Pharmakologie und klinische Anwendung von Benzodiazepinen

Transkript

1 Diplomarbeit Pharmakologie und klinische Anwendung von Benzodiazepinen eingereicht von Markus Hinterramskogler zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für klinische und experimentelle Pharmakologie unter der Anleitung von Univ. Prof. Mag. pharm. Dr. phil. Eckhard Beubler Graz, am

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am Markus Hinterramskogler eh ii

3 Danksagungen An erster Stelle möchte ich mich bei meinem Diplomarbeitsbetreuer Herrn Univ. Prof. Mag. pharm. Dr. phil. Eckhard Beubler für seine Unterstützung und seine Hilfe bedanken. Ein großer Dank geht an meine Eltern, welche mich über all die Jahre auch in schwierigen Situationen unterstützt haben. Ohne sie hätte ich nie die Möglichkeit zum Studieren bekommen, ohne sie wäre ich nicht dort wo ich bin. Weiters möchte ich mich bei all den Menschen bedanken, welche mir als gute Freunde und Wegbegleiter stets zur Seite gestanden sind und ein offenes Ohr für meine Gedanken und Anliegen hatten. iii

4 Inhaltsverzeichnis DANKSAGUNGEN... III INHALTSVERZEICHNIS... IV ZUSAMMENFASSUNG... VI Hintergrund... vi Material und Methodik... vi Schlussfolgerung... vi ABSTRACT... VIII Background... viii Material and methods... viii Conclusion... viii TABELLENVERZEICHNIS... X ABBILDUNGSVERZEICHNIS... XI GLOSSAR UND ABKÜRZUNGEN... XII EINLEITUNG... 1 Geschichtliches... 1 Chemischer Aufbau... 2 Pharmakodynamik... 3 GABA und GABAA-Rezeptor... 3 Wirkungsweise... 4 Pharmakokinetik... 5 Überblick über die einzelnen Benzodiazepin-Wirkstoffe... 7 Midazolam... 7 Diazepam... 7 Lorazepam... 8 Clonazepam... 9 Alprazolam Temazepam Chlordiazepoxid Oxazepam Triazolam Estazolam Brotizolam Flumazenil iv

5 ANWENDUNGSBEREICHE UND INDIKATIONEN Anästhesiologie, Intensivmedizin Prämedikation Sedierung und ambulante Anästhesie Narkoseeinleitung und -aufrechterhaltung Intensivmedizin Neurologie Status Epilepticus Anfallskontrolle Psychiatrie Angststörungen Alkoholentzugssyndrom Schlafstörungen KONTRAINDIKATIONEN UND NEBENWIRKUNGEN Kontraindikationen Nebenwirkungen WECHSELWIRKUNGEN Pharmakodynamische Beeinflussung Benzodiazepine und Opioide Benzodiazepine und GABAA-Agonisten (Alkohol, Propofol, GHB) Pharmakokinetische Beeinflussung Inhibitoren Induktoren VERGIFTUNG DISKUSSION LITERATURVERZEICHNIS v

6 Zusammenfassung Hintergrund Ob schlaflose Nächte vor einer bevorstehenden Geschäftsreise, plötzliche Panikattacken mit tiefer Todesangst, geplante Gastroskopie zum Blutungsausschluss, Narkoseeinleitung eines polytraumatisierten Autofahrers/einer polytraumatisierten Autofahrerin um drei Uhr nachts im Straßengraben, Halluzinationen eines/einer Alkoholkranken nach längerer Abstinenz oder ein seit einer Stunde tonisch-konisch generalisiert krampfendes Kindergartenkind, alle diese Situationen haben eines gemeinsam: Sie können alle als eine Indikation für den Einsatz eines Wirkstoffes aus der Gruppe der Benzodiazepine gewertet werden. Die zahllosen Stoffe, allen voran Midazolam, Diazepam, Lorazepam, Oxazepam, Clonazepam, Temazepan, Triazolam, Chlordiazepoxid, Alprazolam sowie der Antagonist Flumazenil, bilden die Grundlage für die Behandlung diverser Erkrankungen aus den unterschiedlichsten Bereichen der modernen Medizin. Durch ihre anxiolytische, sedierende, muskelrelaxierende, amnestische, antikonvulsive und hypnotische Wirkung erklärt sich auch die Breite der Anwendungsmöglichkeiten. Die folgende Arbeit soll die wichtigsten Indikationen für Benzodiazepine in den einzelnen Fachdisziplinen der Medizin genauer betrachten und den derzeit herrschenden Wissensstand über die klinische Anwendung beleuchten. Material und Methodik Diese Arbeit stellt eine Literaturrecherche dar, wobei die notwendigen Informationen zur Bearbeitung des Themas aus Büchern und dem Internet bezogen wurden. Bei letzterem wurden die medizinische Datenbank PubMed, die Datenbank DrugBank, die medizinische point-of-care-resource UpToDate sowie der Internetauftritt diverser medizinischer Fachgesellschaften genutzt. Schlussfolgerung vi

7 Ohne die Benzodiazepine und die vielen verschiedenen Wirkstoffe dieser Stoffgruppe könnten diverse Aufgaben in den unterschiedlichsten Bereichen der Schulmedizin nicht in der Form wahrgenommen werden, wie es derzeit der Fall ist. Trotz der zweifelsohne vorhandenen Risiken im Gebrauch und den eventuell auftretenden Nebenwirkungen während des Einsatzes, hat der klinisch tätige Arzt/die klinisch tätige Ärztin mit den Benzodiazepinen bei zahlreichen Krankheitsbildern eine wirksame Therapie in der Hand. vii

8 Abstract Background Whether a sleepless night before an important business journey, a sudden panic attack with the feeling of intense agony, a planned gastroscopy to rule out gastrointestinal bleeding, anesthetization of a polytraumatized car driver in a ditch at three o clock in the morning, hallucinations of an alcoholic after a longer period of time without alcohol or a one hour lasting tonic-clonic generalized seizure of a toddler, all of these situations have one thing in common: All of them can be seen as an indication for the use of a substance out of the group of benzodiazepines. The many compounds, like Midazolam, Diazepam, Lorazepam, Oxazepam, Clonazepam, Temazepam, Triazolam, Chlordiazepoxid, Alprazolam, as well as the antagonist Flumazenil, form the basis for the treatment of various diseases within the field of modern medicine. Their anxiolytic, sedating, muscle relaxing, amnestic, anticonvulsive and hypnotic action explains their broad field of usage. The following work should point out the most important indications for benzodiazepines within the different fields of medicine and should take a look at the current point of knowledge concerning the clinical use. Material and methods This work presents as a literature research, in which the information necessarily to work out the topic came out of both books and the internet. In the latter case the medical database PubMed, the database DrugBank, the medical point-of-careresource UpToDate and the several websites of different medical societies were used. Conclusion Without benzodiazepines and the many different agents of this group, a lot of tasks within modern medicine would not be able being fulfilled in the way they are being fulfilled now. Despite the, without doubt, existing risks in usage and the viii

9 possibly appearing side effects during the stake of benzodiazepines, the clinically active physician owns a potent therapy for many diseases. ix

10 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Die Wirkdauer der verschiedenen Benzodiazepin-Wirkstoffe. Modifiziert nach Beubler [28] Tabelle 2: Die einzelnen Phasen des Status epilepticus. Modifiziert nach Trinka et al [19] Tabelle 3: Klassifikation der Angststörungen nach ICD-10 Tabelle 4: Die Symptome des Alkoholentzugssyndroms in Relation zum Zeitpunkt des Auftretens. Modifiziert nach Sachdeva et al. [25] Tabelle 5: Die wichtigsten Inibitoren der Enzyme CYP2C19 und CYP3A4. Modifiziert nach [52] Tabelle 6. Die wichtigsten Induktoren der Enzyme CYP2C19 und CYP3A4. Modifiziert nach [52] x

11 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Die Grundstruktur der Benzodiazepine bildet die Verbindung aus einem Benzen-Ring (A), einem Diazepin-Ring (B) und einer 5-Aryl- Gruppe (C). Abbildung 2: GABA Abbildung 3: GABAA-Rezeptor Abbildung 4: Midazolam Abbildung 5: Diazepam Abbildung 6: Lorazepam Abbildung 7: Clonazepam Abbildung 8: Alprazolam Abbildung 9: Temazepam Abbildung 10: Chlordiazepoxid Abbildung 11: Oxazepam Abbildung 12: Triazolam Abbildung 13: Estazolam Abbildung 14: Brotizolam Abbildung 15: Flumazenil xi

12 Glossar und Abkürzungen AES Alkoholentzugssyndrom AUC area under the curve CYP2C19 Cytochrom P450 2C19 CYP3A4 Cytochrom P450 3A4 EEG Elektroenzephalogramm EKG Elektrokardiogramm et al. und weitere GABA Gamma-Amino-Buttersäure GABAA-Rezeptor Gamma-Amino-Buttersäure-Rezeptor GHB Gamma-Hydroxybutyrat i.m. intramuskulär i.v. intravenös kg Kilogramm KG Körpergewicht KSE konvulsiver Status epilepticus mg Milligramm min Minute/n NKSE non-konvulsiver Status epilepticus NMDA-Rezeptor N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor NREM non rapid eye movement PONV postoperative nausea and vomiting REM rapid eye movement SE Status epilepticus SSRI Selektiver Serotonin Reuptake-Inhibitor t1/2 Halbwertszeit TCA Trizyklische Antidepressiva ZNS zentrales Nervensystem z.b. zum Beispiel µg Mikrogramm % Prozent xii

13 Einleitung Geschichtliches Das erste Benzodiazepin, Chlordiazepoxid (Librium), wurde 1955 von Leo Sternbach, welcher bei Hoffmann-La Roche arbeitete, synthetisiert. Die pharmakologischen Eigenschaften der initial hergestellten Verbindungen waren nur wenig zufriedenstellend und so beendete Sternbach das Projekt. Im April 1957 entdeckte Earl Reeder, ein Mitarbeiter Sternbachs, eine vom damaligen Projekt übrig gebliebene kristalline Verbindung, welche 1955 nicht getestet wurde und führte mit ihr eine Standardtestreihe an Labortieren durch. Überraschender Weise hatte die Verbindung, welche später den Namen Chlordiazepoxid erhalten sollte, sehr starke sedative, antikonvulsive und muskelrelaxierende Eigenschaften. Nur wenige Jahre später, 1960, wurde Chlordiazepoxid unter dem Produktnamen Librium auf den Markt gebracht [1,2] und als Anxiolytikum eingesetzt. Zwei Jahre später, 1962, wurde der Wirkstoff Diazepam auf den Markt gebracht, welcher als das am besten untersuchte Benzodiazepin gilt und am häufigsten eingesetzt wird [3] An der Entdeckung des Wirkmechanismus der Benzodiazepine war der Schweizer Pharmakologe Hanns Möhler maßgeblich beteiligt. Von ihm wurde nicht nur die Original-GABA-Hypothese mitformuliert, sondern er entdeckte auch die molekularen Angriffspunkte im zentralen Nervensystem [4] 1

14 Chemischer Aufbau Die Grundstruktur der Benzodiazepine ist ein Siebenerring, welcher mit zwei bis drei Benzol- bzw. benzolähnlichen Ringen verbunden ist. Die daraus entstehende Verbindung kann 5-aryl-1,4-benzodiazepin genannt werden. Abbildung 1: Die Grundstruktur der Benzodiazepine bildet die Verbindung aus einem Benzen-Ring (A), einem Diazepin-Ring (B) und einer 5-Aryl-Gruppe (C). Quelle: Verschiedene Modifikationen in der Ringstruktur lassen Verbindungen mit ähnlicher Aktivität entstehen. Die chemische Natur der Substituenten an der Position R 1 variiert stark und kann unter anderem auch Triazol- (Alprazolam, Brotizolam, Triazolam) oder Imidazol- Ringe (Midazolam) enthalten. Wird der Ring C gegen eine Ketogruppe an Position fünf und einer Methylgruppe an Position vier ausgetauscht, so erhält man den klinisch wichtigen Benzodiazepin-Antagonisten Flumazenil. [5] 2

15 Pharmakodynamik GABA und GABAA-Rezeptor Der GABAA-Rezeptor ist das Hauptziel, welcher praktisch alle klinisch relevanten Effekte der Benzodiazepine vermittelt. Dieser Rezeptor besteht aus fünf Untereinheiten. Insgesamt existieren 19 verschiedene Untereinheiten, welche wiederum acht übergeordneten Untergruppen-Klassen zugeordnet werden können: α1-α6, β1-β3, γ1-γ3, δ, ε, π, θ und ρ1-ρ3. Diese Untereinheiten bilden einen heteropentameren Rezeptorkomplex mit einem Anionenkanal in dessen Zentrum, welcher in die Lipidmembran der Zelle eingebettet ist. Die meisten GABAA-Rezeptoren bestehen aus α, β und γ-untereinheiten, wobei die häufigste Zusammensetzung 2α:2:β:1γ darstellt. Die γ2 Untereinheit verleiht dem Rezeptorkomplex die Sensitivität für Benzodiazepine. Die Expression der unterschiedlichen GABAA-Rezeptor-Komplexe im Gehirn zeigt sich abhängig von den einzelnen Untereinheiten. Zum Beispiel ist die Expression von α6 nur in den Körnerzellen des Kleinhirns zu finden, wohingegen α1 im gesamten ZNS exprimiert wird. Die beiden Bindungsstellen für GABA am GABAA-Rezeptor liegen zwischen den Untereinheiten α und β, wohingegen die Bindungsstelle für Benzodiazepine zwischen α und γ2 liegt. (siehe Grafik GABAA-Rezeptor) Es muss betont werden, dass sich die Bindungsstelle für Benzodiazepine von der Bindungsstelle für andere, am GABAA-Rezeptor wirkende, Narkotika (wie zum Beispiel Propofol) unterscheidet. Dementsprechend unterschiedlich ist auch deren Wirkung. Abbildung 2: GABA. Quelle: GABA.png 3

16 Bindet GABA an den GABAA-Rezeptor, so führt dies zu einer Konformationsänderung am Rezeptor, wodurch der zentral gelegene Anionenkanal geöffnet wird und Chlorid- sowie Bikarbonat-Ionen durch den Kanal strömen. Dies führt zu einer Hyperpolarisation des Zellmembranpotentials und des Weiteren zu einer Inhibierung der neuronalen Aktivität. Benzodiazepine wirken als positive allosterische Modulatoren und potenzieren somit die Effekte welche von GABA am GABAA-Rezeptor ausgeübt werden. [6] Abbildung 3: Der GABAA-Rezeptor Wirkungsweise Aufgrund dessen, dass GABA der am häufigsten vorkommende inhibitorische Neurotransmitter im Gehirn ist, sind die von Benzodiazepinen verursachten Effekte ebenso inhibitorisch. In niedrigen Dosen wirken Benzodiazepine anxiolytisch, muskelrelaxierend und antikonvulsiv, wird die Dosis gesteigert, so wirken sie sedierend, amnestisch und schließlich hypnotisch. Der Effekt ist eindeutig dosisabhängig, jedoch scheint es als ob eine gewisse Maximaldosis existieren würde, über der es zu keiner Wirkungszunahme mehr kommt. Am kardiovaskulären System bewirken sedative und anästhetische Dosen an intravenös gegebenen Benzodiazepinen eine Reduktion des systemischen vaskulären Widerstandes und führen so zu einer Verminderung des arteriellen Blutdruckes und einer Erhöhung der Herzfrequenz. Ebenso kommt es zu einer 4

17 leichten Abnahme des Herzzeitvolumens. Midazolam und Diazepam besitzen darüber hinaus die Eigenschaft den Baroreflex zu unterdrücken, was zu einer verminderten hämodynamischen Kompensationsfähigkeit bei Hypovolämie führt. Bei höher verabreichten Dosen beeinflussen Benzodiazepine die Atmung auf zwei unterschiedliche Arten: Der Muskeltonus der oberen Atemwege wird heruntergesetzt, wodurch das Risiko für eine Atemwegsverlegung steigt. Des Weiteren wird die Kohlendioxid-Wirkungskurve dahingehend beeinflusst, dass die Kurve flacher wird. Klinisch macht sich dies durch eine Abnahme des Atemzugvolumens bemerkbar. [6] Pharmakokinetik Bei den Benzodiazepinen haben die einzelnen Wirkstoffe unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften, wobei die Unterschiede von der Lipophilie abhängen. Die Resorption der Benzodiazepine erfolgt rasch, innerhalb von ein bis zwei Stunden nach oraler Einnahme wird die höchste Plasmakonzentration erreicht. Eliminiert werden die Benzodiazepine hauptsächlich durch Metabolisierung mittels der Enzymsysteme CYP2C19 und CYP3A4 in der Leber. Anhand der unterschiedlichen Art ihrer Metabolisierung kann man die einzelnen Wirkstoffe in vier Hauptgruppen einteilen: Diazepamtyp: Die Substanz Diazepam wird größtenteils zu Nordazepam umgewandelt, welches eine Halbwertszeit von Stunden besitzt. Anschließend entsteht daraus Oxazepam mit einer Halbwertszeit von 6-12 Stunden. Als Endprodukt entstehen schlussendlich Glukuronide, welche über die Niere ausgeschieden werden können. Einen ähnlichen Metabolismus wie das Diazepam weisen auch die Wirkstoffe Chlordiazepoxid, Flurazepam, Flunitrazepam und Clobazam auf. 5

18 Oxazepamtyp: Der Metabolismus der beiden Hauptvertreter dieser Gruppe, nämlich Oxazepam und Temazepam, bedarf nur der Konjugation mittels Glucuronsäure als einzigem Schritt. Nitrazepamtyp: Bei Nitrazepam und Flunitrazepam, welche am C-Atom 7 ihres Grundgerüstes eine Nitrogruppe tragen, wird diese Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert, wodurch diese dann acetyliert werden kann. Typ der tetrazyklischen Benzodiazepine: Die Wirkstoffe dieser Gruppe werden schnell eliminiert. Die beiden Vertreter Triazolam und Midazolam werden schnell hydroxyliert, um daraufhin mit Glucuronsäure konjugiert werden zu können. [3] Anhand der klinischen Wirkdauer wurde eine weitere Einteilung geschaffen. Hierbei werden die einzelnen Wirkstoffe in ultrakurz, sehr kurz, kurz, mittel und lang wirksame Substanzen eingeteilt. Wirkungsdauer Vertreter Ultra kurz Midazolam (Dormicum) Sehr kurz (<6 Stunden) Triazolam (Halcion), Brotizolam (Lendorm) Kurz (12-18 Stunden) Lorazepam (Temesta), Oxazepam (Adumbran), Lormetazepam (Noctamid), Nitrazepam (Mogadon), Flunitrazepam (Rohypnol) Mittel (24 Stunden) Bromazepam (Lexotanil), Alprazolam (Xanor) Lang (24-48 Stunden) Chlordiazepoxid (Librium), Clobazam (Frisium), Diazepam (Valium), Prazepam (Demetrin) Benzodiazepinantagonist Flumazenil (Anexate) Tabelle 1: Die Wirkdauer der verschiedenen Benzodiazepin-Wirkstoffe. Modifiziert nach Beubler [28] 6

19 Überblick über die einzelnen Benzodiazepin-Wirkstoffe Midazolam Abbildung 4: Midazolam. Quelle: Midazolam_200.svg.png Midazolam ist ein ultra kurz wirksames Benzodiazepin. Haupteinsatzgebiete sind herzchirurgische Eingriffe, Endoskopien und Prämedikation vor Operationen. Die kurze Wirkdauer und die kardiorespiratorische Stabilität machen es gut geeignet für alte Menschen sowie Hochrisiko- und Herzpatienten. Liegt der ph unter 4, so ist Midazolam wasserlöslich, herrscht ein physiologischer ph vor, so ist es fettlöslich. Bei oraler Verabreichung wird es schnell absorbiert, die Bioverfügbarkeit liegt dabei bei 36%, bei intramuskulärer Injektion beträgt sie mehr als 90%. Die Proteinbindung beträgt 97%. Metabolisiert wird es primär in der Leber zu den aktiven Metaboliten α-hydroxymidazolam und 4-Hydroxymidazolam, wobei der Anteil des letzteren Metaboliten nur ungefähr 5% ausmacht. Das α- Hydroxymidazolam ist dabei in der Wirkung von vergleichbarer Potenz wie das Midazolam. Die Affinität zum GABAA-Rezeptor beträgt relativ zum Midazolam gesehen beim α-hydroxymidazolam 20% und beim 4-Hydroxymidazolam 7%. Beide Metabolite werden nach einer Glucuronidierung über den Urin ausgeschieden. [7] Diazepam Das lang wirksame Benzodiazepin Diazepam wird in erster Linie zur Behandlung von Angststörungen, der kurzzeitigen Behandlung von Schlafstörungen, bei 7

20 Krampfanfällen, dem Management des Alkoholentzugssyndroms und als Prämedikation bei Operationen sowie zur Sedierung eingesetzt. Die Bioverfügbarkeit beträgt 93%, die Proteinbindung ist mit 98,5% sehr hoch. Beim hepatischen Abbau entstehen neben dem Hauptmetaboliten Desmethyldiazepam, auch Nordazepam genannt, noch Temazepam und Oxazepam. [8] Abbildung 5: Diazepam. Diazepam2.svg.png Lorazepam Als kurz wirksames Benzodiazepin liegen die Haupteinsatzgebiete in der Therapie des Status epilepticus und der Behandlung von Angst, ebenso wird Lorazepam zur Sedierung verwendet. Die Bioverfügbarkeit beträgt bei oraler Gabe 90%, bei intramuskulärer Injektion wird es komplett absorbiert. Die Plasmakonzentration beträgt bei oraler Applikation 85% und bei parenteraler Gabe 91%. Der Abbau erfolgt zu einem inaktiven Metaboliten, welcher des Weiteren über die Niere ausgeschieden wird. Parenteral verabreicht, beträgt die Halbwertszeit ungefähr 14 Stunden, bei oraler Einnahme beträgt sie zwei Stunden. [9] 8

21 Abbildung 6: Lorazepam. Quelle: Lorazepam.svg.png Clonazepam Clonazepam wird in erster Linie bei verschiedenen Formen der Epilepsie eingesetzt. Ebenso kann es zur Therapie von Panikstörungen eingesetzt werden. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 90%, 85% sind an Plasmaproteine gebunden. Die Halbwertszeit liegt zwischen 30 und 40 Stunden. Der überwiegende Großteil des Wirkstoffes wird metabolisiert und nur 2% werden unverändert über den Urin ausgeschieden. [10] Abbildung 7: Clonazepam. Quelle:

22 Alprazolam Die Hauptindikation für den Einsatz von Alprazolam ist die Angststörung, ebenso wird es zur Behandlung von kurzzeitigen Angstsymptomen eingesetzt. Die Plasmaproteinbindung beträgt 80%, die Bioverfügbarkeit liegt zwischen 80-90%. Verstoffwechselt wird Alprazolam in erster Linie zum aktiven Metaboliten α- Hydroxylalprazolam, welcher dann gemeinsam mit den anderen Metaboliten im Urin ausgeschieden wird. Die Halbwertszeit beträgt zwischen 6 und 27 Stunden. [11] Abbildung 8: Alprazolam. Quelle: Alprazolam_200.svg.png Temazepam Dieses zur kurzzeitigen Therapie der Insomnie verwendete Benzodiazepin weist eine Halbwertszeit von 10 bis 20 Stunden auf. Die Plasmaproteinbindung beträgt 96% und der Hauptmetabolit ist das O-Konjugat von Temazepam. [12] 10

23 Abbildung 9: Temazepam. Quelle: Temazepam_200.svg.png Chlordiazepoxid Als lang wirkendes Benzodiazepin mit einer Halbwertszeit von Stunden wird Chlordiazepoxid zur Behandlung von kurzzeitiger Angst, dem Alkoholentzugssyndrom und als Prämedikation vor Operationen eingesetzt. [13] Abbildung 10: Chlordiazepoxid. Quelle: Chlordiazepoxide.svg.png 11

24 Oxazepam Oxazepam, welches ein kurzwirksames Benzodiazepin ist, wird bei der Therapie des Alkoholentzugssyndroms und bei Angststörungen eingesetzt. Es ist unter anderem ein Metabolit von anderen Benzodiazepinen. Die Proteinbindung beträgt 80 bis 99%, die mittlere Halbwertszeit liegt bei 8,2 Stunden. Die Metabolisierung erfolgt ohne die Entstehung von aktiven Metaboliten. [14] Abbildung 11: Oxazepam. Quelle: hydroxy-5-phenyl-1h-benzo(e)(1,4)diazepin-2(3h)-one_200.svg/207px-7-chloro-3-hydroxy-5-phenyl-1hbenzo(e)(1,4)diazepin-2(3h)-one_200.svg.png Triazolam Das sehr kurz wirksame Triazolam wird hauptsächlich zur kurzfristigen Therapie von Schlafstörungen eingesetzt. Die orale Bioverfügbarkeit ist im Vergleich zu anderen Benzodiazepinen mit 44% gering, die Halbwertszeit beträgt zwischen 1,5 und 5,5 Stunden. Die beim Abbau in der Leber entstehenden Metaboliten, 4- Hydroxytriazolam und 1 -Hydroxytriazolam, werden nach ihrer Glucuronidierung im Urin ausgeschieden, wobei auch geringe Mengen an unmetabolisiertem Triazolam im Urin zu finden sind. [15] 12

25 Abbildung 12: Triazolam. Quelle: Triazolam_200.svg.png Estazolam Estazolam wird zur kurzzeitigen Behandlung von Schlafstörungen eingesetzt. 93% des Wirkstoffes sind an Plasmaproteine gebunden. Die Metabolisierung erfolgt zum Hauptmetaboliten 4-Hydroxyestazolam, welcher sodann mit dem Urin ausgeschieden wird. Lediglich 4% einer Dosis werden unverändert ausgeschieden. Die mittlere Halbwertszeit beträgt 10 bis 24 Stunden. [16] Abbildung 13: Estazolam. Quelle: 13

26 Brotizolam Das sehr kurz wirksame Brotizolam wird vorrangig zur kurzzeitigen Therapie von Schlafstörungen eingesetzt. Der Abbau erfolgt hier in die beiden Hauptmetaboliten-Gruppen der 1-Methylhydroxy- und der 4-Hydroxymetabolite, wobei erstere Gruppe eine, gegenüber der Muttersubstanz, vergleichbare Aktivität aufweist, während letztere nur schwach wirksam ist. Die Halbwertszeit beträgt circa 4 Stunden. [17] Abbildung 14: Brotizolam. Quelle: Brotizolam_200.svg.png Flumazenil Flumazenil ist ein kompetitiver Antagonist am GABA-Rezeptor, wodurch er somit die Wirkung von Benzodiazepinen im ZNS aufhebt. Dementsprechend findet sich immer dort eine Indikation wo die Wirkung der Benzodiazepine nicht mehr gewünscht ist. Die Plasmaproteinbindung liegt um die 50%. Flumazenil wird zu 99% metabolisiert, die Ausscheidung passiert zu 90% über den Urin und zu 10% über den Faeces. [18] 14

27 Abbildung 15: Flumazenil. Quelle: 15

28 Anwendungsbereiche und Indikationen Anästhesiologie, Intensivmedizin Prämedikation Vor chirurgischen Eingriffen ist die Rolle der Prämedikation ein regelmäßig diskutiertes Thema und variiert stark zwischen den einzelnen Institutionen. Das Ziel der Prämedikation ist es, Anxiolyse, Sedierung, Amnesie, Vagolyse und Sympathikolyse zu erreichen. Es soll die Salivation und die Magensaftproduktion vermindert werden, ebenso soll einer PONV vorgebeugt werden. Kein Wirkstoff schafft es, alle diese Eigenschaften in sich zu vereinen, doch sind Benzodiazepine aufgrund ihrer Eigenschaften Anxiolyse, Sedierung und Amnesie sowohl bei Erwachsenen, als auch bei Kindern die am häufigsten verwendeten Medikamente. Zusätzlich reduzieren sie das Auftreten von PONV. Die meisten der oral verabreichten Präparate zur Prämedikation bei operativen Eingriffen sollten 60 bis 90 Minuten vor dem Eintreffen des Patienten/der Patientin im Operationssaal gegeben werden, um den vollen gewünschten Effekt zu erreichen. Die am häufigsten präoperativ eingesetzten Benzodiazepine sind Midazolam, Diazepam und Lorazepam. Diese drei Wirkstoffe können sowohl oral als auch intravenös verabreicht werden. Die Effekte der Benzodiazepine auf die Erinnerung sind anterograd. Es ist typisch für die Sedierung mit Benzodiazepinen, dass die Patienten/Patientinnen zwar bewusstseinsklar erscheinen, für vorgenommene Prozeduren jedoch Amnesie besteht. Bei intravenös appliziertem Midazolam mit identischen Plasmakonzentrationen wie bei oralen Dosen, sind die Effekte bei der oralen Gabe deutlicher ausgeprägt. Dafür verantwortlich ist die höhere Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten 1-Hydroxymidazolam bei oraler Einnahme. Zusätzlich zum sedativen und anxiolytischen Effekt haben geringe Dosen oral verabreichter Benzodiazepine (z.b. 7,5mg Midazolam) einen signifikanten Effekt auf den präoperativen 16

29 Cortisolspiegel des Patienten/der Patientin. Im Speichel gemessenes Cortisol gilt als einer der genauesten Parameter zur Messung des Stress-Antwort-Systems im Menschen. Bei erwachsenen Patienten/Patientinnen beträgt die orale Dosis für Midazolam 7,5 bis 15mg, für Diazepam 5 bis 10mg und für Temazepam 10 bis 20mg. Die Dosen hängen von Alter, Größe, Art und Länge der Operation und dem individuellen Grad an Angst ab. Wenn eine längere Sedierung vermieden werden soll, jedoch eine intensivere Anxiolyse und Sedierung erwünscht ist, so können bis zu 40mg an Temazepam dem Diazepam bevorzugt werden. Wenn jedoch eine längere Anxiolyse und Sedierung wünschenswert ist, so bietet es sich an, 2 bis 4mg Lorazepam circa zwei Stunden vor dem Eingriff zu verabreichen. In der Kinderanästhesie werden orale Midazolampräparate mit unterschiedlichen Geschmäckern verwendet, welche bei den Kindern gut akzeptiert sind. Midazolamsirup führt in niedrigen Dosen von 0,25mg/kgKG innerhalb von 10 bis 20 Minuten zu Sedierung und Anxiolyse. Des Weiteren wirkt sich Midazolam selbst bei höheren Dosen von bis zu 1mg/kgKG nur gering auf die Atmung aus, vorausgesetzt es wird als einziges sedierendes Medikament bei gesunden Kindern und unter kontrollierten klinischen Bedingungen gegeben. Die Sedierung und Anxiolyse bestehen für 40 bis 45 Minuten. Die Prämedikation mit Clonidin bei Kindern führt wahrscheinlich eher zu einer genügenden Sedierung, einer verminderten Agitation und einer postoperativen Analgesie, als die Prämedikation mit Midazolam. Ein wesentlicher Nachteil von Clonidin als Prämedikation ist der verspätete Wirkungseintritt, welcher die Gabe 45 Minuten vor dem Beginn der Anästhesie notwendig macht. [6] Sedierung und ambulante Anästhesie Zunächst muss hier der Begriff monitored anesthesia care (MAC) erklärt werden. Hierbei handelt es sich um ein spezifisches anästhesiologisches Service für diagnostische oder therapeutische Eingriffe, die eine unterschiedlich intensive Sedierung, eine Analgesie und gegebenenfalls eine Anxiolyse notwendig machen. 17

30 Der Anwender muss in der Lage sein, bei auftretender Notwendigkeit in eine Allgemeinnarkose überzugehen. Oftmals ist der Eingriff selbst relativ klein, jedoch verhindern große Angst seitens des Patienten die Kooperation. Viele Eingriffe können dank technischer Fortschritte bei diagnostischer und chirurgischer Ausrüstung ambulant unter Verwendung von Regionalanästhesieverfahren in Kombination mit schnell- und kurzwirksamen Medikamenten zur Sedierung, Anxiolyse und Analgesie durchgeführt werden. Das Ziel ist hierbei die verbale Äußerung von Entspanntheit und Komfort bei gleichzeitig vorhandenen Schutzreflexen. Benzodiazepine sind hierbei die am häufigsten verwendeten Medikamente, weil sie Anxiolyse mit Amnesie und Sedierung kombinieren. Der Grad der Sedierung und Amnesie sowie der Erhalt der respiratorischen und hämodynamischen Funktion bei Sedierung ohne Bewusstseinsverlust ist im Vergleich mit anderen sedativ-hypnotischen Wirkstoffen unter Benzodiazepinen besser. Trotz der großen Sicherheitsspanne der Benzodiazepine muss eine Überwachung der respiratorischen Funktion erfolgen, wenn diese zur Sedierung eingesetzt werden. Die klinische Wirkung auf die Aktivität des Zentralnervensystems (ZNS), welche sich unter anderem durch Amnesie und Sedierung äußert, ist bei der intravenösen Gabe von 0,05-0,15mg/kg Midazolam und 0,1-0,3mg/kg Diazepam ähnlich. Dennoch ist die Beziehung zwischen Sedierung und initialer Dosis bei Midazolam steiler als bei Diazepam, was eine vorsichtigere Titration bei Midazolam erfordert, um unerwünschte Nebeneffekte zu vermeiden. Diazepam in einer intravenösen Dosierung von 0,1-0,2mg/kg verabreicht, verursacht Anxiolyse, Sedierung und Amnesie. Höhere Dosen von 0,3mg/kg setzen die Fahrtüchtigkeit für mindestens 10 Stunden herab und verlängern die Erholungsphase im Vergleich zu Patienten/Patientinnen, welche sich einer Allgemeinnarkose unterziehen. Deshalb sollten derart hohe Dosen bei ambulanten Patienten/Patientinnen vermieden werden. Midazolam in einer intravenösen Dosierung von 0,05-0,15mg/kg verabreicht, bietet eine tiefere Amnesie, Anxiolyse und Sedierung als Diazepam. Nach intravenöser 18

31 Applikation setzt die Wirkung nach 30 bis 60 Sekunden ein. Die wiederholte Gabe von Midazolam-Boli über einen kurzen Zeitraum kann zur Kumulation des Wirkstoffes mit der Gefahr der Übersedierung führen. Anstatt der Bolusgabe kann deshalb eine kontinuierliche intravenöse Infusion gegeben werden: Nach einer Initialdosis von 0,025-0,05mg/kg wird eine Erhaltungsdosis von 1-2µg/kg/min Midazolam infundiert. Die Rückbildung der Effekte von Midazolam auf das ZNS verläuft schneller, als die von Diazepam. Jedoch verlängern hohe Dosen an Midazolam die postoperative Sedierung. Die Wahl der adäquaten sedativen sowie analgetischen Medikation sollte sich nach der Schmerzhaftigkeit des Eingriffes richten. Wenn die diagnostische oder chirurgische Intervention einen nur geringen Schmerzreiz setzt und primär eine Anxiolyse gefragt ist, so kann es gerechtfertigt sein nur ein Benzodiazepin wie Midazolam oder Diazepam zu geben. Falls der Eingriff relativ schmerzfrei ist, jedoch die Immobilisation des Patienten/der Patientin essentiell ist, kann eine initiale Gabe eines Benzodiazepins mit einer gering dosierten Propofol-Infusion kombiniert werden. Sind kurzzeitige Schmerzen zu erwarten, so kann die durch Benzodiazepine erreichte Sedierung und Anxiolyse mit einem kurz- und schnellwirksamen Opioid, wie zum Beispiel Remifentanil oder Alfentanil, kombiniert werden [6]. Narkoseeinleitung und -aufrechterhaltung Midazolam wird zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinnarkose verwendet. Obwohl sowohl Diazepam als auch Lorazepam zur Erreichung einer Bewusstlosigkeit verwendet wurden, ist dennoch Midazolam aufgrund seines schnelleren Wirkungseintrittes und seiner kürzeren kontextsensitiven Halbwertszeit für die Einleitung und Aufrechterhaltung der Allgemeinnarkose geeigneter. Bei älteren Patienten/Patientinnen soll die Midazolam-Gabe vorsichtig erfolgen, da diese im Vergleich zu jüngeren Patienten/Patientinnen im Hinblick auf den sedativen Effekt sensitiver reagieren. 19

32 Die optimale Dosierung für Midazolam zur Allgemeinnarkose bleibt offen. In Kombination mit Alfentanil resultiert eine Initialdosis von 0,42mg/kg gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 2µg/kg/min in einer zufriedenstellenden Narkose. In Kombination mit volatilen Anästhetika führt eine Initialdosis von 0,05-0,15mg/kg gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 0,25-1µg/kg/min zu ausreichendem Schlaf und Amnesie während der Anästhesie. Nach der Beendigung einer kontinuierlichen Infusion wird das Ende der Benzodiazepin-Wirkung durch die Umverteilung des Wirkstoffes aus dem ZNS in andere Gewebe verursacht. Der Blutspiegel von Midazolam sinkt im Vergleich zu anderen Benzodiazepinen aufgrund dessen Clearance schneller. Die kontextsensitive Halbwertszeit von Midazolam ist im Vergleich zu Propofol dreimal so lange, deshalb ist heutzutage die Verwendung von Midazolam als alleinigem Hypnotikum zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinnarkose äußerst ungewöhnlich und wurde deshalb durch die Verwendung von Propofol ersetzt. Dennoch reduziert die Gabe von Benzodiazepinen gemeinsam mit anderen Anästhetika zur Einleitung deren Initialdosis. Sogar subhypnotische Dosen an Midazolam reduzieren die Initialdosis von Propofol und Thiopental. Midazolam verursacht ebenso eine erhöhte Konzentration von Propofol im Blut durch eine Reduktion der Propofol-Clearance. [6] Intensivmedizin Zur langfristigen Sedierung auf der Intensivstation war Lorazepam lange Zeit das bevorzugte Medikament und wurde auch von der Society of Critical Care Medicine empfohlen. Der Wirkungseintritt von Lorazepam ist langsamer und aufgrund der fehlenden Interaktion mit dem CYP450-System treten Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten seltener auf. Die Lösungsmittel welche in Lorazepam-Präparaten enthalten sind, namentlich Polyethylenglycol und Propylenglycol, stehen in Verdacht als Auslöser für das Auftreten von reversibler akuter tubulärer Nekrose, Laktatazidose und 20

33 hyperosmolaren Zustandsbildern verantwortlich zu sein. Dies wurde besonders nach längerer Hochdosisinfusion beobachtet. Eine eindeutige Dosisgrenze für das Auftreten dieser Nebenwirkungen konnte noch nicht definiert werden, jedoch werden Dosen über 20mg/h über mehr als vier Wochen und Dosen von mehr als 25mg/h über Stunden bis Tage als kritisch angenommen. Speziell in hämodynamisch instabilen Patienten/Patientinnen ist Midazolam eine häufig verwendete Alternative. Zwar enthält Midazolam kein Propylenglycol, jedoch resultiert der verlängerte Gebrauch dieses Medikamentes in einer Akkumulation von Midazolam und dessen aktivem Metaboliten, 1- Hydroxymidazolam. Bei kritisch kranken Menschen kann die Dauer der Midazolamwirkung stark variieren. Besonders tiefe Sedierung wurde bei Patienten mit CYP3A4-Inhibitoren beobachtet. Bei Patienten/Patientinnen, welche längere Zeit auf der Intensivstation verbringen, sind Azole und Makrolide Beispiele für Medikamente welche zu einer verlängerten Sedierung führen. Ursächlich hierfür ist die Inhibierung des Midazolam-Metabolismus. Es ist weithin anerkannt, dass ein Zusammenhang zwischen kognitiver Beeinträchtigung und Medikamenteneinsatz besteht, doch in neuerer Zeit wurde eine Verbindung zwischen Sedativa, Analgetika und dem Auftreten eines Deliriums festgestellt. Jedoch ist es schwierig eine Kausalität aufzuzeigen, da diese Medikamente oft verabreicht werden, um ein vorbestehendes Verhalten zu behandeln, welches aus einem Delirium resultiert. Lorazepam ist ein Risikofaktor für die Entwicklung eines Deliriums und Patienten/Patientinnen welche mehr als 20mg Lorazepam über 24 Stunden erhielten, entwickelten daraufhin ein Delirium. [6] Neurologie Status Epilepticus 21

34 Grundsätzlich unterscheidet man beim Status Epilepticus (SE) einen konvulsiven SE (KSE) von einem non-konvulsiven SE (NKSE). Diese beiden Formen werden folgendermaßen definiert: Unter einem KSE versteht man einen oder mehrere aufeinanderfolgende Krampfanfälle mit konvulsivem Geschehen, wobei in der Zeitspanne zwischen den aufeinander folgenden Krampfanfällen das Bewusstsein nicht wieder erlangt wird und die Gesamtdauer des Ereignisses über fünf Minuten beträgt. Als NKSE wird ein mehr als 30 Minuten dauernder epileptischer Anfall mit reduziertem oder verändertem Bewusstsein, Benehmen und/oder Vegetativum beziehungsweise mit subjektiven Symptomen wie beispielsweise Auren bezeichnet, dem jedoch eine konvulsive Komponente fehlt. Neben der oben angeführten Einteilung, entsprechend der klinischen Manifestation der Erkrankung wird noch eine weitere Einteilung getroffen, welche sich auf die einzelnen Phasen des SE bezieht. Dies ist insofern von klinischer Relevanz, als dass der Therapiealgorithmus mit dieser Phasenunterteilung zusammenhängt. Phase 1 früher SE Phase 2 etablierter SE Phase3 refraktärer SE Hierunter versteht man einen aktiven SE mit einer Dauer von über fünf Minuten. Bei Epileptikern/Epileptikerinnen kann vor dem Auftreten eines SE eine rampenförmige Zunahme von Frequenz und Intensität der epileptischen Anfälle beobachtet werden. Bei nicht- Epileptikern/nicht-Epileptikerinnen fehlt diese Charakteristik und der SE tritt plötzlich auf. Diese Phase ist definiert als ein SE mit einer Dauer von zehn bis 30 Minuten; ist die medikamentöse Initialtherapie mit Benzodiazepinen frustran so spricht man ebenfalls von einem etablierten SE. Der refraktäre SE kennzeichnet sich 22

35 durch das fehlende Ansprechen eines etablierten SE auf Antiepileptika. Mit der fortschreitenden Dauer des SE nimmt die motorische Aktivität ab, trotz der immer noch vorherrschenden Bewusstlosigkeit. Tabelle 2: Die einzelnen Phasen des Status Epilepticus. Modifiziert nach Trinka et al [19] Jedoch sei hier erwähnt, dass ein fließender Übergang zwischen den einzelnen Phasen auftreten kann. Gerade in der Phase 1 der SE-Therapie besteht das gesamte Therapieregime aus Benzodiazepinen in seinen unterschiedlichen Applikationsformen. Durch die Bindung an den GABAA-Rezeptor wird die Öffnungsfrequenz des Ionenkanals und somit die Chlorid-Leitfähigkeit erhöht, was zu einer neuronalen Hyperpolarisation führt. Diese wiederum führt zu einer verminderten neuronalen Aktivität, wodurch sich das antiepileptische Potential erklären lässt. [19] Im Folgenden wird ein Überblick über die zur Therapie des SE verwendeten Benzodiazepine geschaffen und spezifische Punkte werden im Hinblick auf den Gebrauch bei dieser Indikation genauer betrachtet: Phase 1 Lorazepam Aufgrund der niedrigeren Lipophilie im Vergleich zu Diazepam wird intravenös verabreichtes Lorazepam als favorisiertes Benzodiazepin in der Erstlinientherapie bevorzugt, da eine schnelle Umverteilung in periphere Gewebe ausbleibt. Lorazepam stellte sich einem Placebo in der Beendigung eines Krampfanfalles als überlegen dar, zeichnete sich dem Diazepam gegenüber in einem verminderten Risiko für einen misslungenen Therapieversuch aus und das Risiko für die Notwendigkeit einer intensivierten Therapie des SE mit anderen Medikamenten und Narkotika war unter Lorazepam vermindert. In Bezug auf Hypotension und Atemdepression war zwischen Lorazepam und Diazepam kein signifikanter Unterschied zu erkennen. Die intranasale Applikation von Lorazepam stellt aufgrund der vorteiligen Pharmakokinetik mit schneller Absorption und einem raschen Anstieg der Blutkonzentration eine Alternative dar. In einer 23

36 Vergleichsstudie an 141 Kindern im Alter zwischen sechs und 14 Jahren, welche mit einem bestehenden Krampfanfall in die Notaufnahme eingeliefert wurden, zeigten mit intranasalem Lorazepam behandelte Kinder in Bezug auf die Remission des Krampfanfalls innerhalb von zehn Minuten nach Applikation vergleichbare Ergebnisse wie Kinder die intravenöses Lorazepam erhielten. Allerdings soll hier erwähnt sein, dass die Studie nicht nur Kinder mit SE, sondern auch jene mit einem nicht in die Definition des SE fallenden Krampfanfalls inkludiert. Dies könnte eventuell den hohen Behandlungserfolg erklären. Diazepam Als stark lipophiles Benzodiazepin tritt Diazepam schnell ins Gehirn ein, wird jedoch auch schnell ins periphere Gewebe umverteilt. Diese pharmakokinetische Eigenschaft ist für die schnelle antikonvulsive Wirkung trotz der längeren Halbwertszeit verantwortlich. Verabreicht wird Diazepam entweder intravenös oder rektal. Im Vergleich mit einem Placebo kommt es unter der Therapie mit Diazepam zu einem verminderten Auftreten von anhaltenden SE, welche eine weiterführende Therapie mit einem anderen Medikament oder eine Allgemeinnarkose notwendig macht. Im Vergleich zwischen Diazepam intravenös und Lorazepam intravenös beim pädiatrischen SE (doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie mit 273 Kindern im Alter zwischen drei Monaten und 18 Jahren; 140 Kinder erhielten 0,2mg/kg KG Diazepam; 133 Kinder erhielten 0,1mg/kg KG Lorazepam) war die prozentuelle Anzahl an SE-Beendigungen in beiden Gruppen annähernd gleich. Ebenso konnte, bis auf die Tatsache, dass die Kinder in der Lorazepam-Gruppe häufiger sediert waren, kein Unterschied im sekundären Outcome beobachtet werden. [19] Clonazepam Zur Behandlung eines SE mit Clonazepam existiert nur begrenztes Datenmaterial. In einer Studie aus dem Jahre 1981 mit 61 Patienten/Patientinnen, welche unter sich wiederholenden SE-Episoden litten, konnte nachgewiesen werden, dass 4-10mg Lorazepam intravenös und 1mg Clonazepam intravenös im Hinblick auf die Kontrollierbarkeit eines SE vergleichbare Ergebnisse erzielen konnten. Zwar zeigte Lorazepam eine erhöhte Effektivität in der Behandlung von EEG- 24

37 Abnormalitäten, doch stellte sich Clonazepam im klinischen Ansprechen als überlegen heraus. Eine neuere retrospektive Studie aus dem Jahre 2013 mit 167 Episoden von SE ergab, dass Clonazepam mit einer Erfolgsrate von 50% im Vergleich zu Lorazepam mit 29% und Diazepam mit 18% in der Erstlinientherapie das effektivste Benzodiazepin bei SE darstellt. Im Vergleich zu intravenös gegebenem Lorazepam gelangt Clonazepam schneller ins Gehirn (2-3 Minuten vs. 10 Sekunden bis 1 Minute). [20] Ebenso konnte in einer Studie mit 24 bei der Bolus-Injektion von 1-2mg Clonazepam ein rascher Wirkungseintritt mit einer mittleren Zeit von 1,75 Minuten und eine, abhängig von der Art des Anfalls (Petit Mal, Grand Mal, Komplex Fokal), Kontrolle von % der Anfälle beobachtet werden. Dabei traten nur geringe Nebenwirkungen wie leichte bis mittlere Schläfrigkeit auf. [19] Midazolam In einer doppelblinden, randomisierten Studie, welche die präklinische Effektivität bei der Gabe von Midazolam intramuskulär versus Lorazepam intravenös durch Paramedics bei Kindern und Erwachsenen mit SE verglich, wurden folgende Ergebnisse publiziert: In Punkto Effektivität und Sicherheit stellte sich heraus, dass Midazolam intramuskulär zumindest genauso sicher und effektiv ist wie Lorazepam intravenös. In der Midazolam-Gruppe war bei 73,4% (329/448) der Patienten zum Zeitpunkt des Eintreffens in der Notaufnahme der Krampfanfall vorüber, während dieser Anteil in der Lorazepam-Gruppe 63,4% (282/445) betrug. Bei beiden Gruppen war die Notwendigkeit einer endotrachealen Intubation ähnlich häufig (14,1% in der Midazolam-Gruppe vs. 14,4% in der Lorazepam- Gruppe), ähnlich verhielt es sich mit dem Wiederauftreten eines Krampfanfalles (11,4% in der Midazolam-Gruppe vs. 10,6% in der Lorazepam-Gruppe). In beiden Gruppen konnte ein ähnlich häufiges Auftreten von Nebenwirkungen beobachtet werden. Auf Basis dieser Daten kann die Aussage getroffen werden, dass Midazolam intramuskulär eine praktische, sichere und effektive Alternative zu Lorazepam intravenös in der initialen Behandlung des SE darstellt. Die intranasale Verabreichung von Midazolam beinhaltet einige Vorteile in der praktischen Anwendung, da diese Methode nichtinvasiv ist und somit auch leicht 25

38 von Paramedics angewendet werden kann. Drei randomisierte, kontrollierte Studien verglichen Midazolam intranasal mit Diazepam intravenös und kamen zu dem Ergebnis, dass Midazolam intranasal gleich effektiv wie Diazepam intravenös war. Lediglich die mittlere Dauer bis zur Beendigung des Krampfanfalles war in der Midazolam-Gruppe kürzer. Gravierende Nebenwirkungen konnten in keiner der beiden Gruppen beobachtet werden. Im Vergleich zwischen Midazolam intranasal und Diazepam rektal bei Kindern mit SE stellte sich Midazolam intranasal als effektiver heraus, bei gleichzeitigem Ausbleiben von ernsthaften Komplikationen. Eine weitere Form der alternativen Applikation von Midazolam stellt die bukkale Verabreichung des Medikamentes dar. Bei dieser Art der Applikation konnten in Hinblick auf die Effektivität im Vergleich mit Diazepam intravenös und Diazepam rektal keine signifikanten Unterschiede gefunden werden. Speziell bei Kindern mit einem akuten tonisch-klonischen Krampfanfall einschließlich eines SE bei denen ein intravenöser Zugang nicht oder nur sehr schwer etabliert werden konnte, unterstützen diese Erkenntnisse Behandlungsprotokolle in welchen die bukkale Verabreichung von Midazolam die Initialtherapie darstellt. Die Dauer zur Eröffnung eines intravenösen Zuganges spielt mit eine Rolle warum die Zeit für die erfolgreiche Therapie eines SE bei Kindern, welche Midazolam bukkal erhalten, kürzer ist als bei Kindern mit einer intravenösen oder rektalen Diazepamtherapie. [19] Phase 2 In der Phase 2 des SE werden vorwiegend die Medikamente Phenytoin, Valproat, Levetiracetam und Phenobarbital eingesetzt. [19] Benzodiazepine kommen in dieser Phase nicht zum Einsatz.] Phase 3 Die Datenlage zur Therapie in Phase 3 basiert auf retrospektiven Fallserien und unkontrollierten Studien. Die zur Behandlung empfohlenen Medikamente sind Thiopental, Propofol und Midazolam. Hier soll auf die Verwendung von Midazolam beim refraktären SE eingegangen werden: 26

39 Midazolam Eine Studie verglich die kontinuierliche Infusion von Midazolam intravenös mit der kontinuierlichen Infusion von Diazepam intravenös bei Patienten mit refraktärem SE. Es zeigte sich, dass die beiden Therapieschemata gleich effektiv im Hinblick auf die Unterbrechung des SE waren, obwohl Midazolam mit einem häufigeren Wiederauftreten eines Krampfanfalles sowie einer erhöhten Mortalität assoziiert war. Ungefähr die Hälfte der Patienten bedurfte einer maschinellen Beatmung und 40% der Patienten in beiden Gruppen waren hypoton. In einer Studie aus dem Jahr 2014 wurde die kontinuierliche Hochdosis-Infusion von Midazolam mit einer mittleren Maximaldosis von 0,4mg/kg/h (n=100) mit der kontinuierlichen niedrigdosierteren Infusion von Midazolam mit einer mittleren Dosis von 0,2mg/kg/h (n=29) bei einer ähnlichen Infusionsdauer verglichen. Entzugskrämpfe, welche innerhalb von 48 Stunden nach dem Ende der Infusionen auftraten, waren mit 15% in der Hochdosis-Gruppe seltener als in der Niedrigdosisgruppe mit 64%. Ebenso war die Mortalität bis zur Entlassung in der Hochdosisgruppe mit 40% geringer als in der Niedrigdosisgruppe mit 62%. [19] Anfallskontrolle Auch wenn Benzodiazepine nicht die Erstlinientherapie zur Anfallsprophylaxe der Epilepsie darstellen, so werden einige Wirkstoffe aus dieser Medikamentengruppe dennoch in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) zur Anfallskontrolle bei Epilepsie genannt. [21] Vor allem wird das Benzodiazepin Clobazam eingesetzt. Zwar zählt es zur Gruppe der Benzodiazepine, jedoch unterscheidet es sich in seiner Struktur dahingehend, dass es am heterocyclischen Ring an den Positionen 1 und 5 ein Stickstoffatom trägt, während andere Benzodiazepine das Stickstoffatom an den Positionen 1 und 4 haben. Durch diesen Unterschied in der chemischen Struktur bindet es selektiver an die α2-untereinheit des GABAA-Rezeptors, wodurch die antikonvulsive Komponente stärker ausgeprägt ist, während der sedierende und hypnotische Effekt in den Hintergrund tritt. In der Kontrolle von Krampfanfällen bei Kindern mit bekannter Epilepsie konnte eine signifikante Verbesserung nachgewiesen werden. Bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom hat Clobazam vermutlich den größten Effekt bei atonischen Krämpfen. Die klinische Erfahrung 27

40 unterstreicht, dass Clobazam ein sicheres und gut vertragenes antiepileptisches Medikament mit nur geringen Nebenwirkungen ist. [22] Psychiatrie Angststörungen Allgemeines Unter Angst versteht man eine physische Antwort sowie psychische Symptome auf eine vorhandene Gefahr. Dabei können Palpitationen, vermehrtes Schwitzen und Tremor sowie innerliche Unruhe und ein Unwohlsein auftreten. All diese Mechanismen dienen dem Zweck, den Körper auf einen Kampf bzw. auf eine Flucht vorzubereiten und so eine gefährliche Situation unbeschadet überstehen zu können. Im Rahmen von realen Gefahren stellt die Angstreaktion einen physiologischen Vorgang der adäquaten Anpassung dar, während man bei der krankhaften Angst von einer inadäquaten und unangemessenen Reaktion auf einen Vorgang oder eine Situation spricht. Die krankhafte Angst, welche unter dem Überbegriff der Angststörung zusammengefasst werden kann, stellt die häufigste Erkrankung der Psyche dar. Die Lebenszeitprävalenz, also die Wahrscheinlichkeit während des Lebens an einer Angststörung zu leiden, beträgt international zwischen 14 und 29%, wobei deutsche Zahlen von einer 12-Monatsprävalenz von 15,3% ausgehen. Die Erkrankungshäufigkeit ist bei Frauen im Vergleich zu Männern erhöht. Altersmäßig ist die 12-Monatsprävalenz bei Personen zwischen 18 bis 34 Jahren am höchsten. Speziell bei Angststörungen ist das Risiko für psychische Komorbiditäten wie Depressionen, somatoforme Störungen und Suchterkrankungen erhöht, ebenso ist das Risiko für einen Suizid erhöht. Jedoch besteht hierzu noch Unsicherheit ob eine Angststörung hierbei als ein unabhängiger Faktor fungiert. 28