Gadolinium-haltige Kontrastmittel, Ablagerungen u.a. in Haut, Knochen und Gehirn Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG

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1 Gadolinium-haltige Kontrastmittel, Ablagerungen u.a. in Haut, Knochen und Gehirn Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG 78. Routinesitzung, 26. April 2016 Absender Titel Seite 1

2 Verwendung der Gadolinium-based Contrast Agents (GBCAs) Abgrenzung von gesundem und pathologischem Gewebe (seit 1988) kraniale/spinale MRT, Angiographie, Brustkrebs, Leber, Nieren, Ganzkörper Nachweis v.a. von Tumoren, Läsionen EU: 7 nationale/dezentrale Zulassungen, 1 zentrale Zulassung (Optimark) Gd komplexiert mit Ligand: linear/makrozyklisch vollständige Eliminierung, passiert nicht Blut/Hirn-Schranke Einschätzung: GBCAs sind sichere Diagnostika linear: Gadopentetat (Magnevist) Produktname Wirkstoff Chemische Structure Omniscan Gadodiamid linear / nicht-ionisch Optimark Gadoversetamid linear / nicht-ionisch Magnevist Gadopentetat linear / ionisch Primovist Gadoxetsäure linear / ionisch Multihance Gadobenat linear / ionisch Prohance Gadoteridol makrozyklisch / nicht-ionisch Gadovist Gadobutrol makrozyklisch / nicht-ionisch Dotarem Gadoterat makrozyklisch / ionisch makrozyklisch: Gadobutrol (Gadovist) Absender Titel Seite 2

3 Nephrogene Systemische Fibrose (NSF) NSF = Vermehrung des Bindegewebes von Haut, Muskulatur und inneren Organen (Leber, Lunge, Herz) Verläuft fortschreitend, kann zu schweren Behinderungen und zum Tod führen. 2006: Fälle von NSF in Dänemark und Österreich nach GBCA-MRTs bei Patienten mit Nierenproblemen 2007: CHMP s Pharmacovigilance Working Party, Scientific Advisory Group for Diagnostics Ursache: GBCA (verbleibt im Körper, dissoziiert vom Liganden und bildet unlösliche Komplexe) 3 Kategorien: hohes / mittleres / niedriges Risiko CHMP: weitere Studien zu Langzeitablagerungen in Gewebe (z.b. Knochen) Maßnahmen zur Risikominimierung: Kontraindikationen, Warnhinweise, Nebenwirkung Auswirkung der Maßnahmen: EU keine neuen Fälle (Exposition nach 02/2007), USA und andere: 7 Fälle Fazit: kontrastverstärkte MRT stellt trotz des NSF-Risikos ein sicheres diagnostisches Verfahren dar Produktname Wirkstoff Chemische Structure NSF Risiko Omniscan Gadodiamid linear / nicht-ionisch hoch Optimark Gadoversetamid linear / nicht-ionisch hoch Magnevist Gadopentetat linear / ionisch hoch Primovist Gadoxetsäure linear / ionisch mittel Multihance Gadobenat linear / ionisch mittel Prohance Gadoteridol makrozyklisch / nicht-ionisch niedrig Gadovist Gadobutrol makrozyklisch / nicht-ionisch niedrig Dotarem Gadoterat makrozyklisch / ionisch niedrig Absender Titel Seite 3

4 Ablagerungen im Gehirn: Nucleus dentatus und Globus pallidus Abbildung: Nucleus dentatus Abbildung: Globus pallidus Kleinhirnkern: willkürliche und unwillkürliche Motorik Basalganglion, extrapyramidalmotorisches System: Willkürmotorik Absender Titel Seite 4

5 Ablagerungen im Gehirn: Signal : erhöhte Signalintensität nach GBCA-MRTs bei Patienten ohne Nierenprobleme Emerging Safety Issue Signal (EMA, ) Behandlung im Rahmen der PSUSA-Verfahren und 1 LEG procedure, PRAC Januar 2016 SmPC: Entfernung des Hinweises does not cross the blood brain-barrier RMP: important potential risk Gadolinium accumulation in the brain/other tissues missing information clincial significance of Gadolinium retention in brain/other tissues Initialer Scan 5 Jahre nach erstem MRT 8 Jahre nach erstem MRT MRT-Bilder des Nucleus dentatus. Patient hatte 25 kontrast-verstärkte MRTs. aus: Adin et al. 2015, Am J Neuroradiol, 36(10): Absender Titel Seite 5

6 Ablagerungen in verschiedenen Geweben: neues Verfahren GBCAs lagern sich in verschiedenen Geweben ab (Haut, Knochen) und können zu NSF führen GBCAs bewirken eine Signalerhöhung in bestimmten Bereichen des Gehirns Mechanismus und Art der Ablagerung noch nicht bekannt klinische Signifikanz ist unklar - Problem: Anwendung bei Patienten mit Hirntumoren, neurodegenerativen Erkrankungen FDA-Risikokommunikation, Berufsverband Deutscher Nuklearmediziner e.v.: Verwendung überdenken, vorsichtigerer Umgang, niedrigste Dosis Grundsätzliche Bewertung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses Vergleich lineare GBCAs mit makrozyklischen GBCAs Absender Titel Seite 6

7 Verfahren nach Artikel 31 der RL 2001/83/EG resultierend aus Pharmakovigilanzdaten Procedural step: Date Notification: 9 March 2016 Start of the procedure (PRAC): March 2016 PRAC List of questions: 17 March 2016 Submission of responses: 28 April 2016 Re-start of the procedure: 12 May 2016 Rapporteur/co-rapporteur assessment 25 May 2016 reports circulated to PRAC and to CHMP [1] : Comments: 30 May 2016 Updated Rapporteur/co-rapporteur assessment reports circulated to PRAC and to CHMP PRAC list of outstanding issues or PRAC recommendation to CHMP 2 June 2016 June 2016 PRAC Absender Titel Seite 7

8 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Kontakt Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abteilung Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee Bonn Absender Titel Seite 8