Therapie der Demenz Was bringt die Zukunft? G. Lueg. Klinik für Allgemeine Neurologie Department für Neurologie

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1 Therapie der Demenz Was bringt die Zukunft? G. Lueg Klinik für Allgemeine Neurologie Department für Neurologie Westfälische Wilhelms-Universität Münster

2 Therapien der Zukunft Mangialasche et al. Lancet Neurol 2010

3 Warum scheiterten bisherige Medikamente? 1. Präklinische Modelle Versuche am Tiermodell nur bedingt übertragbar Bruno Vellas et al Alzheimer s and Dementia 2013

4 Warum scheiterten bisherige Medikamente? 2. Falsche Studienpopulation Patienten in späten Phasen der Erkrankung Patienten mit Mischdemenzen und unterschiedlichen Erkrankungen 3-10% Lewy- Körper- 3-18% Demenz Frontote mpo-rale Demenz 5-20% Gemischt e Demenz 15-25% Vaskuläre Demenz 1-8% Andere, seltene Demenze n 45-70% Alzheimer -Demenz J Sevigny et al. Nature 2016

5 Die Amyloidhypothese

6 Die Amyloidhypothese Neurotransmitter Cholinerg, Glutamaterg, GABAerg, Serotonerg Inflammation Aktivierte Gliazellen, Zytokine, Chemokine, T-Zellen, Akute Phase Proteine Toxisches Aß Oxidativer Stress Mitochondriale Dysfunktion, Speichererkrankungen, DNA-Schäden Hypercholesterinämie Apo-E4, HMG-Co-A- Reduktase, Zellmembran Modifiziert nach Zhou X et al. Am. J Transl. Res. 2016

7 Die Amyloidhypothese + Neurotransmitter + Inflammation + Oxidativer Stress + Hypercholesterinämie + Zerebrovaskuläre Risikofaktoren + Umweltfaktoren + Kognitive Reserve

8 Warum scheiterten bisherige Medikamente? 3. Komplexität der Erkrankung Amyloidhypothese nicht der einzige Ansatzpunkt Was sollen die Studien messen? Verbesserung der Kognition? Verbesserung der Alltagsaktivität? Verbesserung der Lebensqualität?

9 Aktuelle Therapieansätze und Studien 1. Amyloidbezogene Therapieansätze 1.1 Aktive Immunisierung 1.2 Passive Immunisierung 1.3 Andere 2. Tau-bezogene Therapieansätze 2.1 Immunisierung gegen Tau 3. Andere HT6 Rezeptor-Antagonisten

10 Neue Ansätze in der Alzheimertherapie Aktive und passive Immunisierung

11 Name Aktive Immunisierung Funktion AN-1792 Erste Testungen an Menschen imjahr 2000 Immunantwort kaum besser als Placebo Beendet auf Grund von Nebenwirkungen im Jahr 2002 (Meningoenzephalitiden) CAD106 75% der Patienten zeigten eine Immunantwort Wenig Nebenwirkungen Keine klinische Besserung des Verlaufs gegenüber Placebo ACC-001 Kleines Molekül mit neuem Trägerprotein Hohe Nebenwirkungsrate

12 Aktive Immunisierung Plaques gone, however, cognition too

13 Solanezumab - Passive Immunisierung Humanisierter IgG1-Antikörper Erkennt lösliche Monomeren des ß-Amyloids Umso länger die Studie ging, desto besser der Effekt auf die ADAS-Cog14 EXPEDITION Patienten mit leichtgradiger Demenz vom Alzheimertyp Positives Amyloid-PET Stärkerer Fokus auf früh und mild betroffene Patienten Fokus auf alltagsrelevante Funktionen

14 Amyloid- Negativ Amyloid- Positiv Solanezumab Erste Ergebnisse sollen im Dezember 2016 vorliegen Mögliche Zulassung 2017 Infusionstherapie alle 4 Wochen Leichtgradig betroffene Patienten Positives Amyloid-PET notwendig Negativer Scan Positiver Scan Richards et al. - Neurology and therapy 2014

15 Biomarker Veränderungen Warum das Amyloid-PET? Biochemisch (Amyloid-beta) Funktional (FDG) Strukturell (MR/CT) Kognition (MMSE*) M. Alzheimer Progression Modifiziert nach Jack et al. Lancet Neurol *MMSE = Mini Mental Status Examination

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17 Aducanumab Die ENGAGE-Studie Menschlicher IgG1 monoklonaler AK gegen Konformationsänderungen von Aβ aus gesunden älteren Patienten Reduziert lösliche Oligomere und Ablagerungen von fibrillärem Aβ Reduktion des Amyloidlevels J Sevigny et al. Nature 2016

18 Aducanumab Die ENGAGE-Studie Menschlicher IgG1 monoklonaler AK gegen Konformationsänderungen von Aβ aus gesunden älteren Patienten Reduziert lösliche Oligomere und Ablagerungen von fibrillärem Aβ Reduktion des Amyloidlevels Positiver Effekt auf CDR-SoB und des MMSE

19 Aktuelle Therapieansätze und Studien 1. Amyloidbezogene Therapieansätze 1.1 Aktive Immunisierung 1.2 Passive Immunisierung 1.3 Andere 2. Tau-bezogene Therapieansätze 2.1 Immunisierung gegen Tau 3. Andere HT6 Rezeptor-Antagonisten

20 PQ912 Die SAPHIR-Studie PQ912 blockiert die Glutaminyl-Zyklase Dieses Enzym spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Amyloid-Plaques und deren Clearence Tablette wird 2x/Tag eingenommen Halbwertzeit im Liquor > Serum PHASE 2-Studie läuft

21 Sekretasehemmer Sekretasehemmer

22 CNP520 vs. Placebo Hirngängiger ß-Sekretase-Inhibitor (BACE-1) Reduktion von Aβ40 und Aß42 Tablette wird 1 x am Tag eingenommen Jahre alt Homozygote ApoE 4-Träger MMSE Punkte

23 AMARANTH-Studie AZD3293 (Tablette) hemmt BACE-1 Reduktion von ß-Amyloid im Liquor von Alzheimer Patienten und gesunden Kontrollen Patienten: Jahre, MMSE Punkte

24 Aktuelle Therapieansätze und Studien 1. Amyloidbezogene Therapieansätze 1.1 Aktive Immunisierung 1.2 Passive Immunisierung 1.3 Andere 2. Tau-bezogene Therapieansätze 2.1 Immunisierung gegen Tau 3. Andere HT6 Rezeptor-Antagonisten

25 TAU-Related

26 ADAMANT-Studie AADvac1 (Passive Immunisierung) Erster synthetischer Impfstoff auf TAU basierend Antikörper gegen fehlgefaltetes TAU-Protein und pathologische Neurofibrillen Patienten Jahre, MMSE Punkte Stabile Therapie mit AChEI / Memantin für > 3 Monate

27 Aktuelle Therapieansätze und Studien 1. Amyloidbezogene Therapieansätze 1.1 Aktive Immunisierung 1.2 Passive Immunisierung 1.3 Sekretasehemmer 2. Tau-bezogene Therapieansätze 2.1 Immunisierung gegen Tau 3. Andere HT6 Rezeptor-Antagonisten

28 RVT-101 MINDSET Studie Hirngängiger, selektiver 5-HT6-Rezeptor Antagonist Positive Effekte, insbesondere auf die cholinerge und dopaminerge Transmission Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Alzheimerdemenz (MMSE 12-24) Stabile Donepezil-Therapie für > 4 Monate RVT Donepezil vs. Donepezil + Placebo

29 Idalopirdine STARSHINE Studie Serotonin (5-HT6) Rezeptor-Antagonist Patienten >50 Jahre alt Leichtgradig bis mittelschwer betroffen Patienten nehmen seit > 6 Monaten Donepezil, Rivastigmin oder Galantamin Bezugsperson begleitet Patienten Idalopirdine + AChEI vs AchEI + Placebo

30 Fazit 1. Genauere Patientenauswahl nötig Die Bedeutung des Amyloid-PETs wächst Patienten in frühen Stadien rekrutieren 2. Fokussierung auf alltagsrelevante Defizite Effekte auf die Kognition bisher gering Sollte aber langfristiges Ziel sein 3. Die Pathogenese jenseits der Amyloidhypothese Ein Medikament müsste ähnlich komplex wirken Die Amyloid-gerichteten Therapien sind am besten erforscht Sie ermöglichen ein möglichst differenziertes Eingreifen in die Pathogenese der Erkrankung

31 Studienteilnahme Patienten mit leichter kognitiver Störung (MCI) und leichtgradiger Alzheimer Demenz Jahre alt Begleitende Bezugsperson (Fremdbeurteilungsskalen) Keine schweren Begleiterkrankungen Die Studie beinhalten: Bildgebung: Amyloid-PET, MRT Liquordiagnostik, NPU Verlaufs- und Nachuntersuchungen Studiensekretariat: 0251/

32 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!