) Abbildung 2: Gestorbene 2009 nach Hauptgruppe der Todesursachen und Geschlecht: (3) Gestorbene 2009 nach Hauptgruppe der Todesursachen und Geschlecht Hauptgruppe der Todesursachen Alle Verstorbenen Männer Frauen absolut in % absolut in % absolut in % Bösartige Neubildungen (C00-C97) , , ,5 Krankheiten des Herz- Kreislaufsystems (I00-I99) Krankheiten der Atmungsorgane (J00- J99) Krankheiten der Verdauungsorgane (K00- K93) Sonst. Krankheiten (A00-B99,D01- H95,L00-R99) Verletzungen und Vergiftungen (V01- Y89) , , , , , , , , , , , , , , ,8 Insgesamt , , ,0 15

17 2.1.2 Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Abhängigkeit vom Alter Es konnte ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der zugrunde liegenden Todesursache und dem Sterbealter gezeigt werden. Die mit Abstand häufigste Todesursache im höheren Alter stellen die kardiovaskulären Erkrankungen dar. Aber auch im mittleren Erwachsenenalter erlangen derartige Erkrankungen bereits eine enorme Gewichtung. So zeichneten sie sich in Österreich im Jahr 2009 für jeden vierten bis fünften Todesfall in dieser Altersgruppe verantwortlich. (3) Abbildung 3: Die häufigsten Todesursachen in Österreich im Jahr 2009: (3) 16

18 2.2 Volkswirtschaftliche Betrachtung Kardiovaskuläre Krankheiten sind volkswirtschaftlich betrachtet von enormer Bedeutung. In Österreich wurden 2007 ca. 20 Prozent der gesamten Medikamentenkosten, das sind etwa 464 Millionen Euro, durch die soziale Krankenversicherung für Arzneimittel zur Behandlung dieser Krankheitsgruppe aufgebracht. (4) In Deutschland betrugen 2006 die Kosten aller Herz-Kreislauf-Erkrankungen ca Milliarden Euro. Dabei entfielen ca. 6,3 Mrd. Euro auf die ischämischen Herzkrankheiten und ca. 8 Mrd. Euro auf zerebrovaskuläre Krankheiten. (1) Die volkswirtschaftliche Bedeutung der kardiovaskulären Krankheiten kann man auch an folgenden Fakten abschätzen: Im Jahr 2006 wurden in Deutschland Arbeitsunfähigkeitstage durch die Folgeerkrankungen der Atherosklerose verursacht. Im selben Zeitraum entfielen insgesamt stationäre Aufnahmen zur medizinischen Rehabilitation und anderer medizinischen Leistungen auf kardiovaskuläre Erkrankungen. Eine weitere imposante Tatsache ist, dass im Jahr 2006 ca Rentenzugänge (insgesamt Rentenzugänge in Deutschland) aufgrund verminderter Erwerbsfähigkeit bedingt durch diese Krankheiten verursacht wurden. Dabei entfielen auf ischämische Herzkrankheiten und auf zerebrovaskuläre Krankheiten. Anhand dieser Fakten ist es nachvollziehbar, dass mögliche präventive Maßnahmen auch ein großes Potential für die Entlastung des Gesundheitswesens darstellen. (1) 3 Arteriosklerose - Atherosklerose Als Arteriosklerose (wörtlich: Arterienverhärtung) bezeichnet man einen übergeordneten Begriff, der eine Reihe von Arterienerkrankungen zusammenfasst. In Folge dieser Arterienerkrankungen entwickelt sich durch eine Zunahme der Wanddicke eine Versteifung der Arterienwand mit daraus 17

19 resultierendem Verlust der elastischen Eigenschaften der arteriellen Gefäße sowie eine Lumeneinengung. Der Oberbegriff Arteriosklerose fasst dabei folgende Erkrankungsformen zusammen: (5) - Atherosklerose - Mönckeberg-Mediaverkalkung - Arteriolosklerose/-hyalinose Im deutschen Sprachraum wird häufig keine semantische Trennung der Begriffe Arteriosklerose und Atherosklerose durchgeführt, eine synonyme Verwendung beider Begriffe wird daher regelmäßig angewandt. Die Atherosklerose ist dabei als wichtigste Form der Arteriosklerose anzusehen ihre Folgeerkrankung stellen die kardiovaskulären Krankheiten dar. Aufgrund der Bedeutung der Atherosklerose für die Entstehung der kardiovaskulären Krankheiten wird diese nun im Folgenden detailliert betrachtet. Die beiden anderen Unterformen der Arteriosklerose, die Mönckeberg-Mediaverkalkung sowie die Arteriolosklerose/-hyalinose, spielen für die Entwicklung der Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine unbedeutende Rolle und werden daher in dieser Arbeit nicht näher berücksichtigt. (5) Als Atherosklerose wird eine inflammatorische, systemische Erkrankung bezeichnet, die vor allem große und mittelgroße elastische sowie muskuläre arterielle Gefäße betrifft. (6) Durch sie bedingte Erkrankungen haben bereits und werden zunehmend die Gesundheitssysteme vor erhebliche finanzielle Herausforderungen stellen. Dies ist auf der einen Seite durch die stetig steigende Lebenserwartung und durch die zunehmende Fettleibigkeit bedingt (beide Faktoren sind unter anderem mit atherosklerotisch bedingten Erkrankungen statistisch assoziiert), auf der anderen Seite ist diese Behauptung der zunehmenden Möglichkeit, die Folgeerkrankungen der Atherosklerose mit aufwendigen Therapien zu behandeln, geschuldet. (7) Die Atherosklerose ist aufgrund ihrer enormen medizinischen und wirtschaftlichen Bedeutung seit Jahrzehnten Gegenstand intensiver Forschung. Ein endgültiges Verständnis dieser Erkrankung kann jedoch bis heute nicht als gegeben angesehen werden. Unbestritten ist jedoch die Bedeutung der Blutfette als Faktor für die Entstehung der Atherosklerose. Als einer der wichtigsten Risikofaktoren der Atherosklerose 18

20 sind Blutlipide Gegenstand zahlreicher Studien. Sie sind daher ein sehr gut erforschter Risikofaktor ihre Beeinflussung, sei es medikamentös oder durch lebensstilverändernde Maßnahmen, spielt somit eine wichtige Rolle in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. (7) Definition der Atherosklerose laut WHO: Eine variable Kombination von Veränderungen der Intima, bestehend aus einer herdförmigen Ansammlung von Fettsubstanzen, komplexen Kohlenhydraten, Blut und Blutbestandteilen, Bindegewebe und Kalziumablagerungen, verbunden mit Veränderungen der Arterienmedia. (8) 3.1 Ätiologie Risikofaktoren Für die Atherosklerose sind zahlreiche Risikofaktoren bekannt, sie sind Gegenstand vieler Forschungen und die Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen erfolgt durch Modifikation der Risikofaktoren. (1) Die Risikofaktoren der Atherosklerose sind eine heterogene Gruppe, wobei sie einerseits auf eine genetische Prädisposition zurückzuführen sind, andererseits können Umwelteinflüsse als Risikofaktoren fungieren. Zu den wichtigsten Umweltfaktoren für die Entstehung der Atherosklerose zählen fettreiche Ernährung, Nikotinabusus, niedrige Antioxidanzienspiegel, Bewegungsmangel und Infektionen (insbesondere Chlamydien und Zytomegaliviren). Erhöhte LDL/VLDL-Spiegel, reduzierte HDL- Spiegel, erhöhte Lipoprotein-A-Spiegel, Homozysteinämie, familiäre Häufung, Diabetes mellitus, Adipositas, erhöhte Spiegel von Gerinnungsfaktoren, Geschlecht, systemische Entzündungserkrankungen, metabolisches Syndrom, Depressionen und Verhaltensstörungen weisen wiederum eine genetische Prädisposition auf. (5) In Abhängigkeit ihrer Bedeutung für das Voranschreiten der atherosklerotischen Veränderungen, werden Risikofaktoren in Faktoren der ersten und zweiten Ordnung eingeteilt. Risikofaktoren erster Ordnung sind neben den Fettstoffwechselstörungen auch Hypertonie, Nikotinabusus, Diabetes mellitus, 19

21 Alter und männliches Geschlecht. Diesen Faktoren werden jene nachgereiht, deren Einfluss auf die Entstehung und Progression der Atherosklerose als weniger bedeutend angesehen wird. Zu diesen Risikofaktoren der zweiten Ordnung gehören allgemeine Adipositas, Hyperurikämie, Stress, Bewegungsmangel und hormonelle Faktoren. (5) Eine weitere mögliche Einteilung der Risikofaktoren kann darin erfolgen, ob die jeweiligen Faktoren beeinflussbar sind oder nicht. So sind von den wesentlichen Risikofaktoren einige beeinflussbar und somit auch bezüglich möglicher präventiver Maßnahmen von großem Interesse. Dazu gehören die Hyperlipidämie, Hypertonie, Rauchen, Diabetes mellitus sowie die Hyperhomocysteinämie. (9) Inwieweit all die genannten Faktoren tatsächlich von Bedeutung für die Entwicklung der Atherosklerose sind, ist unklar von unbestrittener Rolle für die Atherogenese zeichnen sich die klassischen Risikofaktoren (z. B. Hyperlipidämie und Hypertonie) aus, während die Evidenz der neu entdeckten Faktoren (z.b. Homocystein, Infektionen) erst untermauert werden muss. (10) Im Folgenden wird nun der für diese Arbeit entscheidende Faktor der Blutlipide detailliert zur Betrachtung kommen. 3.2 Blutfette und Atherosklerose Die Assoziation von Blutfetten mit der Entstehung der Atherosklerose und damit den kardiovaskulären Erkrankungen als ihre Folgeerkrankungen wurde lange vermutet und in großen epidemiologischen Studien auch nachgewiesen. (7) Die in der Öffentlichkeit allgemein geltende Aussage, Cholesterin stellt ein Risiko für die Gesundheit dar, stimmt dabei differenzierter betrachtet jedoch nicht. Spricht man von Cholesterin als Risikofaktor für die Entstehung der Atherosklerose, so ist damit eigentlich die Konzentration bestimmter Lipoproteine im Blut gemeint. Diese Lipoproteine stellen dabei die Transporteinheiten des Cholesterins und anderer Blutlipide (v.a. Triglyzeride) dar. In diesem Zusammenhang spielen insbesondere LDL und HDL eine wichtige Rolle. (7) 20

22 Bevor im Rahmen der Pathogenese der Atherosklerose die Bedeutung des Cholesterins bzw. seiner Transportformen betrachtet wird, erfolgt im Anschluss zunächst eine Beschreibung der physiologischen Eigenschaften des Cholesterins und der Lipoproteine sowie eine Erläuterung der endogenen Cholesterinsynthese, in welche die cholesterinsenkenden Mittel der ersten Wahl die Statine eingreifen Cholesterin Cholesterin (Cholesterol), eine Schlüsselsubstanz des Lipidstoffwechsels, erfüllt im menschlichen Körper zahlreiche Aufgaben. Cholesterin kann unterschiedliche Stoffwechselmöglichkeiten eingehen es kann in Membranen eingebaut, als Cholesterinester gespeichert, in Steroidhormone umgewandelt und zu Gallensäuren umgebaut werden. Der tägliche Bedarf an Cholesterin liegt beim Erwachsenen bei etwa 1000 mg. Dies erklärt sich daraus, dass der tägliche Verlust von Cholesterin mit dem Stuhl, über abgeschilferte Haut und in Form von Gallensalzen eben diese 1000 mg ausmacht. Dabei wird jedoch nur ein geringer Teil der benötigten Menge über die Nahrung aufgenommen, die Deckung des Bedarfs erfolgt in erster Linie über die endogene Herstellung. Cholesterin stellt als Bestandteil der inneren und äußeren Plasmamembran ein lebenswichtiges Molekül dar. In seiner Funktion als Membranbaustein senkt es die Membranfluidität sowie die Permeabilität für polare Stoffe. (11) (12) (13) Besteht ein Überschuss an Cholesterin können es Zellen im Zytoplasma speichern. Cholesterin stellt ein amphiphiles Molekül dar, das weder als Mizelle, noch als Fetttröpfchen gespeichert werden kann. Dabei stellt seine kleine OH- Gruppe das Problem bezüglich der Speicherung dar. Auf der einen Seite ist jene OH-Gruppe zu klein der lipophile Anteil überwiegt und dadurch können viele Cholesterin-Moleküle nicht als Mizelle gespeichert werden auf der anderen Seite kann es jedoch aufgrund der hydrophilen Eigenschaft der OH-Gruppe auch nicht als Fetttröpfchen gespeichert werden. Um diesem Dilemma entgegen zu wirken, lässt der Organismus die störende OH-Gruppe verschwinden, indem er sie verestert. Der daraus resultierende Cholesterin-Ester ist komplett apolar. Selbiges 21

23 Problem gilt neben der Speicherung auch dem Transport von Cholesterin im inneren der Lipoproteine, weshalb auch dafür eine reversible Veresterung gemeinsam mit den ebenso lipophilen Triacylglycerinen nötig ist. Zur Veresterung der störenden OH-Gruppe stehen dem Cholesterin dabei zwei unterschiedliche Enzyme zur Verfügung. Auf zellulärer Ebene erfolgt die Reaktion mit Hilfe der im ER angesiedelten ACAT, im Blut vermittelt die LCAT jene wichtige Reaktion. (11) (12) (13) Eine weitere herausragende Funktion des Cholesterins stellt seine Bedeutung für die Biosynthese von Steroidhormonen dar. Cholesterin als Vorstufe dieser Hormone erfüllt somit eine unabdingbare Aufgabe für das Funktionieren des menschlichen Organismus. Ebenso wie die Steroidhormone ihren Ursprung im Cholesterin haben, erfolgt auch die Biosynthese der Gallensalze neben den Phospholipiden, die wichtigsten Bestandteile der Gallenflüssigkeit in der Leber durch chemische Modifikation aus Cholesterin. (11) (12) (13) Cholesterinbiosynthese Wie bereits erwähnt wird der Großteil des Cholesterinbedarfs nicht über eine Zufuhr mit der Nahrung, sondern durch endogene Synthese sicher gestellt. Grundsätzlich sind alle Zellen unseres Körpers in der Lage, Cholesterin herzustellen, die bedeutendste Rolle nehmen jedoch die Leber- und Darmzellen ein. Ausgangspunkt der Biosynthese stellt Acetyl-CoA dar, von welchem alle 27 C- Atome des Cholesterins stammen. Die Cholesterinbiosynthese ist im Detail sehr kompliziert, lässt sich jedoch in vier große Schritte unterteilen. (11) (12) Der erste Schritt stellt die Bildung von Mevalonat aus drei Molekülen Acetyl-CoA dar und ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der gesamten Reaktionsfolge. Am Beginn der Kaskade wird aus zwei Molekülen Acetyl-CoA das Acetoacetyl-CoA, welches wiederum mit einem weiteren Acetyl-CoA zum β-hmg- CoA wird. Aus diesem β-hmg-coa erfolgt nun durch das Enzym β-hmg-coa- Reduktase unter der Hilfe von NADPH/H+ die Reduktion des β-hmg-coa zu Mevalonat. Die β-hmg-coa-reduktase ist das Schlüsselenzym der gesamten Biosynthese seine zentrale Bedeutung für die Cholesterinbiosynthese wird daher 22

24 auch pharmakologisch genutzt. So greifen Statine eben genau an diesem Punkt der Biosynthese an und entfalten dadurch ihre Wirkung. Auch die Regulation der Cholesterinbiosynthese findet sowohl hormonell als auch allosterisch, ausschließlich beim Schlüsselenzym, statt. Dabei erfolgt die allosterische Regulation durch Mevalonat und Cholesterin. Die β-hmg-coa-reduktase wird durch diese beiden Moleküle nicht nur gehemmt, auch ihre Halbwertszeit wird durch Anwesenheit der beiden verkürzt. Insulin und sein Gegenspieler Glukagon regeln auf hormoneller Basis die Cholesterinbiosynthese. Die Aktivität des Enzyms ist dabei vom Phosphorylierungsgrad abhängig. So führt Glukagon über eine Phosphorylierung der β-hmg-coa-reduktase zu einer Inaktivierung selbiger und damit auch zu einer Hemmung der Cholesterinbiosynthese. Insulin wiederum verhält sich diesbezüglich genau umgekehrt, es fördert somit die Biosynthese. Natürlich wird die Cholesterin-Biosynthese auch auf DNA-Ebene genauestens reguliert. Hierbei ist vor allem die Transkription von besonderer Bedeutung. Sogenannte Sterol-responsive Elemente (SRE s) finden sich in der Promotorregion im Gen der β-hmg-coa-reduktase. Die Transkription dieser Gene wird aktiviert, wenn Trankriptionsfaktoren aus der Familie der SRE- Bindungsproteine (SREBP s) an die SRE s binden. In Abhängigkeit der Cholesterinkonzentration werden diese Membranproteine des endoplasmatischen Retikulums dort festgehalten oder freigelassen. Eine hohe zelluläre Cholesterinkonzentration wirkt dabei hemmend, indem die SREBP s festgehalten werden. Eine niedrige Konzentration des Cholesterins wirkt sich dementsprechend gegenteilig aus, indem sie zu einer Freisetzung der SREBP s aus dem ER und ihrer Translokation in den Zellkern führt, wo sie dann als Transkriptionsfaktoren fungieren. Die β-hmg-coa-reduktase ist ein integrales Membranprotein im glatten ER mit seinem aktiven Zentrum auf der zytoplasmatischen Seite. Dies erklärt, warum die ersten Reaktionen der Cholesterinbiosynthese zunächst auch im Zytoplasma stattfinden. Die endgültige Fertigstellung des Cholesterins erfolgt dann jedoch im Lumen des glatten endoplasmatischen Retikulums. (11) (12) Im zweiten Schritt erfolgt die Bildung der aktivierten Isopren-Einheiten, dem Isopentenyl-Pyrophosphat (IPP). Dabei erfolgt zunächst eine dreifache Phosphorylierung von Mevalonat mit anschließender Decarboxylierung unter Phosphat-Abspaltung, was zur Bildung des IPP führt. Der dritte Schritt der 23

25 Kaskade wird mit der Bildung des Squalen abgeschlossen. Hierbei wird ein Molekül IPP zu Dimethyl-Allyl-Pyrophosphat isomerisiert, anschließend verbinden sich ein IPP und ein Dimethyl-Allyl-Pyrophosphat zu Geranyl-Pyrophosphat. An dieses Molekül wird nun ein weiteres IPP gebunden und es entsteht das Farnesyl- Pyrophosphat. Die Bildung von Squalen durch Kondensation zweier Moleküle Farnesyl-Pyrophosphat erfolgt nun im glatten ER. Auch der vierte und damit letzte Schritt der Cholesterinbiosynthese erfolgt im glatten ER. Dabei entsteht aus dem Squalen (besitzt 30 C-Atome) durch Epoxidbildung, Demethylierung, Ringschluss, Umlagerung und weiterer Modifikationen schließlich das aus 27 C-Atomen bestehende fertige Cholesterin. Die Lipophilie des Cholesterins stellt, wie bereits erwähnt, nicht nur für die Speicherung des selbigen ein Problem dar, auch der Transport im Blutplasma, einer hydrophilen Flüssigkeit, kann nur durch spezielle Einrichtungen gewährleistet werden. Jene Transport-Einheiten stellen die Lipoproteine dar, die nun genauer betrachtet werden. (11) (12) Lipoproteine Lipoproteine erfüllen eine wichtige Funktion, sie nehmen Fette, wie beispielsweise Cholesterin, die im Körper auftauchen auf und transportieren sie an einen anderen Ort. Lipoproteine sind dabei, wie der Name schon suggeriert, aus zwei Komponenten aufgebaut. Im Inneren lagern die zu transportierenden Lipide, das sind vor allem Triacylglycerine (TAG) und Cholesterinester sowie fettlösliche Vitamine, die äußere Schicht wird in erster Linie von Proteinen den so genannten Apoproteinen gebildet. Apoproteine sind amphiphile Proteine, neben denen auch hydrophile Gruppen von Phospholipiden und Cholesterin zur Bildung der hydrophilen Hülle beitragen. Durch dieses Zusammenspiel können lipophile Substanzen innerhalb einer hydrophilen Hülle im wässrigen Blutplasma transportiert werden. Apoproteine fungieren zusätzlich als Enzymaktivatoren und Liganden für Rezeptoren. Die verschiedenen Lipoproteine erfüllen unterschiedliche Aufgaben, ihre Einteilung und Benennung erfolgt anhand ihrer Dichte, für die wiederum der Gehalt an Apoproteinen entscheidend ist. Aufgrund der höheren Dichte der Apoproteine im Vergleich zu den Lipiden, ist es einleuchtend, dass ein hoher Gehalt an Apoproteinen in der Hülle und somit ein prozentual niedriger Gehalt an Lipiden dementsprechend auch zu einer hohen 24

26 Dichte der Lipoproteinkomplexe führt. In Abhängigkeit der Dichte verändert sich auch die Größe der Lipoproteine sie nimmt mit steigender Dichte ab. Die Einteilung der Lipoproteine erfolgt in vier Hauptklassen, die in absteigender Größe als Chylomikronen, VLDL, LDL und HDL bezeichnet werden und sich sowohl in ihrer Lipid-, als auch Apolipoproteinzusammensetzung unterscheiden. (9) (11) (12) (13) Chylomikronen sind triacylglycerinreiche Lipoproteine, wobei der prozentuelle Anteil an TAG 86 und jener an Cholesterin lediglich fünf Prozent beträgt. Sie sind jene Lipoproteine, die für den Transport der über die Nahrung zugeführten Lipide zuständig sind. Die Bildung der Chylomikronen erfolgt im Rahmen der Lipidresorption im glatten ER der Mucosazellen der duodenalen Schleimhaut. Sie werden dabei über ApoB48 aus den Enterozyten ins Lymphsystem abgegeben, über den Ductus thoracicus münden sie schlussendlich im linken Venenwinkel und gelangen damit in den Blutkreislauf, wo es zu einer Änderung ihrer Oberfläche kommt. ApoE und ApoC-II werden von im Plasma anwesenden HDL auf die Chylomikronen übertragen. Von besonderer Bedeutung zeigt sich dabei ApoC-II, da es als Cofaktor für die Lipoproteinlipase fungiert. Dieses Enzym ist in der Lage, die TAGs in Fettsäuren und Glycerin zu spalten, ihre Lokalisation sind die Endothelzellen der Zielorgane. Die im Rahmen der enzymatischen Spaltung entstandenen Fettsäuren werden von den jeweiligen Zielzellen aufgenommen. Im Gegensatz dazu wird das Glycerin über sogenannte Chylomikronen-Remnants zur Leber transportiert und dort weiter metabolisiert. Als Chylomikronen-Reste (englisch remnants) werden Chylomikronen bezeichnet, die den größten Teil ihrer TAGs bereits abgegeben haben. Durch die Abgabe der TAGs bestehen sie nun hauptsächlich aus Cholesterin und den Apoproteinen B48 und E, über welches auch die Aufnahme in die Hepatozyten erfolgt. (9) (11) (12) (13) Als Very Low Density Lipoproteine (VLDL) werden jene Lipoproteine bezeichnet, die dafür zuständig sind, von der Leber synthetisierte Triacylglycerine und Cholesterin in die Peripherie zu transportieren. Sie erfüllen somit eigentlich dieselbe Aufgabe wie die Chylomikronen, mit dem Unterschied, dass sie nicht die Transportform der exogen zugeführten, sondern der endogen in der Leber hergestellten Lipide sind. VLDL sind ebenso wie die Chylomikronen reich an 25

27 TAGs, wobei der prozentuale Anteil mit 55 deutlich geringer, der Anteil an Cholesterin mit 19 % jedoch höher ausfällt. Bildungsort der VLDL ist gemäß ihrer Funktion die Leber. Neben dem für sie typischen ApoB100 erhalten sie im Plasma, wie die Chylomikronen, ApoE und ApoC-II von den HDL. In Analogie zu den Chylomikronen spielt auch hier ApoC-II eine wichtige Rolle. Über ApoC-II wird wiederum die Lipoproteinlipase aktiviert und damit die TAGs aus den VLDL freigesetzt. Durch diese Abgabe entstehen nun Lipoproteine, die IDL, deren gesamter Fettanteil geringer, der relative Cholesterinanteil jedoch deutlich über jenem der VLDL liegt. Die bei den VLDL vorkommenden Apolipoproteine C und E gehen zum größten Teil verloren, somit stellt ApoB100 das typische Protein dieser Lipoproteinklasse dar. Die triacylglycerinarmen, jedoch cholesterinreichen IDL werden schließlich durch die Leber weiter abgebaut und modifiziert, woraus Lipoproteine mit noch höherer Dichte, die LDL, entstehen. (9) (11) (12) (13) Die beim Abbau der VLDL in der Leber gebildeten Low Density Lipoproteine (LDL) sind mit einem Anteil von 50 % besonders cholesterinreich, wobei ihr Triacylglycerin-Anteil lediglich bei sechs Prozent liegt. LDL steuern zwei unterschiedliche Destinationen an. Sie geben ungefähr zwei Drittel ihres Cholesterins an die Leber und etwa ein Drittel an die Peripherie ab. Obwohl nur der kleinere Anteil ihres Cholesterins an das extrahepatische Gewebe abgegeben wird, stellt die Zufuhr von in der Leber synthetisiertem Cholesterin an die peripheren Zielzellen die wichtigste Aufgabe der LDL dar. Über LDL an die peripheren Zellen herangetragenes Cholesterin kann dort seiner gewünschten Funktion zugeführt werden, indem es beispielsweise als Membranbaustein oder als Ausgangssubstanz der Steroidbiosynthese herangezogen wird. Die Abgabe des Cholesterins, sowohl an die Leber als auch extrahepatisch, erfolgt über den ApoB100-Rezeptor, der auch als LDL-Rezeptor bezeichnet wird. Dieser Rezeptor besitzt als Ligand Apoprotein B100, welches fast ausschließlich die Proteinkomponente der LDL ausmacht. Der gesamte LDL-Rezeptor-Komplex wird mittels Endozytose nach vorheriger Aktivierung des Rezeptors aufgenommen und in den Lysosomen abgebaut. Im Rahmen des lysosomalen Abbaus entsteht aus den Cholesterinestern, durch die lysosomale saure Lipase, freies Cholesterin. Dieses Cholesterin kann nun entweder in Membranen eingebaut oder der Steroidbiosynthese zugeführt werden. Wird das Cholesterin für diese Aufgaben 26

28 nicht benötigt bzw. besteht ein Cholesterinüberschuss, wirkt es am ER v. a. auf zwei Enzyme. Einerseits aktiviert es die Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT), wodurch das freie Cholesterin mit Fettsäuren verestert wird und somit als Cholesterinester gespeichert werden kann. Andererseits schützt es die Zelle, über eine allosterische Hemmung des Schlüsselenzyms der Cholesterinbiosynthese, vor einer Überladung mit Cholesterin. Im Rahmen der Fusion der LDL-Vesikel mit Lysosomen werden LDL vom Rezeptor getrennt und die so entstanden freien LDL- Rezeptoren über Vesikel wieder an die Plasmamembran rücktransportiert. Die Rezeptordichte an der Zelloberfläche greift ebenfalls in die Regulation der Cholesterinaufnahme ein. Bei einem Überschuss an Cholesterin wird die Synthese der LDL-Rezeptoren gehemmt, dadurch kann weniger Cholesterin aus dem Blut in die Zelle aufgenommen werden. Aufgrund ihres hohen Anteils an Cholesterin stellen die LDL für die Gesundheit ein Problem dar, was ihnen auch den Beinamen schlechtes Cholesterin gegeben hat. Dieser zweifelhafte Ruf beruht darauf, dass sie zwar von Makrophagen aufgenommen, jedoch nicht vollständig abgebaut werden können. Die Makrophagen werden dabei zu sogenannten Schaumzellen, die wiederum die Grundlage für Plaques und damit für die Atherosklerose darstellen. Eine Schutzeinrichtung, der reverse Cholesterintransport, kann einer Überladung der Makrophagen und daher der Entstehung der Atherosklerose entgegen wirken. Jene Lipoproteine, die für den Rücktransport des Cholesterins zur Leber verantwortlich sind, stellen die nun folgenden HDL dar. (9) (11) (12) (13) High Density Lipoproteine (HDL) gehören neben den LDL ebenfalls zu den cholesterinreichen Lipoproteinen. Bildungsort der HDL sind die Leber und der Darm, von wo aus sie ins Blutplasma freigesetzt werden. Die Hauptaufgabe der HDL besteht darin, überflüssiges Cholesterin aus extrahepatischen Zellen und dem Blut zurück zur Leber zu transportieren. Dieser Vorgang wird als reverser Cholesterintransport bezeichnet und brachte ihnen den Beinamen gutes Cholesterin, da die Leber der einzige Ort der Cholesterinausscheidung bzw. Metabolisierung zu Gallensalzen ist. Über den reversen Cholesterintransport sorgen die HDL dafür, dass die peripheren Gewebe von einer Cholesterinüberladung geschützt werden. Hauptapoprotein der HDL stellt ApoA-I dar, über welches eine Bindung an die Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase 27

29 (LCAT) im Plasma möglich wird. Dieses Enzym wird von der Leber synthetisiert und kann freies Cholesterin mit Phosphatidylcholin verestern. Aus dieser Reaktion entstehen dann apolare Cholesterinester und Lysophosphatidylcholin. Über die LCAT steigt somit der Gehalt der HDL an Cholesterinestern, was wiederum dazu führt, dass die HDL eine rundliche Form annehmen. Im Gegensatz zur Zunahme an Cholesterinestern im Innern der HDL, wird der Gehalt an Phosphoglyceriden an der HDL-Oberfläche verringert. In diesem freigeworden Platz kann nun, neben den Apoproteinen C und E, vor allem Cholesterin eingelagert werden. Dieses Cholesterin stammt von in der Peripherie abgebauten VLDL und Chylomikronen. Durch diese Cholesterineinlagerung entstehen nun HDL2 und HDL3, welche rezeptorvermittelt in die Leber aufgenommen und abgebaut werden können. Die Bedeutung der HDL im Rahmen der Atherogenese ist von besonderer Wichtigkeit, da aufgrund ihrer Funktion ersichtlich ist, dass ein zu niedriger Spiegel und damit auch ein verminderter reverser Cholesterintransport, ein Risiko für die Entstehung der Atherosklerose darstellt. (9) (11) (12) (13) 3.3 Pathogenese Wie bereits erwähnt, ist ein endgültiges Verständnis über die Entstehung der Atherosklerose noch nicht vorhanden. Nach derzeitigem Wissensstand wird die Atherogenese am besten durch die Response-to-Injury-Hypothese erklärt. Sie liefert eine zusammengestellte Erklärung der dynamischen und polyätiologischen Abläufe, welche zur Entstehung der Atherosklerose führen. Diese Hypothese stützt sich auf die Annahme, dass durch das Auftreten von Endothelläsionen die Permeabilität des Endothels für Plasmabestandteile erhöht wird, wodurch Monozyten und Thrombozyten sich anheften. Weiters konnte gezeigt werden, dass nicht nur Endothelläsionen den Prozess der Atherogenese auslösen können bereits Endotheldysfunktionen können sie in Gang setzten. Nachfolgend werden die pathogenetischen Mechanismen dieser Hypothese im Einzelnen dargestellt. (5) 28

30 Initiale Phase Der Beginn des Prozesses wird durch einen Endothelschaden bzw. durch eine endotheliale Dysfunktion hervorgerufen. Dabei können verschiedene Faktoren wie Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Nikotin, Immunmechanismen oder hämodynamische Faktoren die endotheliale Dysfunktion hervorrufen. Durch die gestörte Endothelfunktion kommt es zu einem passiven Lipoproteineinstrom (v.a. LDL und weitere Apoprotein B enthaltende Lipoproteine) in die Intima der Gefäße. An diesem Punkt können dann zwei unterschiedliche Wege eingeschlagen werden. Auf der einen Seite kann der Cholesterinanteil über HDL wieder in das Blut zurückgeführt werden, auf der anderen Seite kann LDL von metabolischen Abbauprodukten wie beispielsweise Radikalen von Gefäßzellen oxidiert werden. Das Enzym, welches hauptverantwortlich für die Oxidierung von LDL zum minimal oxidierten LDL (mo-ldl) ist, wird als 12/15-Lipoxygenase bezeichnet. Dieses Enzym stammt aus den Endothelzellen und ist verantwortlich dafür, dass aus polyenoischen Fettsäuren durch Oxidation mit Sauerstoff hydroperoxyeicosatetraenoische Fettsäuren (HPETE), d.h. minimal oxidierte LDL, entstehen, die sich ablagern können. Dem gegenüber kann HDL über seine Untereinheit (Paroxonase), welche die Lipoxygenase hemmt, das Entstehen von minimal oxidiertem LDL teilweise hemmen. (5) Inflammatorische Phase Wenn es zur Akkumulation von mo-ldl kommt, hat dies weitere Effekte zur Folge. Minimal oxidierte LDL sind Inhibitoren der NO-Produktion. Durch diese hemmende Wirkung entfällt ein wichtiger Mediator für die Vasodilatation und die Expression von endothelialen Leukozyten-Adhäsionsmolekülen (ELAMs). Zusätzlich sind mo- LDL Stimulatoren, welche die Endothelzellen zur Produktion von Chemokinen anregen, die wiederum die Adhäsion und Migration von Monozyten aus dem Blut (z.b. MCP-1) und deren Umwandlung in Makrophagen (M-CSF) fördern. Ein weiterer Effekt der mo-ldl besteht darin, dass sie die vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen (ICAM-1, P-Selektin, E-Selektin, PCAM- 1) induzieren. Dies bedingt wiederum eine Erleichterung der Monozyten- und auch T-Lymphozyten-Migration in die Proteoglykanschicht der Intima. Monozyten können das Endothel passieren, indem sie mit ihren Adhäsionsmolekülen (PCAM- 1, VLA-4, β2-integrin) an jenen des Endothels andocken. Ein grundlegender 29

31 Faktor im Verständnis der Atherogenese kommt dabei laut Brown und Goldstein den Makrophagen zu. Wie bereits oben erwähnt, proliferieren und differenzieren die eingewanderten Monozyten unter der Wirkung von M-CSF zu Makrophagen. Diese Makrophagen sezernieren nun ihrerseits wiederum Zytokine, Wachstumsfaktoren und Matrixkomponenten. Die inflammatorische Phase stellt einen lokalen unspezifischen entzündlichen Prozess dar, der jedoch auch von einer systemischen Reaktion begleitet wird. Ausdruck dieses systemischen Prozesses ist dabei zum Beispiel ein erhöhter Plasmaspiegel des CRP. (5) Schaumzellbildung Als Schaumzellen bezeichnet man lipidspeichernde Makrophagen. Damit aus Makrophagen Schaumzellen entstehen können, müssen LDL sehr rasch aufgenommen werden. Dies ist nur möglich, wenn die LDL extensiv modifiziert, sprich hoch oxidiert werden. Dabei spielen neben verschiedenen Enzymen (SMase, spla2, andere Lipasen und MPO) v. a. reaktive Sauerstoffspezies (ROS) in der Entstehung dieser hoch oxidierten LDL (ho-ldl) eine entscheidende Rolle. Diese ROS stammen dabei aus Endothelzellen und Makrophagen. Jene hoch oxidierten, aggregierten LDL werden schließlich über den Scavenger-Rezeptor wesentlich schneller und besser aufgenommen als unveränderte LDL, jedoch werden die ho-ldl weniger gut umgebaut. Der reverse Cholesterintransport ist eine Einrichtung, die der Schaumzellbildung entgegenwirkt. Über APO-E, welches von Makrophagen sezerniert wird, kann Cholesterin aus den Makrophagen leichter den HDL zugeführt werden. Der reverse Cholesterintransport ist daher eine geeignete Maßnahme, um Makrophagen vor einer Cholesterinüberlagerung zu schützen. Wie bereits erwähnt, werden ho-ldl von Scavenger-Rezeptoren (SR-A, CD36 und CD68) auf Makrophagen erkannt. Die Expression dieser Rezeptoren wird durch bestimmte Zytokine (TNF α, INF-γ, Peroxisome-proliferator-activated- Rezeptor-γ) gesteuert. In Abhängigkeit der Lipidmenge akkumulieren demnach immer mehr an mo-ldl und ho-ldl reichhaltigen Schaumzellen in der Intima. Im Folgenden führt das Zugrundegehen der Schaumzellen zur Freisetzung von extrazellulären, zum Teil hochgradig oxidierten Lipiden in der Intima. (5) 30

32 Bildung fibröser Plaques Die Veränderungen in der Intima mit Bildung von chemotaktischen Faktoren führen zur Migration zahlreicher Lymphozyten. Aufgrund der Interaktion von CD40 und CD40-Ligand auf T-Lymphozyten und Makrophagen wird die Produktion von INF-γ gefördert und verstärkt damit die entzündliche Reaktion in der entstandenen Lipidplaque. Die Freisetzung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, wie IL-6 und bfgf, hervorgerufen durch die entzündliche Reaktion, erlaubt die Einwanderung und Proliferation von glatten Muskelzellen. Die glatten Muskelzellen in der Intima sezernieren extrazelluläre Matrix, durch sie entsteht die fibröse Plaque. Erhöhte Spiegel von Homocystein (z.b. bei hereditärer Homocysteinämie) und Angiotensin II sind ebenso Faktoren, die die Einwanderung und Proliferation glatter Muskelzellen stimulieren können. (5) Komplizierte Plaque Im weiteren Verlauf kommt es durch verschiedene, von den Makrophagen ausgeschüttete, Proteasen (Kollagenase, Gelatinase und Stromolysin) vor allem aber durch das im Rahmen der Entzündungsreaktion freiwerdende INF-γ, zu einer zunehmenden Instabilität der extrazellulären Matrix. Dadurch entstehen vulnerable Plaques mit einer dünnen fibrösen Kappe. INF-γ entfaltet diese Wirkung durch Hemmung der glatten Muskelzellen bei der Bildung der Matrix. Durch die Matrixinstabilität steigt die Gefahr einer Ulzeration der atheromatösen Plaque, insbesondere an der Plaque-Schulter. Infektionen gehören ebenfalls zu jenen Faktoren, die zur Destabilisierung der Plaque und zur Thrombusbildung führen können, wobei sie sowohl systemische (z.b. CRP-Anstieg) als auch lokale Effekte (erhöhte Expression von Tissue-Factor/TF und erniedrigte Expression von Plasminogenaktivator) auslösen. Bezüglich der Kalzifizierung kann festgehalten werden, dass es sich wahrscheinlich um einen aktiven, regulierten Prozess handelt, an dem perizytenartige Zellen in der Intima beteiligt sind. Jene Zellen sezernieren dabei ein Matrixgerüst, welches an der Ablagerung von Kalziumphosphat beteiligt ist. Die Thrombusbildung (adhärente Thrombozyten und quervernetztes Fibrin) erfolgt in der Regel nach Plaqueruptur mit Freisetzung von TF aus dem atheromatösen Kern. (5) 31

33 3.4 Fettstoffwechselstörungen Als Fettstoffwechselstörungen werden neben Krankheiten, bei denen bedingt durch Defekte von Enzymen und anderen Proteinen eine Anhäufung von Lipiden in unterschiedlichen Geweben beobachtet wird (Lipidosen), vor allem jene Krankheiten verstanden, bei denen die Lipoproteinkonzentration im Serum und daraus resultierend der Lipidtransport im Blut pathologisch verändert sind. (9) Der Begriff der Dyslipoproteinämien bezeichnet alle Stoffwechselstörungen, die mit einer Veränderung im Lipoproteinmuster des Plasmas einhergehen, unabhängig davon, ob Lipoproteine in verminderter oder erhöhter Konzentration vorliegen. Die meist genetisch bedingten, seltenen Hypolipoproteinämien zeichnen sich durch eine Verminderung bestimmter Lipoproteine aus, während die wesentlich häufigeren Hyperlipoproteinämien durch eine erhöhte Konzentration von Lipoproteinen charakterisiert sind. Hyperlipoproteinämien sind ein wesentlicher Risikofaktor der Atherosklerose und stellen demnach ein schweres Gesundheitsrisiko dar. (12) Entscheidend für ein diagnostisch-therapeutisches Vorgehen ist, die Hyperlipoproteinämien aufgrund ihrer Ursache zu unterscheiden. Es werden die primären Hyperlipidämien, welche eine genetische Prädisposition aufweisen, von den häufigeren sekundären Formen, die im Rahmen anderer Erkrankungen auftreten, unterschieden. Im Zuge der Diagnosefindung ist es daher unbedingt notwendig, zunächst sekundäre Formen auszuschließen. (14) (15) (16) Einteilung der Fettstoffwechselstörungen Phänotypische Einteilungen Einteilung entsprechend der Gesamtlipide Diese Klassifikation bezieht sich lediglich auf die Höhe des gesamten Cholesterins und der Triglyzeride, ohne dabei auf die einzelnen Lipoproteinklassen einzugehen. Im medizinischen Alltag stellt sie jedoch noch immer eine häufig verwendete 32

34 Klassifikation dar. Anhand dieser Einteilung unterscheidet man deskriptiv drei Gruppen von Hyperlipidämien: (17) (18) I. Isolierte Hypercholesterinämie (>200 mg/dl bzw. >5,2 mmol/l) II. isolierte Hypertriglyzeridämie (>200 mg/dl bzw. >2,3 mmol/l) III. kombinierte (gemischte) Hyperlipidämie (Kombination aus zuvor genannten) (17) (18) Einteilung nach Fredrickson Diese Klassifikation bedient sich einer differenzierteren Betrachtungsweise, indem sie Veränderungen der jeweiligen Lipoproteinkonzentration, bestimmt durch Lipidelektrophorese, betrachtet. (17) Abbildung 4: Einteilung nach Fredrickson: (18) Typ I IIa IIb III IV V Vermehrung Chylomikronen LDL LDL + VLDL IDL VLDL VLDL + Chylomikronen Cholesterin normal stark erhöht erhöht erhöht normal bis erhöht normal bis erhöht Triglyzeride stark erhöht normal erhöht erhöht stark erhöht stark erhöht Serum lipämisch klar trüb bis lipämisch Verteilung sehr selten häufig häufig gelegentlich häufig selten Ätiologische Einteilung Diese Einteilung erfolgt entsprechend dem gestörten Stoffwechselweg und berücksichtigt die pathophysiologischen Mechanismen, als auch die zugrundeliegenden genetischen Störungen. Anhand dieser Einteilung werden drei Gruppen von Fettstoffwechselstörungen unterschieden. (17) (18) I. Reaktiv-physiologische Formen Bei diesen Formen werden in der Regel nur moderate Anstiege der Blutlipide beobachtet, die meist aufgrund einer Kombination von ungünstiger Ernährung und ungünstigem Lebensstil entstehen. Zur Ausbildung einer isolierten 33

35 Hypercholesterinämie kommt es dabei durch fett- und cholesterinreiche Ernährung sowie aufgrund eines ungünstigen Lebensstils. Nach hohem Alkoholkonsum und durch kalorien- und zuckerreiche Ernährung können isolierte Hypertriglyzeridämien beobachtet werden. Die kombinierte Hyperlipidämie kann unter allen beschriebenen Faktoren auftreten. (18) II. Sekundär-symptomatische Formen Eine Reihe verschiedener Erkrankungen sowie Medikamente können das Auftreten von Fettstoffwechselstörungen induzieren. Ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus, das metabolische Syndrom, Adipositas, Schwangerschaft, Niereninsuffizienz mit Hämodialyse und verschiedene Medikamente (Kortison, Thiaziddiuretika, Kontrazeptiva, Betablocker) gehören zu den Ursachen von Hypertriglyzeridämien. Zur Ausbildung einer Hypercholesterinämie können z. B. das nephrotische Syndrom, Hypothyreose, Cholestase, Diabetes mellitus, Schwangerschaft und Medikamente (z. B. Kortisonpräparate) beitragen. Kombinierte Hyperlipidämien können wiederum durch alle genannten Faktoren verursacht werden. (18) III. Primäre (hereditäre bzw. familiäre) Lipidstoffwechselstörungen In dieser Gruppe finden sich Fettstoffwechselstörungen, denen mono- oder polygenetisch vererbte Defekte zu Grunde liegen. Ein Merkmal der hereditären Lipidstoffwechselstörungen liegt darin, dass ihre Ausprägung durch das Einwirken zusätzlicher exogener Faktoren verstärkt werden kann. Die jeweiligen Störungen variieren nicht nur bezüglich ihrer Häufigkeit, auch hinsichtlich ihres atherogenen Potentials sind sie eine sehr heterogene Gruppe. Im nachfolgenden werden nun jene Störungen näher betrachtet, die sowohl aufgrund ihrer Häufigkeit, als auch ihrer Atherogenität besondere klinische Relevanz besitzen. (19) (18) (20) Die polygene Hypercholesterinämie ist eine sehr häufige primäre Störung und zeichnet sich durch ein Zusammenspiel von endogenen und exogenen Faktoren aus, welche zu einer leichten reinen Hypercholesterinämie vom Typ IIa mit Gesamt-Cholesterinwerten zwischen mg/dl führen. Endogene Faktoren stellen Mutationen mit geringer Penetranz, deren Vorkommen innerhalb der Bevölkerung sehr häufig sind, dar. Diese Polymorphismen betreffen 34

36 wahrscheinlich mehrere Enzyme und auch Bindungsproteine des Cholesterinstoffwechsels. Zu den noch wenig bekannten zu Grunde liegenden Mutationen gehören insbesondere Mutanten von Apoprotein E. Das isolierte Vorliegen des genetischen Defekts führt jedoch nicht zur Ausprägung der erhöhten Cholesterinkonzentration. Erst durch die Interaktion mit Umweltfaktoren kommt es zu einem Anstieg des LDL-Cholesterins. Jene exogenen Faktoren, auch als Manifestationsfaktoren bezeichnet, sind in erster Linie Lebensstilfaktoren. Als häufigste Ursache für die Entwicklung einer polygenen Hypercholesterinämie wird eine Fehlernährung bei eben genannter Prädisposition angegeben. So führen vor allem das Auftreten von Übergewicht, eine fett- oder kalorienreiche Ernährung und eine zu große Zufuhr gesättigter Fettsäuren häufig zur Ausprägung dieser Lipidstoffwechselstörung. Generell können nahezu alle Ursachen, die eine sekundäre Hypercholesterinämie zu verantworten haben, auch als aggravierende Faktoren für die Entstehung der polygenen Form der Hypercholesterinämie fungieren. Die klinische Bedeutung dieser Erkrankung ist groß, da man davon ausgeht, dass ca. 40 % aller Hypercholesterinämien durch das zuvor beschriebene Zusammenwirken aus endogenen und exogenen Faktoren bedingt sind und sie ein entscheidender Faktor für die Entwicklung atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind. (9) (18) (20) (21) (22) Die familiäre Hypercholesterinämie, eine Unterform der monogenen Hypercholesterinämien, wird wie die polygene Hypercholesterinämie nach Fredrickson, als Typ IIa und somit als reine Hypercholesterinämie mit entsprechender Erhöhung der LDL Fraktion geführt. Im Gegensatz zur polygenen Hypercholesterinämie beruht sie jedoch ausschließlich auf einem, autosomal dominant vererbten, genetischen Defekt. Bei der familiären Hypercholesterinämie können zwei verschiedene Ausprägungen unterschieden werden, die sich sowohl in ihrer Häufigkeit, als auch bezüglich des Zeitpunktes der Erstmanifestation kardiovaskulärer Ereignisse unterscheiden. Die homozygote Form ist mit einer Häufigkeit von 1: wesentlich seltener als die insgesamt relativ häufige heterozygote Form (1:500). Ursächlich für das Auftreten der Störung sind Defekte des LDL-Rezeptors, der seine Aktivität im Falle der homozygoten Form völlig einstellt, oder wie bei der heterozygoten Form um 50 % vermindert. Durch den vollständigen Funktionsverlust des LDL-Rezeptors können LDL weder über die 35

37 Leber, noch extrahepatisch aufgenommen werden, daraus resultierend ergeben sich LDL-Cholesterin Werte von mg/dl im Blut. Die homozygote familiäre Hypercholesterinämie stellt eine schwerwiegende Erkrankung dar, bei der atherosklerotische Veränderungen bereits im Kindesalter und tödliche Herzinfarkte meist schon vor dem 30. Lebensjahr auftreten. Bei der heterozygoten Variante findet sich wie oben dargestellt noch eine, wenn auch deutlich eingeschränkte Restfunktion des LDL-Rezeptors. Dies führt ebenso zu erhöhten LDL- Cholesterinwerten im Blut, die sich jedoch mit mg/dl aufgrund der noch vorhandenen Aktivität des Rezeptors deutlich geringer darstellen. Das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse verlagert sich bei der heterozygoten im Vergleich zur homozygoten Form um einige Jahre nach hinten. So treten ohne adäquate Behandlung erste Herzinfarkte meist zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr auf. Klinische Anzeichen einer KHK finden sich bei 70 % der betroffenen Männer und 45 % der Frauen im Alter von 60 Jahren. (9) (18) (20) (21) (22) Die familiär kombinierte Hyperlipidämie (FCHLP) stellt eine autosomal-dominant vererbte, häufige (1-2:100) Stoffwechselstörung dar. Die zugrunde liegende genetische Ursache konnte noch nicht befriedigend geklärt werden, wobei das Auftreten der Erkrankung durch einige Faktoren wesentlich bestimmt wird. Eine zentrale Rolle nimmt dabei ApoB-100 ein, welches das typische Apoprotein der VLDL darstellt. Die Leber reagiert auf einen gesteigerten Zustrom von freien Fettsäuren aus dem Fettgewebe mit der Synthese von kleinen triglyzeridarmen und dementsprechend ApoB-100-reichen VLDL-Partikeln, die sich durch eine hohe atherogene Potenz auszeichnen. Durch die ebenfalls gesteigerte Produktion von ApoB-100 werden auch mehr VLDL in das Blut abgegeben. Durch mögliche intermittierende Steigerung der Triglyzeridsynthese in der Leber kann sich die Fettstoffwechselstörung entweder als Hypertriglyzeridämie, LDL- Hypercholesterinämie oder als kombinierte Hyperlipidämie darstellen. Eine weitere Form der kombinierten Hyperlipidämie scheint ebenfalls noch zu existieren. Diese Variante ist dadurch gekennzeichnet, dass vermehrt kleine, dichte LDL vorliegen, die als Small-Dense-LDL bezeichnet werden. Jene Lipoproteine können leichter oxidiert und daher schlechter an den LDL-Rezeptor gebunden werden. Demnach werden sie vermehrt von Makrophagen aufgenommen, was wiederum zur Entstehung der Atherosklerose beiträgt. Diese Form der kombinierten 36

38 Hyperlipidämie ist häufig mit einer Einschränkung der Insulinempfindlichkeit assoziiert. Die Diagnostik der FCHLP kann mitunter sehr schwierig sein, da keine eindeutigen Marker vorliegen. Hinweisend für eine derartige Störung sind familienanamnestische Faktoren. So finden sich in entsprechenden Familien Herzinfarkte vor dem 50. Lebensjahr sowie unterschiedliche Fettstoffwechselstörungen bei Verwandten ersten Grades. Die FCHLP ist klinisch von großer Relevanz, da sie die häufigste Lipidstoffwechselstörung bei Patienten ist, die einen Myokardinfarkt überlebt haben. Bezüglich der Konzentration der LDL und VLDL kann festgehalten werden, dass diese meist nur mittelgradig erhöht sind, wodurch geringe Schwankungen bereits zu wechselnden Klassifikationen nach Fredrickson führen (Typ IIa, IIb oder IV). (18) (20) (21) (22) Der familiären Dysbetalipoproteinämie (syn. VLDL-Remnant- oder Typ-III- Hyperlipoproteinämie) liegt ein genetischer Defekt zugrunde, der eng mit dem Vorhandensein von Apo-E-2 verbunden ist. Jenes Apo-E-2 hat als Ligand der VLDL-Remnants nur eine geringe Affinität zu den Remnant- und LDL-Rezeptoren der Leber, wodurch es zur Anreicherung von Chylomikronen-Remnants und IDL im Blut kommt. Trotz des häufigen Vorkommens des Apolipoprotein Phänotyps E 2/2 manifestiert sich die Stoffwechselstörung sehr selten eine Typ-III- Hyperlipoproteinämie entwickelt sich nur bei rund einem Prozent der Apo-E-2/-E-2 homozygoten Patienten. Bei dieser Form der Fettstoffwechselstörung spielen Manifestationsfaktoren zur Entwicklung der erhöhten Cholesterin- und Triglyzeridwerte eine entscheidende Rolle. Die familiäre Dysbetalipoproteinämie geht mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Atherosklerose, insbesondere der Koronar- und Femoralarterien, einher. Zusätzlich kommt es bei Betroffenen zu einem gehäuften Auftreten von Schlaganfällen, bei hohen Blutlipidwerten sind gelbe Handlinienxanthome charakteristisch. (18) (20) (21) 3.5 Folgen der Atherosklerose Die Folgeerkrankungen der Atherosklerose sind, wie bereits erwähnt, die kardiovaskulären Erkrankungen. Zunächst werden durch die Atherosklerose keine klinischen Symptome verursacht, erst nach Jahrzehnten erreicht sie ein Stadium, 37

39 das zu einem langsam progredienten oder akut einsetzenden Krankheitsbild führen kann. Die entsprechende Symptomatik ist dabei von der Lokalisation und dem Organbefall abhängig. Finden sich atherosklerotische Veränderungen in den Herzkranzgefäßen, führt dies zum Bild der ischämischen Herzkrankheiten, ein Befall der Carotiden bzw. des Circulus arteriosus cerebri zu zerebrovaskulären Krankheiten und atherosklerotische Veränderungen der Becken- und Beinarterien zur peripheren arteriellen Verschlusskrankheit. Langsam fortschreitende Stenosen, bedingt durch Größenzunahme der Plaque, führen zu einer Organ- und Gewebehypoxie. Dem gegenüber stehen die akut einsetzenden Krankheitsbilder der Atherosklerose. Sie entstehen im Rahmen der Plaqueruptur durch die Verschleppung thrombotischen Materials entwickelt sich plötzlich eine mehr oder minder starke Lumeneinengung, die zu Organinfarkten führen kann. Von besonderer klinischer Bedeutung sind hierbei der Herz- und Hirninfarkt. Neben den bereits erwähnten Folgen kann die Atherosklerose auch zur Entwicklung eines Aortenaneurysmas führen. Das Bauchaortenaneurysma resultiert dabei aus einer atherosklerotisch bedingten Wandschwäche der Bauchschlagader. Eine mögliche Ruptur stellt eine lebensbedrohliche Komplikation, den hypovolämischen Schock, dar. (5) (9) 4 Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen Bedingt durch die Tatsache, dass die Atherosklerose bzw. ihre Folgeerkrankungen die Haupttodesursache in den westlichen Industriestaaten darstellen, sind wirksame Behandlungsstrategien sowohl von medizinischem als auch volkswirtschaftlichem Interesse. Von großer Bedeutung sind dabei präventive Maßnahmen ein frühzeitiges Erkennen von Risikofaktoren und deren Modifikation birgt ein enormes Potential in der Vermeidung atherosklerotischer Erkrankungen. Über 80 % der durch atherosklerotische Veränderungen hervorgerufenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind zu einem großen Teil lebensstilbedingt und damit sind derartige Erkrankungen in hohem Maße vermeidbar. So zeichnen sich alleine die drei klassischen Risikofaktoren Hypercholesterinämie, Rauchen und Hypertonie für ca. 50 % aller 38

40 Myokardinfarkte in Deutschland aus. Allen Präventionsmaßnahmen gemein ist, dass sie durch eine Modifikation der Risikofaktoren ihre Wirkung entfalten. Der Ansatzpunkt zur prophylaktischen Beeinflussung kann dabei naturgemäß nur an jenen Risikofaktoren erfolgen, die auch beeinflussbar sind. Eine Modifikation der Risikofaktoren führt zu einer Reduktion kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität. Ziel der präventiven Strategien ist somit, zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse zu vermeiden und dadurch die Lebensqualität und Leistungsfähigkeit zu verbessern. Erreicht werden kann eine Modifikation der beeinflussbaren Risikofaktoren dabei sowohl durch lebensstilverändernde als auch durch interventionelle Maßnahmen wie zum Beispiel durch eine medikamentöse Therapie mittels Statinen. (1) (6) (23) 4.1 Strategien zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen Mögliche Strategien zur Vermeidung kardiovaskulärer Ereignisse sind, wie bereits erwähnt, von enormer Bedeutung. Jene Präventionsstrategien zeichnen sich durch unterschiedliche Ansatzpunkte aus. So können sie einerseits zielgerichtet auf einzelne Personen, andererseits unabhängig vom individuellen Risiko auf die gesamte Bevölkerung abzielen. Demnach werden auf die Population bezogene von jenen auf das Individuum ausgerichtete Präventionsstrategien unterschieden. Eine andere, ursprünglich eingeführte Einteilung der Präventionsmaßnahmen erfolgt je nach Zeitpunkt (Primär-, Sekundär- und Tertiärprävention), an dem sie eingesetzt werden. Hierbei ist zu beachten, dass sich die Definition der kardiovaskulären Prävention von jener in der Epidemiologie gebräuchlichen, unterscheidet. (1) (24) (25) Primärprävention im herkömmlichen Sinn bezeichnet Maßnahmen, die darauf abzielen, Erkrankungen durch Verhinderung der Entstehung von Risikofaktoren zu vermeiden. Im Rahmen der Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen wird jedoch das Verhindern kardiovaskulärer Ereignisse oder der Entstehung der Atherosklerose verstanden. Der Begriff der Sekundärprävention wird demnach aus kardiovaskulärer Sicht als das Ausschalten oder Vermindern von Risikofaktoren bei bereits dokumentierter Atherosklerose definiert. Der klassische, im epidemiologischen Sinn angedachte Begriff der Sekundärprävention bezeichnet 39

41 jedoch das Ausschalten von Risikofaktoren vor der Entstehung eines Ereignisses. Unter Tertiärprävention im allgemeinen Gebrauch werden Maßnahmen verstanden, die ein posttherapeutisches Wiederauftreten einer Erkrankung und Folgestörungen bei bereits vorhandener Krankheit vermeiden sollen. Im klinischen Alltag erfolgt häufig keine Trennung der Begriffe Sekundär- und Tertiärprävention, weshalb sie meist synonym verwendet werden. Primär- und Sekundärprävention sind nicht immer eindeutig voneinander zu trennen trotz der fließenden Übergänge bringt diese Einteilung einen entscheidenden Vorteil hinsichtlich der Entscheidung, eine medikamentöse Therapie in Erwägung zu ziehen. Im Rahmen der Primärprävention ist es unbedingt nötig, vor Einleitung einer medikamentösen Therapie das individuelle Risiko einer Person zu bestimmen. In Abhängigkeit davon erfolgt die Empfehlung, ob zusätzlich zu allgemein gesundheitsfördernden Maßnahmen auch eine medikamentöse Intervention sinnvoll ist. Personen mit bereits nachgewiesener Atherosklerose haben ein deutlich erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Aus diesem Grund ist im Rahmen sekundär präventiver Maßnahmen keine Risikostratifikation notwendig, da in diesem Fall alle Risikofaktoren optimal behandelt werden müssen. Die Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen ist demnach ein gesichertes Einsatzgebiet der Statine. (24) (25) (26) 4.2 Konzept des globalen kardiovaskulären Risikos Obwohl die epidemiologische Bedeutung der Herz-Kreislauf-Erkrankungen enorm ist, sind kardiovaskuläre Ereignisse aus individueller Sicht betrachtet relativ selten. Der Einsatz einer medikamentösen lipidsenkenden Therapie bei Personen mit dokumentierter Atherosklerose ist, wie zuvor ausgeführt, aufgrund des deutlich erhöhten Risikos weitgehend unumstritten. Häufig stellt sich jedoch das Problem, inwieweit eine potentiell mit Nebenwirkungen assoziierte medikamentöse Therapie, neben den immer anzustrebenden lebensstilverändernden Maßnahmen, in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen bei Personen ohne eine derartige Vorerkrankung, jedoch mit vorliegenden Risikofaktoren, gerechtfertig ist. Ebenso herrscht Unsicherheit darin, ob und inwieweit ein einzelner erhöhter Risikofaktor, z.b. ein isoliert erhöhtes LDL-Cholesterin, durch pharmakologische 40

42 Intervention gesenkt werden muss. Um diesem Problem entgegenzuwirken ist es erforderlich, eine Risikostratifikation zu erheben. Das sogenannte Konzept des globalen Risikos gibt durch Einbeziehung von Risikofaktoren das Gesamtrisiko eines Individuums an, innerhalb eines bestimmten Zeitraumes ein kardiovaskuläres Ereignis zu entwickeln. Von den zahlreichen Risikokalkulatoren (Algorithmen, Scores) zur Ermittlung des globalen kardiovaskulären Risikos sind vor allem der PROCAM Score, der ESC-SCORE und der Framingham-Score verbreitet. (18) (23) Der Framingham-Score ist ein Instrument zur Risikoabschätzung, das auf Daten der Framingham-Kohorte beruht. Framingham ist eine US-amerikanische Stadt, aus der das zählende Personenkollektiv stammt. Als Endpunkt werden Morbidität und Mortalität gewertet. Durch den Framingham-Score kann eine Einteilung in niedriges, mittleres und hohes Risiko vorgenommen werden. Aufgrund der Tatsache, dass dieser Score auf einem nordamerikanischen Kollektiv beruht, führt er z.b. bei deutschen Personen häufig zu einer Überschätzung des individuellen Gesamtrisikos. (1) (23) (27) Der PROCAM-Risikoscore basierend auf der prospektiven kardiovaskulären Münster-Studie, lieferte zunächst lediglich ein 10-Jahresrisiko für ein akutes koronares Ereignis (Tod, Myokardinfarkt), bezogen auf 35 bis 65 jährige Männer. Der 2007 neu publizierte Punktescore von Assmann et al. stellt eine Erweiterung dar. Dieser Risikoscore für tödliche und nicht-tödliche koronare Ereignisse schließt alle männlichen und weiblichen Probanden der PROCAM-Studie im Alter von Jahren ein. Die verwendeten prognostischen Variablen Alter, Zigarettenkonsum, systolischer Blutdruck, LDL-C, HDL-C, Triglyzeride, Diabetes mellitus und Myokardinfarkt in Familienanamnese unterscheiden sich nicht vom vorherigen Score aus Der PROCAM-Score erlaubt eine Einteilung in niedriges bis moderates (<10 %), mittleres (10-20 %) und hohes Risiko (>20 %). (1) (18) Der ESC-SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation) stellt ein Prognoseinstrument, basierend auf Daten aus paneuropäischen Studien, dar. Zur Berechnung werden Daten von Teilnehmern aus 12 europäischen 41

43 Kohortenstudien einbezogen. Mit dem SCORE-Modell wird das erfasste kardiovaskuläre Gesamtrisiko als absolutes Risiko dargestellt, ein tödliches kardiovaskuläres Ereignis (Herzinfarkt, Schlaganfall, periphere Gefäßerkrankung) in einem Zeitraum von zehn Jahren zu erleiden. Alter, Geschlecht, Rauchverhalten, systolischer Blutdruck und Gesamtcholesterin sind jene Faktoren, welche zur Abschätzung des Risikos einer tödlichen CVD herangezogen werden, wobei zur Umrechnung in das kardiovaskuläre Gesamtrisiko (tödlich und nicht tödlich) das Risiko einer tödlichen CVD bei Männern mit drei und bei Frauen mit vier multipliziert werden muss. In den Pocket-Leitlinien der ESC wird der SCORE nicht nur in Charts für Bevölkerungen mit niedrigem (siehe Abbildung 5) und hohem Risiko, sondern auch unter Berücksichtigung des HDL-Cholesterins dargestellt. Neben jenen für das absolute prozentuale Risiko findet sich auch ein Chart Relatives Risiko, das unabhängig vom dominierenden Faktor Alter eine Hilfestellung für jüngere Patienten mit niedrigem Gesamtrisiko bei eventuell stark erhöhten einzelnen Risikofaktoren liefert. Dies ermöglicht ein Vergleichen des Risikos zu anderen altersäquivalenten Personengruppen. So können Personen, die im Vergleich zu ihrer Altersgruppe bereits ein erhöhtes Risiko aufweisen, dahingehend motiviert werden, das Rauchen aufzugeben, sich gesünder zu ernähren oder sich vermehrt sportlich zu betätigen. Darüber hinaus können durch das Chart Relatives Risiko Personen identifiziert werden, die in naher Zukunft von einer medikamentösen Therapie profitieren. Interventionsstrategien, die sich nach dem gesamten kardiovaskulären Risiko richten, können in der neuen Fassung ebenso differenzierter erfolgen, da eine Einteilung in vier Risikokategorien erfolgt. Ein sehr hohes Risiko weisen Personen mit einem ESC-SCORE von 10 % auf, ein hohes Risiko liegt bei einem SCORE 5 % und <10 % vor, mäßig erhöhtes Risiko resultiert aus einem SCORE 1 % und <5 % und Personen mit einem SCORE <1 % weisen ein niedriges Risiko auf. (1) (23) (28) 42

44 Abbildung 5: Score-Chart für Niedrigrisikoregionen: (28) 4.3 Risikogruppen Wie zuvor beschrieben, können Personen über den ESC-SCORE ihr kardiovaskuläres Gesamtrisiko abschätzen, welcher dazu einige wesentliche Risikofaktoren berücksichtigt. Weitere entscheidende Variablen, die das individuelle Risiko höher werden lassen als in den Charts dargestellt, wie z. B. eine positive Familienanamnese, werden dabei jedoch nicht berücksichtigt. Um Entscheidungen hinsichtlich des Einsatzes von cholesterinsenkenden Medikamenten zu erleichtern und Cholesterinzielwerte in Abhängigkeit des individuellen Risikos zu definieren, erfolgt eine Einteilung in Risikogruppen (sehr hohes, hohes, mäßig erhöhtes und niedriges Risiko), die sich neben dem SCORE an weiteren wichtigen Faktoren richtet. Grundsätzlich kann festgehalten werden, dass das kardiovaskuläre Gesamtrisiko kontinuierlich verläuft und die festgelegten 43

45 Grenzen teilweise willkürlich gesetzt wurden. Die Konsequenz der Einteilung in Risikogruppen besteht darin, nicht nur Personen mit erhöhtem Risiko zu identifizieren und zu behandeln, es sollen auch jene Menschen mit niedrigem Risiko dahingehend motiviert werden, ihr Niveau zu halten. (28) Die im Folgenden aufgezeigte Definition der Risikogruppen richtet sich an den ESC-Pocket-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Dyslipidämien. Sehr hohes Risiko (28) Unter diese Kategorie fallen alle Personen, auf die eine der folgenden Bedingungen zutrifft: - Durch invasive oder nicht-invasive Untersuchungen dokumentierte kardiovaskuläre Erkrankung, ACS, früherer Myokardinfarkt, durchgeführte Revaskularisationsmaßnahmen, ischämischer Insult, periphere arterielle Verschlusskrankheit - Diabetes mellitus (Typ 2, Typ-1-Diabetiker mit Organschaden wie z. B. Mikroalbuminurie) - Mäßige oder schwere CKD (GFR < 60ml/min/1,73 m²) - SCORE 10 % Hohes Risiko (28) Unter diese Kategorie fallen Personen, auf die folgendes zutrifft: - Stark erhöhte einzelne Risikofaktoren wie arterieller Hypertonus und familiäre Dyslipidämien - SCORE 5 % und <10 % Mäßig erhöhtes Risiko (28) Ein mäßig erhöhtes Risiko liegt bei einem SCORE 1 % und <5 % vor. Positive Familienanamnese (vorzeitige KHK), abdominelle Adipositas, körperliches Aktivitätsverhalten, HDL-Cholesterin, TAG, hscrp, Lp(a), Fibrinogen, Homocystein, ApoB und soziale Schicht modifizieren das Risiko weiter. Niedriges Risiko (28) Alle Personen mit einem SCORE <1 % für das 10-Jahres-Risiko einer tödlichen kardiovaskulären Erkrankung. 44

46 4.3.1 Interventionsstrategien in Abhängigkeit des globalen Risikos und der LDL-C-Konzentration Die grundsätzliche Entscheidung für eine Lipidtherapie richtet sich nach dem kardiovaskulären Gesamtrisiko unter Berücksichtigung der LDL-C-Konzentration der zu behandelnden Person. Liegt eine behandlungsbedürftige Konstellation vor, können Lebensstilumstellungen alleine ausreichen, oder es wird eine zusätzliche medikamentöse Therapie nötig. Die folgenden Empfehlungen entsprechen den Leitlinien der ESC zur Diagnostik und Therapie der Dyslipidämien. Vorweggenommen werden kann, dass alle Patienten mit Myokardinfarkt unabhängig von der LDL-C-Konzentration einer Statintherapie zugeführt werden sollen. (28) Abbildung 6: Interventionsstrategien bezüglich des kardiovaskulären Gesamtrisikos und der LDL-C-Konzentration: (28) 45