Ösophagus-Plattenepithelkarzinom

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1 MANUALGastrointestinale Tumoren by Tumorzentrum München und W. Zuckschwerdt Verlag München Ösophagus-Plattenepithelkarzinom C. Meyer zum Büschenfelde, A. Meining, R. Langer, U. Ganswind, M. Hartel, R. Kopp und H. Geinitz Epidemiologie Tumoren der Speiseröhre stellen eine in Deutschland relativ seltene Tumorerkrankung dar. Jedes Jahr erkranken etwa 3880 Männer und 1050 Frauen an diesem Tumor. Dies entspricht einem Anteil von weniger als 1,7 % aller bösartigen Tumorerkrankungen bei Männern und 0,5 % bei Frauen (Abbildung 1). Nicht nur die Inzidenz ist bei Männern um das 4-Fache höher als bei Frauen, zudem tritt die Erkrankung bei Männern im Durchschnitt deutlich früher als bei Frauen auf. Das durchschnittliche Erkrankungsalter beträgt bei Männern 65 Jahre, während Frauen im Durchschnitt mit 70 Jahren erkranken. Im Gegensatz zum niedrigen Anteil an der Inzidenzrate liegt der Anteil an tumorbedingter Mortalität in etwa doppelt so hoch (Männer 3,1 %, Frauen 1 %). Ein Grund für die hohe Mortalitätsrate ist, dass Ösophaguskarzinome nach wie vor in über 70 % der Fälle in den fortgeschrittenen Stadien UICC III und IV diagnostiziert werden. Die 5-Jahres-Überlebensrate für die Gesamtheit der Ösophaguskarzinompatienten liegt entsprechend niedrig bei zirka 5 %. Weiterhin weist das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus deutliche regionale Unterschiede auf. Regionen mit sehr hohen Inzidenzraten (200 Neuerkrankungen pro Jahr und Einwohner) liegen unter anderem im Iran, Zentralchina und Südafrika. Innerhalb Europas treten Plattenepithelkarzinome gehäuft in Nordwest-Frankreich sowie in Norditalien auf. Risikofaktoren Klassische Risikofaktoren für die Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus stellen vor allem exogene Noxen wie hochprozentiger Alkohol- und Nikotinabusus dar. Die Kombination beider Faktoren zeigt dabei einen synergistischen Effekt. Darüber hinaus scheinen Mangelernährung sowie die fehlende Aufnahme von Obst und Gemüse das Risiko zusätzlich zu erhöhen. Umgekehrt soll die Aufnahme von Obst und Gemüse (Vitamin C, Beta-Karotin) einen protektiven Einfluss haben. Die Einnahme heißer Getränke wiederum erhöht das Ösophaguskarzinomrisiko [1]. Weiterhin tritt das ösophageale Plattenepithelkarzinom gehäuft bei Patienten mit Plummer-Vinson-Syndrom, Zöliakie, Sklerodermie, perniziöser Anämie, in Ösophagusdivertikeln sowie nach vorangegangener Säure- bzw. Laugenverätzung des Ösophagus auf. Ein erhöhtes Risiko besteht auch nach Strahlentherapie des Halses oder des Thorax. Bezüglich der Rolle von humanen Papillomviren bei der Entstehung des ösophagealen Plattenepithelkarzinoms gibt es widersprüchliche Untersuchungsergebnisse, wobei auch hier von bedeutsamen regionalen Unterschieden auszugehen ist. Tylosis palmaris et plantaris ist eine seltene, familiär gehäuft auftretende Hauterkrankung, die mit einer über 90 %igen Inzidenz des ösophagealen Plattenepithelkarzinoms einhergeht. Bis zur Entwicklung eines invasiven Plattenepithelkarzinomes des Ösophagus bedarf es nach heutiger Auffassung mehrerer Schritte. Hierbei entwickelt sich das normale ösophageale Plattenepithel über Zwischenstufen (Basalzellhyperplasie und intraepitheliale Neoplasie) in das

2 C. Meyer zum Büschenfelde, A. Meining, R. Langer et al. 2 Durchschnittl. jährliche altersspezifische Inzidenz (je ) Altersverteilung (%) > <85 75 <80 70 <75 65 <70 60 <65 55 <60 50 <55 45 <50 40 <45 35 <40 30 <35 25 <30 20 <25 15 <20 Alter bei Diagnose (Jahre) Altersverteilung (%) Männer Frauen Altersspez. Inzidenz (je ) Abbildung 1. Altersverteilung und altersspezifische Inzidenz Entsprechend der derzeit gültigen WHO-Klassifikation wird der Tumor als maligner epithelialer Tumor mit plattenepithelialer Zelldifferenzieeigentliche invasive Plattenepithelkarzinom. Entsprechend ihrer Häufigkeit werden intraepitheliale Neoplasien wesentlich häufiger in Hochrisikoregionen als in Niedrigrisikoregionen gesehen. Darüber hinaus finden sich in der Nachbarschaft von invasiven Plattenepithelkarzinomen in bis zu 20 % der Fälle plattenepitheliale intraepitheliale Neoplasien. Epidemiologische Follow-up-Untersuchungen zeigen eine Erhöhung des Risikos für eine spätere Entstehung des invasiven Plattenepithelkarzinoms bei einer niedriggradigen intraepithelialen Neoplasie um den Faktor 2 und bei einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie um den Faktor Anatomie Plattenepithelkarzinome des Ösophagus werden aufgrund therapeutischer Überlegungen (vor allem aus Sicht der modernen Chirurgie), anhand des Bezugs zum Tracheobronchialsystem eingeteilt. Es werden rein zervikale Karzinome, Kar- zinome mit Bezug zum Tracheobronchialsystem (suprabifurkale Karzinome) und Karzinome unterhalb der Trachealbifurkation (infrabifurkale Karzinome, auch ohne Kontakt zum linken Hauptbronchus) unterschieden (Abbildung 2). Während selbst lokal fortgeschrittene infrabifurkale Karzinome nahezu fast immer primär resektabel erscheinen, gelingt dies bei Tumoren an der Trachealbifurkation und proximal davon aufgrund der engen Nachbarschaft zwischen Ösophagus und Trachea bzw. linkem Hauptbronchus häufig nicht im Sinne einer kurativen R0-Resektion. Pathologie, Typisierung, Ausbreitungsstadien (TNM-Klassifikation) Definition, Morphologie

3 Ösophagus-Plattenepithelkarzinom 3 oberhalb unterhalb 24 cm 40 cm Untergruppe zervikales Ösophaguskarzinom 18 cm Thorax- Apertur Tracheal- Bifurkation Kardia Abbildung 2. Klassifikation der Plattenepithelkarzinome des Ösophagus nach topographischen Gesichtspunkten. Die meisten ösophagealen Plattenepithelkarzinome treten im mittleren und unteren Ösophagusdrittel auf, das obere Drittel ist nur in % der Fälle betroffen. Die direkte Ausbreitung des ösophagealen Plattenepithelkarzinoms betrifft zunächst die Wandschichten der Speiseröhre und anschließend die angrenzenden Organe und Gewebe (Mediastinum, Tracheobronchialsystem, Lungen, Aorta, Perikard und Herz). Metastasen sind am häufigsten in regionären Lymphknoten lokalisiert. Das Risiko für Lymphknotenmetastasen steigt von 5 % bei Mukosakarzinomen auf über 30 % bei Submukosakarzirung definiert [2]. Frühkarzinome sind Tumoren, deren Infiltration auf die Mukosa und Submukosa begrenzt ist, unabhängig von dem Vorliegen von Lymphknotenmetastasen, was bereits bei ungefähr 5 % der Mukosakarzinome beobachtet wird. Im Gegensatz dazu liegt das Risiko für Lymphknotenmetastasen bei Tumoren, die die Submukosa infiltrieren, bereits bei 35 %. In China und in Japan wird die Bezeichnung Frühkarzinom für Tumoren verwendet, die nicht tiefer als die Sumukosa infiltrieren und nicht metastasiert haben. Karzinome, die die Submukosa überschreiten, werden als lokal fortgeschritten bezeichnet. Das auf die Mukosa oder Submukosa beschränkte Frühkarzinom kann hinsichtlich seiner Wuchsform in Anlehnung an das Magenfrühkarzinom klassifiziert werden. Es werden Tumoren mit exophytischem Wachstum, flachem Wachstum oder exkaviertem Wachstum unterschieden. Diese Klassifikation hat insbesondere in der Therapieplanung vor einer endoskopischen Mukosaresektion (EMR) Relevanz, da es Hinweise darauf gibt, dass polypöse und exkavierte Tumoren häufiger als flache Tumoren bereits die Submukosa infiltriert haben und damit für eine EMR nicht in Betracht kommen. Bei fortgeschrittenen Tumoren werden drei verschiedene Wachstumsformen unterschieden, das polypöse Karzinom mit scharfer Abgrenzung von der Umgebung und einer überwiegend exophytische Wachstumskomponente ulzeröse Karzinom mit überwiegend intramuralem Wachstum, zentraler Ulzeration und erhabenen Ulkusrändern infiltrative Karzinom, ebenfalls mit dominant intramuralem Wachstum und einer unscharfen Abgrenzung zur Umgebung; diese Form ist die seltenste, allerdings häufig mit tumorbedingten Ösophagusstenosen assoziiert. Die Graduierung der Plattenepithelkarzinome des Ösophagus basiert auf den Parametern Mitoseaktivität, nukleäre Polymorphie und Grad der Differenzierung [2, 3]. Seltene histologische Varianten der Graduierung sind: verruköse Plattenepithelkarzinome Spindelzellkarzinome basaloide Plattenepithelkarzinome Für die Klassifikation der Tumorregression nach neoadjuvanter Therapie sollte nach entsprechender histopathologischer Aufarbeitung das von Becker et al für Magenkarzinome beschriebene Regressionsgrading verwendet werden, das sich auch für Plattenepithelkarzinome des Ösophagus als prognostisch relevant erwiesen hat [4, 5]. Lokalisation und Ausbreitung

4 C. Meyer zum Büschenfelde, A. Meining, R. Langer et al. 4 nomen bis zu über 80 % bei organüberschreitend wachsenden Karzinomen. Entsprechend ihrer Primärlokalisation metastasieren Karzinome des oberen Ösophagusdrittels in der Regel zunächst in zervikale und mediastinale Lymphknoten, während Tumoren des mittleren Drittels vorwiegend in die mediastinalen und oberen gastrischen Lymphknoten metastasieren. Karzinome des unteren Ösophagusdrittels metastasieren in die unteren mediastinalen und abdominellen Lymphknoten. Eine Tumorinfiltration von Blutund Lymphgefäßen kann bereits in frühen Tumorstadien erfolgen. Die Prävalenz steigt signifikant mit zunehmender Tiefeninfiltration des Primärtumors an mit Lymphangiosis-carcinomatosa-Raten von zirka 30 % bei T1/2-Tumoren im Vergleich zu knapp 50 % bei T3/4-Tumoren. In diesem Zusammenhang ist auch die intraösophageale Metastasierung als besondere Form der Tumorausbreitung zu nennen, die ihren Ausgang von einem Tumorzellwachstum in submukösen Lymphgefäßen nimmt. Dies kann bei bis zu 30 % der fortgeschrittenen Karzinome, zu einem geringen Prozentsatz (zirka 5 %) aber auch bei Frühkarzinomen, beobachtet werden. Eine Fernmetastasierung zeigt sich am häufigsten in den Lungen und der Leber. Prognostische und prädiktive Faktoren Der wichtigste Prognosefaktor für das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus ist das Tumorstadium (UICC-TNM). In Tabelle 2 ist die neue TNM-Klassifikation, in Tabelle 3 die Einteilung der UICC und in Tabelle 4 diejenige der AJCC dargestellt. Die 5-Jahres-Überlebensraten in Abhängigkeit des Tumorstadiums betragen 42 % im Stadium I, 29 % im Stadium II, 15 % im Stadium III und 3 % im Stadium IV. Neben der Tabelle 1. Grading der Ösophaguskarzinome. GX G1 G2 G3 G4 Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden Gut differenziert Mäßig differenziert Schlecht differenziert Undifferenziert von der UICC vorgesehenen Dokumentation des Nodalstatus (pn-kategorie) wurde auch die Ratio aus metastatisch befallenen Lymphknoten und der Gesamtzahl der untersuchten Lymphknoten am Ösophagektomiepräparat als prognoserelevanter Faktor vorgeschlagen. Als gesichert anzusehen ist neben dem Tumorstadium auch der prognostische Einfluss des Residualtumorstatus (R-Klassifikation), soweit es sich um eine Infiltration des oralen bzw. des aboralen Absetzungsrandes handelt. Kontrovers diskutiert wird dagegen die prognostische Bedeutung einer Infiltration des zirkumferenten Resektionsrandes. Neben den genannten Prognosefaktoren gilt der Nachweis von Blut- und Lymphgefäßinva sionen als prognostisch relevant. Die Prolifera tionsrate der Tumorzellen und DNA-Ploidie zeigten in Studien keinen reproduzierbar signifikanten prognostischen Wert. Ebenso hat sich die Tumordifferenzierung (Grading) nicht als prognostisch signifikant herausgestellt. Obwohl in den letzten Jahren eine Vielzahl von Untersuchungen zu Aberrationen von Genen Tabelle 2. TNM-Klassifikation. Tis Carcinoma in situ /high-grade dysplasia T1 lamina propria or submucosa T1a lamina propria or muscularis mucosae T1b submucosa T2 T3 T4 muscularis propria adventitia adjacent structures T4a pleura, pericardium, diaphragm, or adjacent peritoneum T4b other adjacent structures, e.g. aorta, vertebral body, trachea N0 no regional lymph node metastasis N1 1 to 2 regional lymph nodes N2 3 to 6 N3 > 6 (N1 was site dependent) M distant metastasis M1 distant metastasis (M1a, b were site dependent)

5 Ösophagus-Plattenepithelkarzinom 5 Tabelle 3. Stadieneinteilung des Ösophaguskarzinoms (UICC). Stadium IA T1 N0 M0 Stadium IB T2 N0 M0 Stadium IIA T3 N0 M0 Stadium IIB T1, T2 N1 M0 Stadium IIIA T4a T3 T1, T2 N0 N1 N2 Zum Nachweis eines Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus ist die videoendoskopische Untersuchung mit gezielter Biopsie obligat. Bei Vorliegen einer hochgradigen, auch mit einem Pädiatergastroskop nicht passierbaren malignen Stenose ist die Zangenbiopsie aus dem proximalen Tumorbereich, gegebenenfalls in Kombination mit einer Bürstenzytologie zum Karzinomnachweis, sinnvoll. Durch endoskopische Färbung mit Lugol scher Lösung kann die Ausbeute neoplastischer Läsionen um zirka 30 % erhöht werden (neoplastisches Gewebe ist glykogenarm und wird somit nicht angefärbt). Hierbei muss jedoch berücksichtigt werden, dass neben malignen Veränderungen auch entzündliche Schleimhautveränderungen von der Färbung ausgespart bleiben, die Spezifität der Chromoendoskopie mit Lugol scher (Jodalkali) Lösung folglich relativ niedrig ist. Neue endoskopische Verfahren wie das Narrow-Band-Imaging (NBI) zielen darauf ab, durch digitale Änderung des Farbspektrums eine bessere Darstellung von Kapillargefäßen zu ermöglichen und somit die im Rahmen der Karzinogenese auftretende Neovaskularisierung als diagnostisches Kriterium zur Detektion früher Plattenepithelneoplasien zu nutzen. Wenige Studien zu diesem Thema bestätigen diesen Ansatz [7]. Falls vorhanden, sollten diese Verfahren daher genutzt werden. Für eine optimale Therapieplanung ist ein exaktes Staging des Karzinoms Voraussetzung (Tabelle 4). Dieses beinhaltet zunächst die Endo sonographie zur Klärung der Tumorinfiltrationstiefe und des lokoregionären Lymphknotenstatus. Die diagnostische Treffsicherheit der Endosonographie in der Vorhersage des T-Stadiums liegt hierbei bei zirka %. Kann die Tumorstenose mit dem Ultraschallendoskop nicht passiert werden, so muss von einem lokal fortgeschrittenen Tumor (mindestens T3-Stadium) ausgegangen werden. Bei diskreten Befunden sollte mittels Endosonographie versucht werden, zu unterscheiden, ob der Tumor bereits die Submukosa infiltriert oder sich noch im Stadium T1a befindet und somit einem endoskopischen Therapieverfahren (siehe unten) prinzipiell zugänglich ist. Die Abklärung von Fernmetastasen erfolgt neben der körperlichen Untersuchung mit Fokus auf tastbare Lymphknoten mittels Computertomographie des Thoaus der Gruppe der Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren, von Transkriptionsfaktoren, zellzyklusregulierenden Genen, Zelladhäsionsmolekülen oder Regulatoren der Apoptose durchgeführt wurden, hat sich bislang kein molekularer Parameter als prognostisch relevanter Biomarker herauskristallisiert. Gleiches gilt für die Thematik der Prädiktion des Ansprechens auf R/CTX. Auch hier konnte bislang kein molekularer Marker identifiziert werden, der das Ansprechen auf eine RCTX sicher vorhersagen konnte [6]. Klinik, Diagnostik und Staging M0 Stadium IIIB T3 N2 M0 Stadium IIIC T4a T4b jedes T N1, N2 jedes N N3 M0 Stadium IV jedes T jedes N M1 Das Leitsymptom von Karzinomen des Ösophagus ist die Dysphagie oder Odynophagie. Im Frühstadium ist der Tumor jedoch asymptomatisch, sodass bei Diagnosestellung meistens bereits ein fortgeschrittenes Stadium mit disseminierter Erkrankung vorliegt. Frühe Tumorstadien werden daher eher zufällig im Rahmen einer Endoskopie zur Abklärung anderer Symptome oder im Rahmen von Staging-Untersuchungen bei Karzinomen des Mund-Kiefer-Bereiches oder des Larynx detektiert. Eine Screeninguntersuchung von Risikogruppen (überdurchschnittlich hoher Alkohol- und Nikotinkonsum) kann bei vergleichsweise geringer Tumorinzidenz derzeit nicht allgemein empfohlen werden.