Die Alzheimer-Demenz (AD) betrifft derzeit weltweit. Tau (τ)-orientierte Therapien der Alzheimer-Demenz. Neurodegenerative Erkrankungen

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1 Springer International Publishing Switzerland 2015 Abb. 1: Alzheimer-Demenz (Gehirn). Hyperphosphoryliertes Tau (τ) akkumuliert in Neuronen diffus und in paarweise helikalen Filamenten, die neurofibrilläre Knäuel bilden. a: Neurofibrilläre Knäuel als Bündel filamentösen basophil gefärbten Materials im Cytoplasma eines Neurons (H&E-Färbung) b: τ-ablagerung im Neuropil als Fäden und in neuronalen Knäuel (Immunohistochemie für phosphoryliertes τ-protein). Neurodegenerative Erkrankungen Tau (τ)-orientierte Therapien der Alzheimer-Demenz Georg Adler, Angelika E. Mautes, Mannheim Die τ-(tau)-protein-orientierten Therapiestrategien bei Alzheimer-Demenz stehen noch am Anfang. Dies liegt wohl vor allem daran, dass die Entwicklung durch die primär intrazelluläre und daher pharmakologisch schlecht zugängliche Lokalisation der τ-pathologie erschwert ist. Nach bislang eher enttäuschenden Ergebnissen β-amyloid-orientierter Studien, ist zu erwarten, dass die τ-protein-orientierten Therapiestrategien in Zukunft mehr Aufmerksamkeit finden werden. Die Alzheimer-Demenz (AD) betrifft derzeit weltweit mehr als 36 Millionen Menschen, mit wirtschaftlichen Kosten von über 600 Milliarden Dollar pro Jahr und nicht quantifizierbaren sozialen und emotionalen Folgeschäden [1]. Die Erkrankung beginnt mit Gedächtnisstörungen, die sich allmählich verstärken. Im weiteren Verlauf kommt es zu fortschreitenden Beeinträchtigungen der geistigen Leistungsfähigkeit, dem Verlust von Alltagsfertigkeiten und schließlich zu zunehmender Abhängigkeit und Pflegebedürftigkeit. Die bislang verfügbaren medikamentösen Therapiemöglichkeiten wirken lediglich symptomatisch und erlauben nur eine Verzögerung des Krankheitsverlaufs. Längsschnittstudien von Biomarkern der Erkrankung zeigen jedoch neuropathologische Veränderungen schon in einer langen asymptomatischen Phase, 15 bis 20 Jahre vor Krankheitsbeginn [2]. Daraus ergibt sich ein großes Potenzial für sekundärpräventive, an der kausalen Pathogenese der Erkrankung ansetzende Therapien. Kausale Pathogenese der AD Die beherrschende Theorie zur kausalen Pathogenese der AD ist die Amyloid-Kaskaden-Hypothese [3]. Sie besagt in ihrer weiterentwickelten, aktuellen Form, dass das primäre pathogenetische Agens der Erkrankung die Anhäufung von β-amyloid ist, insbesondere in Form der toxischen β-amyloid-oligomere. Diese β-amyloid-oligomere führen dann über die Hyperphosphorylierung des τ-proteins und die Bildung intrazellulärer τ-fibrillen schließlich zum Verlust von Synapsen und zum Untergang der Nervenzellen [4]. 42 DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (10)

2 G. Adler/mod. nach B. Best (2011) Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese ist gut bei den seltenen familiären Formen der AD belegt, die weniger als ein Prozent der Alzheimer-Patienten ausmachen [5]. Diesen familiären Formen der AD liegen Mutationen im Amyloid-Präkursor-Protein (APP) oder in den Präsenilin-Genen PRES1 und PRES2 zugrunde. Bei den im höheren Lebensalter auftretenden sporadischen Formen der AD, von denen die überwiegende Mehrzahl der Patienten betroffen ist, sind die Belege für die zentrale pathogenetische Rolle des β-amyloids weniger eindeutig. In einem gewissen Widerspruch zur Amyloid-Kaskaden-Hypothese stehen auch die Ergebnisse der ersten aktiven Impfstudie gegen β-amyloid beim Menschen [6]. Bei den immunisierten Patienten zeigte die postmortale histopathologische Untersuchung im Vergleich zu den nicht immunisierten Patienten eine deutliche Verminderung von Plaques und β-amyloid, jedoch keine Unterschiede bei der Überlebenszeit oder dem Krankheitsverlauf im Hinblick auf kognitive Leistungsfähigkeit und Alltagsfunktion [7]. Das lässt sich möglicherweise dadurch erklären, dass die Immunisierung zu spät kam, zu einem Zeitpunkt, an dem bereits eine ausgeprägte τ-pathologie bestand, die unabhängig von der anfänglichen Auslösung durch die β-amyloid-pathologie weiter fortschritt [8]. Diese Erklärung passt mit den Befunden zahlreicher Untersuchungen zusammen, die zeigen, dass das Ausmaß der τ-pathologie enger mit dem Schweregrad der Demenz korreliert als das Ausmaß der β-amyloid-pathologie [9]. Das lässt die τ-pathologie als geeigneten Ansatzpunkt für kausale therapeutische Maßnahmen bei der AD erscheinen (Abb. 1, Abb. 2). τ-pathologie bei der AD Das τ-protein ist ein Polypeptid, das im ZNS in sechs Isoformen vorkommt, deren Länge zwischen 352 und 441 Aminosäuren liegt. Das Gen für das τ-protein liegt auf dem langen Arm von Chromosom 17 und umfasst 16 Exons, von denen acht konstitutiv sind. Die sechs Isoformen entstehen durch alternatives Spleißen von drei Exons. Diese Isoformen haben spezifische physiologische Funktionen und werden im Verlauf der Entwicklung des Gehirns in unterschiedlichem Ausmaß exprimiert. Das τ-protein gehört zu einer Gruppe von Proteinen, die als Mikrotubulus-assoziierte Proteine bezeichnet werden und Max. Min. Kognitive Leistungsfähigkeit Amyloid-Plaques Nicht-AD Präklinische AD Nicht-dement (CDR 0) τ-fibrillen (neurofibrilläre tangles, NFT) Sehr milde AD (MCI) (CDR0,5) Milde AD (CDR1) Moderate AD (CDR2) AD = Alzheimer Demenz; CDR = Skala zur Beurteilung der Demenz (Clinical Dementia Rating CDR) Abb. 2: Alzheimer-Pathologie und kognitive Leistungsfähigkeit im Krankheitsverlauf. Schwere AD (CDR3) denen gemeinsam ist, dass sie relativ hitze- und säurebeständig sind, ohne ihre Funktion einzubüßen. Beim τ-protein beruht diese Stabilität auf einer nur schwach ausgeprägten Sekundärstruktur in Form eines β-faltblatts. Das τ-protein enthält in der Nähe des C-terminalen Endes, je nach Isoform, drei oder vier Domänen, die sich an Tubulin binden und so die Polymerisation von Tubulin zu den Mikrotubuli ermöglichen. Das N-terminale Ende des τ-proteins ragt von den Mikrotubuli in das Zytosol und kann dort Verbindungen zu anderen Elementen des Zytoskeletts, zu Zellorganellen oder zur Zellmembran aufnehmen. Innerhalb der Nervenzelle werden Moleküle und Zellorganellen wie Mitochondrien, Lysosomen, Peroxisomen und endozytotische oder exozytotische Vesikel entlang der Mikrotubuli transportiert. Daher wird auch der mikrotubuläre Transport durch das τ-protein beeinflusst. Die Bindung des τ-proteins an die Mikrotubuli wird durch das Ausmaß seiner Phosphorylierung geregelt. Die längste Isoform des τ-proteins enthält etwa 80-mal die Aminosäuren Serin oder Threonin, an denen durch Kinasen eine Phosphorylierung stattfinden kann. Die meisten dieser potenziellen Phosphorylierungsstellen liegen in der Nähe der Domänen des τ-proteins, die an die Mikrotubuli binden. Im hyperphosphorylierten Zustand verliert das τ-protein seine Bindungsfähigkeit an die Mikrotubuli. So wird physiologischerweise die Funktion des Tau-Proteins durch ein Wechselspiel von Phosphorylierung über Serin/Threonin-Kinasen und Dephosphorylierung über Phosphatasen geregelt. Bei der AD ist das τ-protein nicht mehr in der Lage, an die Mikrotubuli zu binden und das Zytoskelett zusammenzuhalten. Es kommt zu einer Umverteilung des τ-proteins vom Axon in Perikaryon und Dendriten, zu Konformationsänderungen des τ-proteins und zu seiner Aggregation (Abb. 3) in fibrillären Stukturen [10]. Dadurch wird der mikrotubuläre Transport, insbesondere in die Peripherie des Axons, behindert, sodass es dort zu einem Mangel an Mitochondrien und endoplasmatischem Retikulum kommt, wodurch Glukose- und Fettmetabolismus sowie die ATP-Synthese vermindert und die Kalziumhomöostase beeinträchtigt werden, mit der Folge von peripher beginnenden degenerativen Veränderungen des Axons [11]. Einmal angestoßen, kann sich die τ-pathologie durch einen prionenartigen Mechanismus weiter verbreiten [12]. Der Funktionsverlust des τ-proteins kann durch Hyperphosphorylierung, Azetylierung oder durch Spaltung zustande kommen. Die Hyperphosphorylierung kann das Resultat einer Hochregulierung von Kinasen oder einer Herunterregulierung von Phosphatasen sein. Unter den Kinasen des τ-proteins spielt die Glykogensynthetase-Kinase 3β (GSK-3β) eine besondere Rolle. Sie phosphoryliert das τ-protein an den Stellen, an denen es in der fibrillären Form am häufigsten phosphoryliert ist. Die Hyperphosphorylierung des τ-proteins führt nicht nur zu seinem Funktionsverlust und damit zum Zerfall der Mikrotubuli, sondern auch zur Aggregation des τ-proteins in Form der paired helical filaments (PHF), der Vorstufe der Alzheimer-Fibrillen (Abb. 1, Abb. 3). Im gleichen Sinne wie die Hyperphosphorylierung können Azetylierung oder Spaltung des τ-proteins wirken. Bei der Spaltung werden durch eine Cysteinyl-Aspartat-spezifische Prote- DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (10) 43

3 Tau (τ)-orientierte Therapien der Alzheimer-Demenz Springer Science+Business Media, LLC (outside the USA) 2011 ase (eine Caspase) die C-terminalen Enden verkürzt, wodurch ebenfalls die τ-polymerisierung gefördert wird. τ-protein-orientierte Therapiestudien bei AD Abb. 3: Proteasome Hemmung verursacht eine τ-aggregation in Strukturen mit Kennzeichen von Aggresomen. Behandlung von HEK/τ-Zellen mit 2 µm PSI führt zu Akkumulationen von Charakteristik von Aggresomen am MTOC (microtubule organizing center). (τ-protein (grün). Nachweis mit T46-Antikörper, Skalabars = 10 µm) Präklinische Studien Wegen der pathogenetischen Bedeutung der Hyperphosphorylierung des τ-proteins wurde in zahlreichen Studien versucht, die Kinasen, die bei der Phosphorylierung von τ involviert sind, zu hemmen [13]. Das gilt insbesondere für die Glykogensynthetase-Kinase 3 (GSK-3β). Dazu wurden verschiedene niedermolekulare Inhibitoren der GSK-3β entwickelt [14]. Auch für Lithium und Valproat, die die Aktivität der GSK-3β hemmen, wurde in transgenen Tiermodellen eine Verminderung der τ-pathologie nachgewiesen. Dieser Effekt ließ sich jedoch in den bisherigen klinischen Studien nicht bestätigen [15]. Immerhin wurde mit dem GSK-3β-Inhibitor Tideglusib bereits eine klinische Phase-IIB-Studie durchgeführt. Ein weiterer Ansatz ist die Hemmung der Denaturierung des τ-proteins durch die Hemmung von Hsp90 [16]. Hsp ist ein Chaperone-Protein, das eine Fülle lebenswichtiger Funktionen hat. Entsprechend zeigte die Hemmung von Hsp90 zwar im transgenen Tiermodell günstige Auswirkungen auf die τ-pathologie, jedoch wurde die Entwicklung dieses Therapieprinzips wegen des hohen Nebenwirkungsrisikos nicht weiter verfolgt. Analog zu den Entwicklungen bei den β-amyloid-orientierten Therapien wurde auch bei den τ-protein-orientierten Therapien eine Reihe von immuntherapeutischen Ansätzen entwickelt [17, 18]. Bei den Versuchen an transgenen Mausmodellen mit aktiver oder passiver Immunisierung zeigten sich positive Auswirkungen in Form einer Rückbildung der τ-pathologie und einer Verbesserung der Gedächtnisleistung der behandelten Tiere. Eine Vakzine für τ-antikörper befindet sich derzeit schon in einer klinischen Phase I-Studie. Ein weiteres Wirkprinzip ist die Hemmung der Aggregation des τ-proteins. Dies ist der Wirkmechanismus von Methylenblau und seinen Derivaten. In verschiedenen Tiermodellen konnten positive Effekte von Methylenblau auf die kognitive Leistungsfähigkeit gezeigt werden (z. B. [19]). Das üblicherweise in einem Redox-Gleichgewicht mit Methylenblau vorliegende Leuko-Methylthioniniumchlorid wird derzeit in einer klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit AD untersucht. Klinische Studien In der klinischen Erprobung befinden sich derzeit drei Substanzen, die an der τ-pathologie der AD ansetzen: 1. GSK-3β-Inhibitor Tideglusib 2. Tau-Vakzine AAADvac1 3. Methylenblau und sein Derivat Leuko-Methylthioniniumchlorid. Tideglusib: Zwei Studien mit dem GSK-3β-Inhibitor Tideglusib bei AD finden sich auf Eine Phase- I-Studie wurde zwischen Dezember 2008 und November 2009 bei 30 Alzheimer-Patienten durchgeführt. Es handelt sich um eine zweiarmige, placebokontrollierte, randomisierte Doppelblindstudie, bei der im Verumarm die Dosierung von Tideglusib schrittweise von 400 mg auf mg erhöht wurde. Beim Auftreten von Nebenwirkungen oder Abweichungen bei den Laborbefunden wurde die Dosierung nicht weiter erhöht oder das Medikament abgesetzt. Primärer Outcome-Parameter waren Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen. Die Studienergebnisse wurden 2013 publiziert [20]. Dabei wurde eine gute Verträglichkeit und Sicherheit von Tideglusib mitgeteilt. Als Nebenwirkung trat bei sechs der 20 mit Verum behandelten Patienten eine mäßige Erhöhung der Serum-Transaminasen auf, die nicht von klinischen Symptomen begleitet und reversibel war. In der Verumgruppe fand sich eine nicht signifikante Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit. Daraufhin wurde von April 2011 bis Oktober 2012 eine Phase-II-Studie mit Tideglusib durchgeführt, in die leicht bis mittelschwer erkrankte Patienten mit AD im Alter von 50 bis 85 Jahren aufgenommen wurden. Die Studie wurde als vierarmige, placebokontrollierte, randomisierte, multizentrische Doppelblindstudie über 26 Wochen durchgeführt. Die drei Verumarme unterschieden sich in der Dosierung des Medikaments. Primärer Outcome-Parameter war die Veränderung der kognitiven Leistungsfähigkeit nach 26-wöchiger Behandlung. Die Ergebnisse dieser Studie wurden noch nicht mitgeteilt. AAD-vac1: Eine Vakzine, die gegen pathologisch verändertes τ-protein (nach Abspaltung des C-terminalen Segments) gerichtet ist. Eine Phase-I-Studie wird seit Mai 2013 an drei Zentren in Österreich durchgeführt. Die Studie wird zweiarmig, placebokontrolliert, randomisiert, multizentrisch und doppelblind bei 30 Patienten mit AD im Alter von 50 bis 85 Jahren durchgeführt. Die Patienten erhalten in den ersten drei Monaten drei Injektionen mit Verum oder Placebo. Es schließt sich 44 DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (10)

4 eine dreimonatige Nachbeobachtungszeit an. Primärer Outcome-Parameter sind Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen und Laborabweichungen. Nach der Impfstudie ist eine 18-monatige Nachbeobachtungsstudie vorgesehen, die im September 2017 abgeschlossen sein soll. Hier werden neben den Sicherheitsparametern auch der Erfolg der Immunisierung hinsichtlich der Produktion von τ-antikörpern und der Erhaltung der kognitiven Leistungsfähigkeit untersucht. Methylenblau (Tetramethylthioniniumchlorid): Methylenblau wurde 1876 von dem Mannheimer Chemiker Heinrich Caro synthetisiert. Beim Internationalen Alzheimer-Kongress (ICAD) 2008 in Chicago präsentierten Wischik et al. die Ergebnisse eine Therapiestudie mit Methylenblau bei Patienten mit AD, die erst sieben Jahre später in ausführlicherer Form publiziert wurde [21]. Die Studie wurde randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert bei 321 Patienten mit leichter oder mittelschwerer AD durchgeführt. Die Behandlung erfolgte in vier Studienarmen mit drei Dosierungen von Methylenblau (3 x 30 mg, 3 x 60 mg und 3 x 100 mg) und Placebo. Die Ergebnisse des Behandlungsarms mit der höchsten Dosierung von Methylenblau wurden nicht in die Auswertung einbezogen, da die Medikamentenfreisetzung durch einen technischen Defekt der Formulierung unvollständig gewesen sei. Primärer Outcome-Parameter war die kognitive Leistungsfähigkeit der Patienten. Bei den Patienten mit mittelschwerer AD wurde unter der Behandlung mit 3 x 60 mg Methylenblau eine signifikante Verbesserung gegenüber der Placebogruppe festgestellt. Diese Studie hat zu viel Aufsehen, aber auch zu viel Kritik geführt. Kritik entzündete sich unter anderem an dem Problem der Verblindung der Testsubstanz, die bei den behandelten Probanden den Urin deutlich blaugrün färbt. Dieser Schwierigkeit wird bei den Nachfolgestudien dadurch begegnet, dass die Placebogruppe Methylenblau in einer sehr niedrigen Dosierung erhält, die zwar zu einer Verfärbung des Urins, nicht aber zu den erwünschten therapeutischen Effekten führen soll. Zudem werden die Nachfolgestudien dieser Arbeitsgruppe mit einer patentierten stabilisierten Leuko-Form von Methylenblau (LMTX ) durchgeführt. Das Studienprogramm mit der stabilisierten Leuko-Form von Methylenblau besteht aus zwei Phase-III-Studien. Die erste Studie, die seit November 2012 läuft und voraussichtlich im April 2016 abgeschlossen sein wird, ist zweiarmig, multizentrisch, randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert. Sie wird über 18 Monate bei 700 Patienten im Alter von unter 90 Jahren mit leichter AD durchgeführt. Die primären Outcome- Parameter sind kognitive Leistungsfähigkeit, klinischer Eindruck und Bildgebung (FDG-PET). Die Studie ist vollständig rekrutiert und läuft noch. Die zweite Studie läuft seit Februar 2013 und wird voraussichtlich im Februar 2016 abgeschlossen sein. In einem dreiarmigen Design mit zwei Dosierungen der Testsubstanz und Placebo werden multizentrisch, randomisiert und doppelblind 833 Patienten im Alter von unter 90 Jahren mit leichter oder mittelschwerer AD über 15 Monate behandelt. Primäre Outcome-Parameter sind kognitive Leistungsfähigkeit und Alltagsfunktion. Die Präsentation der Ergebnisse dieser Studien wurde für 2017 in Aussicht gestellt. Andere Tauopathien Pathologische Veränderungen des τ-proteins spielen außer bei der AD auch eine wichtige Rolle bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen, den Tauopathien (Abb. 4). Diesen Tauopathien liegen Mutationen beziehungsweise Polymorphismen des τ-proteins zugrunde, durch welche seine Funktion eingeschränkt oder seine Polymerisationsneigung und Toxizität erhöht wird. Während bei der AD die τ-pathologie wahrscheinlich durch die Wirkung von β-amyloid induziert wird, entsteht sie bei den Tauopathien primär durch Veränderung des τ-proteins. Derartige Tauopathien sind die kortikobasale Degeneration (CBD), die progressive supranukleäre Blickparese (PSP) und ein Teil der frontotemporalen Demenzen (FTD), insbesondere die FTD mit Parkinson-Syndrom bei Mutation auf Chromosom 17 (FTDP-17). Demgemäß wurden bei diesen Krankheitsbildern, die zumeist rasch progredient und ungünstig verlaufen, bereits Therapieversuche unternommen, die an der τ-pathologie ansetzen. So wurden an PSP erkrankte Patienten mit Tideglusib behandelt. Über die Ergebnisse wurde noch nichts mitgeteilt. In einer Studie mit der stabilisierten Leuko-Form von Methylenblau, die im August 2013 gestartet wurde, werden derzeit Patienten mit der Verhaltensvariante der FTD rekrutiert. Es handelt sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte zweiarmige Phase-III-Studie, bei der Patienten mit leichter bis mittelschwerer FTD im Alter von unter 80 Jahren zwölf Monate lang behandelt werden. Primäre Outcome-Parameter sind die kognitive Leistungsfähigkeit und der allgemeine klinische Eindruck. In einem Fallbericht wurde bereits eine eindrucksvolle Besserung der Symptomatik bei einem Patienten mit FTD unter Behandlung mit Methylenblau beschrieben [22]. Verändertes Tau-Splicing Mutationen Tau-Gen Gestörte Tau-Funktion Vulnerabilität für Tau-Pathologie Polymorphismus Verstärkte toxische Funktion Klinikpathologischer Phänotyp der Tautopathien FTD CBD PSP FTDP-17 Umweltfaktoren Krankheitsmodifizierende Gene Abb. 4: Tauopathien. Pathologische Veränderungen des τ-proteins bei anderen (als AD) neurodegenerativen Erkrankungen. G. Adler DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (10) 45

5 Tau (τ)-orientierte Therapien der Alzheimer-Demenz Fazit für die Praxis Im Vergleich zu den β-amyloid-orientierten Therapieversuchen der AD stehen die τ-protein-orientierten Therapiestrategien noch am Anfang. Dieser Unterschied rührt wohl vor allem daher, dass die Entwicklung von τ-orientierten Therapiestrategien durch die primär intrazelluläre und daher pharmakologisch schlechter zugängliche Lokalisation der τ-pathologie erschwert ist. So wurde in den vergangenen Jahren vorrangig die extrazelluläre, leichter zugängliche β-amyloid-pathologie zum Gegenstand von Therapieversuchen. Nachdem aber die Ergebnisse groß angelegter und gut durchgeführter β-amyloidorientierter Therapiestudien, insbesondere mit passiven Immunisierungsstrategien gegen β-amyloid, bislang eher enttäuschend verlaufen sind, ist zu erwarten, dass die τ-proteinorientierten Therapiestrategien in Zukunft mehr Aufmerksamkeit finden werden. Unter diesen Strategien ist die Entwicklung der Behandlung mit Methylenblau und seinen Derivaten derzeit am weitesten fortgeschritten. Literatur Prof. Dr. Georg Adler Institut für Studien zur Psychischen Gesundheit (ISPG) Richard-Wagner-Str Mannheim adler@ispg-mannheim.de Prof. Dr. Angelika Mautes Institut für Studien zur Psychischen Gesundheit (ISPG) Richard-Wagner-Str Mannheim mautes@ispg-mannheim.de Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass sie sich bei der Erstellung des Beitrages von keinen wirtschaftlichen Interessen leiten ließen und dass keine potenziellen Interessenkonflikte vorliegen. Der Verlag erklärt, dass die inhaltliche Qualität des Beitrags von zwei unabhängigen Gutachtern geprüft wurde. Werbung in dieser Zeitschriftenausgabe hat keinen Bezug zur CME-Fortbildung. Der Verlag garantiert, dass die CME-Fortbildung sowie die CME-Fragen frei sind von werblichen Aussagen und keinerlei Produktempfehlungen enthalten. Dies gilt insbesondere für Präparate, die zur Therapie des dargestellten Krankheitsbildes geeignet sind. Top bewertet in der e.akademie Psychiatrie Beta-Amyloid-orientierte Therapien der Alzheimer-Krankheit aus: Der Neurologe & Psychiater 9/2015 von: T. Grimmer Zertifiziert bis: Medienformat: e.cme, e.tutorial Persönlichkeitsstörungen Teil 4: Paranoid, schizoid, selbstunsicher, dependent und zwanghaft aus: Der Neurologe & Psychiater 7-8/2015 von: A. Mokros Zertifiziert bis: Medienformat: e.cme, e.tutorial Persönlichkeitsstörungen Teil 2: Dissozial antisozial: aggressiv, rücksichtslos, selbstbezogen aus: Der Neurologe & Psychiater 5/2015 von: E. Habermeyer, A. Guldimann Zertifiziert bis: Medienformat: e.cme, e.tutorial Diese Fortbildungskurse finden Sie, indem Sie den Titel in die Suche auf eingeben. Teilnahmemöglichkeit: Exklusiv im e.med-paket Mit e.med können Sie diese und alle übrigen Fortbildungskurse der e.akademie von Springer Medizin nutzen. In der e.akademie werden neben dem Medienformat e.cme (Beitrags-PDF plus CME- Fragebogen) zahlreiche Kurse auch als e.tutorial angeboten. Dieses Medienformat ist speziell für die Online-Fortbildung konzipiert und didaktisch optimiert. e.tutorials stehen ausschließlich im e.med-paket zur Verfügung. Weitere Informationen zum e.med-paket und Gratis-Testangebot unter 46 DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (10)

6 springermedizin.de/eakademie CME-Fragebogen FIN: DN15105P gültig bis Teilnehmen und Punkte sammeln, können Sie als e.med-abonnent an allen Kursen der e.akademie, als Abonnent einer Fachzeitschrift an den Kursen der abonnierten Zeitschrift oder als Leser dieses Magazins zeitlich begrenzt unter Verwendung der FIN. Bitte beachten Sie: Die Teilnahme ist nur online unter möglich. Ausführliche Erläuterungen unter Diese CME-Fortbildungseinheit ist von der Bayerischen Landesärztekammer mit zwei Punkten in der Kategorie I zur zertifizierten Fortbildung anerkannt. DOI /s Tau (τ)-orientierte Therapien der Alzheimer-Demenz Welches ist nach der Amyloid-Kaskaden- Hypothese das primäre pathogenetische Agens bei der Alzheimer-Demenz? β-amyloid-plaques β-amyloid-oligomere τ-protein τ-fibrillen Hyperphosphoryliertes τ-protein Welche der folgenden Mutationen liegt einer familiären Form der Alzheimer-Demenz zugrunde? Mutationen im τ-protein Mutation von Synuklein Mutation im Amyloid-Präkursor-Protein (APP) Trisomie 17 Mutation der Alpha-Sekretase Welches ist die wichtigste physiologische Funktion des τ-proteins? Aufrechterhaltung der zellulären Kalziumhomöostase Stabilisierung der Zellmembran Bereitstellung der Energie für den axonalen Transport Ermöglichung der Polymerisation von Tubulin zu Mikrotubuli Stabilisierung der räumlichen Orientierung der Zellorganellen Wodurch kommt der Funktionsverlust des τ-proteins typischerweise zustande? Oxidation Reduktion Hyperphosphorylierung Carboxylierung Hypophosphorylierung Durch welche Substanz können die Kinasen, die zu einer Hyperphophorylierung des τ-proteins führen, gehemmt werden? Tideglusib Pregabalin Rivastigmin Carbamazepin Methylenblau Welches ist der wichtigste Wirkmechanismus von Methylenblau bei der Alzheimer- Demenz? Förderung der Aggregation von τ-protein Hemmung der Spaltung von τ-protein Hemmung der Hyperphosphorylierung von τ-protein Oxidation von τ-protein Hemmung der Aggregation von τ-protein Welche immunologisch wirksame Substanz, die an der τ-pathologie ansetzt, befindet sich derzeit bei der Alzheimer- Demenz in der klinischen Erprobung? Solanezumab Bapineuzumab AAAD-vac1 Natalizumab Hsp90 An welchen Teilen des Neurons führt die τ-pathologie als erstes zu degenerativen Veränderungen? Dendriten Mitochondrien Endoplasmatisches Retikulum Axon Lysosomen Bei welchem Krankheitsbild wird derzeit ein Methylenblau-Derivat in klinischen Studien untersucht? Parkinson-Demenz Demenz mit Lewy-Körperchen Schwere Alzheimer-Demenz Frontotemporale Demenz Kortikobasale Degeneration Bei welcher der folgendenden neurodegenerativen Erkrankung, können τ-protein-orientierte Therapien wirksam sein? Normaldruck-Hydrozephalus Chorea Huntington Demenz mit Lewy-Körperchen Progressive supranukleäre Blickparese Parkinson-Demenz DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (10) 47

7 Literatur 1. Wimo A, Jonsson L, Bond J, et al. (2013) Alzheimer Disease International. The worldwide economic impact of dementia Alzheimers Dement 9: Jack Jr CR, Knopman DS, Jagust WJ et al. (2013) Tracking pathophysiological processes in Alzheimer s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol 12: Hardy J, Selkoe DJ (2002) The amyoid hypothesis of Alzheimer s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 297: Ballatore C, Lee VM, Trojanowski JQ (2007) Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer s disease and related disorders. Nat Rev Neurosci 8: Bettens K, Sleegers K, Van BC (2013) Genetic insights in Alzheimer s disease. Lancet Neurol 12: Bayer AJ, Bullock R, Jones RW, et al. (2005) Evaluation of the safety and immunogenicity of synthetic Aβ (AN1792) in patients with AD. Neurol 64: Holmes C, Boche D, Wilkinson D, et al. (2008) Long-term effects of A 42 immunization in Alzheimer s disease: immune response, plaque removal and clinical function. Lancet 372: Wisniewski T, Goni F (2014) Immunotherapy for Alzheimer s disease. Biochem Pharmacol 88: Nelson PT, Alafuzoff I, Bigio EH, et al. (2012) Correlation of Alzheimer s disease neuropathologic changes with cognitive status: a review of the literature. J Neuropath Exp Neurol 71: Kolarova M, García-Sierra F, Bartos A et al. (2012) Structure and pathology of tau protein in Alzheimer s disease. Int J Alzheimers Dis. Doi: /2012/ Frost B, Götz J, Feany MB (2015) Connecting the dots between tau dysfunction and neurodegeneration. Trends Cell Biol 25: Clavaguerra F, Hench J, Goedert M et al. (2015) Invited review: Prionlike transmission and spreading of tau pathology. Neuropathol Appl Neurobiol 41: Tell V, Hilgeroth A (2013) Recent developments of protein kinase inhibitors as potential AD therapeutics. Front Cell Neurosci 7: Anand R, Gill KD, Mahdi AA (2014) Therapeutics of Alzheimer s disease: past, present and future. Neuropharmacology 76: Tariot PN, Aisen PS (2009) Can lithium or valproate untie tangles in Alzheimer s disease? J Clin Psychiatry 70: Blair LJ, Sabbagh JJ, Dickey CA (2014) Targeting Hsp90 and its co-chaperones to treat Alzheimer s disease. Expert Opin Ther Targets 18: Sigurdsson EM (2009) Tau-focused immunotherapy for Alzheimer s disease and related tauopathies. Curr Alzheimer Res 6: Castillo-Carranza DL, Guerrero-Muñoz MJ, Kayed R (2014) Immunotherapy for the treatment of Alzheimer s disease: amyloid- β or tau, which is the right target? ImmunoTargets and Therapy 3: Mori T, Koyama N, Segawa T et al. (2014) Methylene blue modulates β-secretase, reverses cerebral amyloidosis, and improves cognition in transgenic mice. J Biol Chem 289: del Ser T, Steinwachs KC, Gertz HJ et al. (2013) Treatment of Alzheimer s disease with the GSK-3 inhibitor tideglusib: a pilot study. J Alzheimers Dis 33: Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ et al. (2015) Tau aggregation inhibitor therapy: an exploratory phase 2 study in mild or moderate Alzheimer s disease. J Alzheimers Dis 44: Adler G, Mautes AEM (2014) Improvement in behavioral symptoms, motor impairment and activities of daily living in a patient with the behavioral variant of frontotemporal dementia under treatment with methylene blue. Geriatr Ment Health Care 2:1-2 DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (10)