Ontogenetische und altersbedingte Änderungen circadianer Rhythmen. Dietmar Weinert Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

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Dominic Schäfer
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1 Ontogenetische und altersbedingte Änderungen circadianer Rhythmen Dietmar Weinert Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

2 Ontogenetische und altersbedingte Änderungen circadianer Rhythmen Zeitordnung adulter Organismen. Komponenten des circadianen Systems 2. Ontogenetische Entwicklung des circadianen Systems 3. Altersbedingte Änderungen und deren Ursachen

3 Zeitordnung adulter Mäuse 28 Lokomotorische Aktivität (Impulse/h) Körpertemperatur ( C) 1, : 7: 13: 19: 1: 7: : 7: 13: 19: 1: 7: Tagesrhythmen hoher Amplitude Stabile Synchronisation mit dem LD-Wechsel Physiologische Phasenbeziehungen zwischen verschiedenen Rhythmen Plasmacorticosteron (ng/ml) Optimum Maximale Leistung Stabil

4 Circadianes System 28 Gehirn Hierarchische Struktur: SCN als Zentraluhr SCN erhält direkt Lichtinformation SCN kontrolliert periphere Oszillatoren (direkt oder indirekt) Niere Leber (Reppert, Weaver; Science 22) (Reppert, Weaver; Science 22)

5 Ontogenetische Entwicklung des circadianen Systems 28 1) Auftreten messbarer circadianer Rhythmen 2) Entwicklung des SCN als zentraler Schrittmacher Der SCN als Oszillator Synchronisation (Mitnahme) des SCN pränatal (nichtphotische Synchronisation) postnatal (nichtphotisch, photisch) Rhythmische Output-Signale (humoral, neuronal) 3) Reifung der Effektororgane und peripheren Oszillatoren

6 Graduelle Reifung Neurogenese SCN Synaptogenese E E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 E8 E9 E1 E11 E12 E13 E14 E15 E16 E17 E18 E19 E2 E21 E22 P P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P1 P11 P12 P13 P14 P15 P16 P17 P18 P19 P2 P21 Circadianer Oszillator Intrinsische SCN Rhythmen C14-Deoxyglukose per1 und per2 Expression Vasopressin mrna Elektrische Aktivität Suckling pups (% of the daily mean ) Verhaltensrhythmen Fo od Intake per 12 Activity per 12 Hours (%) Hours (%) % Suckling rhythm of 7-days old pups Motor Activity Depending on Age Age (weeks) light period Food Intake Depending on Age dark period Age (weeks) dark period light period 28 Histologie Dünndarm Enzyme Dünndarm Leberglykogen Plasmainsulin Blutglukose

7 Synchronisation der circadianen Rhythmen 28 Synchronisation in utero: LD-Wechsel wirkt indirekt über circadianes System der Mütter Vielzahl mütterlicher Rhythmen (Verhalten, Stoffwechsel, Hormone, cardio-vasculäre, Temperatur etc.) Wichtigste Signale: Melatonin (Nacht), Dopamin (Tag)

8 Synchronisation der circadianen Rhythmen 28 Synchronisation Neugeborener: Nestflüchter: - Neuronale Strukturen zur Lichtsynchronisation bereits pränatal entwickelt - Perzipieren Licht noch in utero (späte Gestation) - Geringere Potenz als maternale Signale - Nach Geburt: Licht wird Hauptzeitgeber

9 Synchronisation der circadianen Rhythmen 28 Synchronisation Neugeborener: Nesthocker: - Projektion von Retina zu SCN (RHT) sehr früh postnatal (P2) - Perzipieren Licht noch vor Öffnung der Augenlider - Maternale Signale jedoch potenter - Unter natürlichen Bedingungen sind Junge wahrscheinlich nie direkt dem Licht-Dunkel Wechsel ausgesetzt. Synchronisation durch Muttertier Zyklus von Anwesenheit/Abwesenheit Fütterungszyklus

10 Light-Dark Cycle? Mother s SCN Pup s SCN SCN of adult mice PA-Cycle Suckling (% per hour) 5 1 Food Intake (% per hour) Motor Activity (counts/h) Percentage of Suckling Pups Motor Activity (% per hour) Motor Activity (counts/h) Feeding Cycle Food Intake (counts/h) 5 ~ ~ ~~ ~~ ~~ ~ 1 week old pups 3 weeks old pups Adult mice

11 1. Lichtabhängige circadiane Funktionen 2. Futterabhängige circadiane Funktionen Leberglykogen Liver Glycogen (mg/1 mg protein) d alte Mäuse Liver Glycogen (mg/1 mg protein) adulte Mäuse Food Intake Blood Glucose Serum Insulin Liver glycogen

12 Altersbedingte Änderungen und deren Ursachen weeks 52 weeks 65 weeks Locomotor activity (counts/h) 1, , : 7: 13: 19: 1: 7: : 7: 13: 19: 1: 7: Body temperature ( C) : 7: 13: 19: 1: 7: 1: 7: 13: 19: 1: 7: 35.5 Plasma corticosterone (ng/ml)

13 Aktivitätsrhythmus während der letzten Lebenswochen Klarer Tag-Nacht-Rhythmus Zunehmende Tagktivität Früherer Aktivitätsbeginn Beginnender Freilauf Zusammenbruch des Rhythmus Völlige Entkopplung DAY LWNT TIME OF DAY Aktivitätsmenge/24h

14 Zunächst Verlust der Synchronisationsfähigkeit 28 Impaired synchronization in old mice Standard conditions (L:D=12:12) Range of entrainment Time of resynchronization * phase advance * instability of phase * free-run * adult mice > senile mice 28. ñ.2 > 27.5 ñ.1 (p ó.5) * adult mice < senile mice shift adult senile 12h 7d 1d -8h 6d 7d +8h 7d 8d Rhythmen bleiben länger erhalten

15 Junge Adulte (Kontrolle) Erste altersbedingte Änderungen (Hormone) Unmittelbar vor Aktivitätsabfall Unmittelbar nach Aktivitätsabfall

16 Rhythmusparameter Rhythmusstabilität 65 Wochen alte Mäuse Ausgeprägter Aktivitätsrhythmus (Musterform, Amplitude, Aktivitätsniveau) Verschlechterte Synchronisation. Verminderte Stabilität

17 Synchronisation circadianer Rhythmen 28 Circadianer Oszillator Zeitgeber Parametrische Effekte Nichtparametrische Effekte Periodenlänge unverändert Stabilität vermindert Periodenlännge (h) Phase change (min) Phasenantwort Light-intensity (lx) Adulte Mäuse Präsenile Mäuse Circadian Time (h)

18 Stabilisierung durch Vergrößerung der Zeitgeberstärke 28 Dark-time activity n = 11 n = 6 n = 14 n = 11 n = 6 n = 5 [% of total activity/24 h] 2 a s a s a s 2 lx 1 lx 5 lx

19 Aktivitätsrhythmus Double plots of motor activity (Representative examples of young (a) and old mice (b-d)) Young Mouse LAG / 7 11/11 11/16 Expression von Uhrengenen im SCN mper1 ns 12, 1, 1, 8, 8, 6, 6, 4, ns 4, 2, 2,,, A B C D * A B C D mclock a) LSG / 7 11/11 11/16 Old Mice , 8, 6, 4, 2,, ** A B C D mper2 12, 1, 8, 6, 4, 2,, ns A B C D mcry1 b) CT7 CT21 CT7 CT21 LSG Alte Mäuse Junge Mäuse / c) 11/11 11/16 Tagesmittel p.5 Amplitude n.s. Stabilität n.s. Phasenvorverlagerung (+ φ) Circadianrhythmische Expression in beiden Altersgruppen Verminderte Expression von per2

20 28

21 Circadiane Aktivitäts- und Körpertemperaturrhythmen während der letzten Lebenstage 28 Kein Aktivitätsrhythmus. Frei laufender Temperaturrhythmus

22 SCN (jung) SCN (alt) 28 ~ 1 Nervenzellen

23 Serum Melatonin (pg/ml) ** *** ** CT 7 CT 21 Alte Mäuse Junge Mäuse Keine Tagesrhythmus bei alten Tieren

24 Multioszillatorsystem Circadiane Oszillatoren Gemessener Rhythmus ~ ~ ~ ~ Verminderte Kopplungsstärke Zunehmende Phasendifferenz zwischen Oszillatoren Geringere Amplitude Phasenänderung

25 Periphere Mechanismen 28 - Physische Fähigkeiten - Thermoregulation -...

26 SCN ~ Circadiane Modulation des Sollwertes 28 ZNS Hypothalamus (Sollwert) Thermoregulatorische Effektoren Thermorezeptoren Körpertemperatur Störgröße

27 28 Periphere Mechanismen Body Temperature ( C) Motor Activity (Impulses/1`) Body Temperature ( C) Motor Activity (Impulses/1`) Body Temperature ( C) Körpertemperaturrhythmus einer präsenilen Maus

28 Körpertemperatur und motorische Aktivität während der letzten Lebenstage Locomotor activity (counts/1') Body temperature ( C)

29 Zusammenfassung 28 Reifungs- und Alterungsprozesse Adaptive Prozesse Circadianes System Komponenten des zentralen Schrittmachersystems Periphere Oszillatoren Physiologische und Verhaltensprozesse Effizienz der Regelmechanismen Physische Leistungsfähigkeit u. a.

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