(Früh-)Diagnostik und Therapie der Alzheimer-Demenz

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1 (Früh-)Diagnostik und Therapie der Alzheimer-Demenz Prof. Dr. Jens Wiltfang Labor für Molekulare Neurobiologie & Neurochemische Demenzdiagnostik Psychiatrische Klinik

2 A. Alzheimer Amyloid-Kaskadenhypothese der Alzheimer-Demenz extrazellulär lösliche Oligomere APP β Sekretase γ Sekretase Aβ-Peptide 1-40 & 1-42 amyloidogene Spezies intrazellulär Tau & ptau Neurodegeneration Aβ1-40 Aβ1-42 Demenz LKS (MCI) Amyloidfibrillen Neurofibrilläre Bündel Neuoinflammation β-amyloid- Plaques

3 Liquorbasierte Neurochemische Demenzdiagnostik (CSF-NDD) Die Liquordiagnostik demenzieller Erkrankungen hat sich von einer Ausschlussdiagnostik zu einer Positivdiagnostik entwickelt In grossen Multizenterstudien validierte Demenzmarker: Gesamt-Tau, phospho-tau, Aβ1-42 Diagnostische Wertigkeit: phospho-tau > Gesamt-Tau, Quotient Aβ1-42/Aβ1-40 > Aβ1-42 Multiparameterdiagnostik der Bestimmung einzelner Marker überlegen: Diagnostische Spezifität & Sensivität für die neurochemische Liquordiagnostik der AD: 77-90% Prädiktiv-neurochemische Diagnostik der drohenden AD wahrscheinlich Ausgewählte eigene Arbeiten zu CSF-NDD (>1000 Patienten eingeschlossen) Lewczuk et al., Wiltfang: Clin. Chem., 2006 Lewczuk et al., Wiltfang: Electrophoresis, 2004 Wiltfang et al.:j. Neurochemistry, 2002 Itoh, Wiltfang et al.: Annals of Neurology, 2001 Bibl et al., Wiltfang: Brain, 2006 Wiltfang et al.: Annals of Neurolgy, 2003 Wiltfang et al.: J. Biological Chemistriy, 2001 Otto et al., Wiltfang: Neurology, 2000

4 International multicenter study on CSF-based neurochemical dementia diagnostics (CSF NDD) Determination of CSF total-tau and phospho-tau199 by ELISA, ApoE genotyping Multicenter project of 5 university centers in Japan and 2 centers in Germany; we included of 570 patients: 236 patienten with AD (AD) 117 patients with non-ad dementia (nad) 122 patients with non-dementive mixed neuropsychiatric diseases 95 controls Itoh et al., Annals of Neurol., 2001

5 CSF-NDD: phospho-tau diagnostisch überlegen total-tau phospho-tau199 Sensitivität & Spezifität bei ca. 85% AD: Alzheimer s dementia (n=236) CBD: Corticobasal degeneration (n=15) DLB: Dementia with Lewy bodies (n=13) ME: Meningoencephalitis (n=18) NC: Normal controls (n=95); Itoh, Wiltfang, et al., Annals of Neurol., 2001 FTD: Frontotemporal dementia (n=16); PSP: Progressive supranuclear palsy (n=21) VD: Vascular dementia (n=23) CJD: Creutzfeldt-Jakob-Dementia (n=10); ND: Neuropsychiatric disease controls (n=122)

6 Single AβA peptides,, AβA peptide ratio and total-tau Patients Alzheimer dementia (AD), n=22 non-ad dementia (nad), n=11 non-dementive mixed neuropsychiatric dieseases, i.e. disease controls (CON), n=35 CSF parameters and genotyping Aβx-42 & Aβx-40 (ELISA, The Genetics Company) ratio Aβx-42/AA 42/Aβx-4040 total-tau (ELISA, Innogenetics) ApoE-Genotypus (Innogenetics)

7 CSF-NDD: Multiparameter Diagnostik Concentration of ttau in CSF (pg/ml ml) CON nad AD ApoE ε4+ AD ApoE ε Percentage ratio (Aβ42/40) of the Aβ peptide concentrations in CSF Lewczuk et al., Wiltfang: Neurobiology of Aging, 2003

8 Comparative analysis of Receiver Operator Characteristic (ROC) for Aβx-42 and the ratio Aβx-42/AA 42/Aβx-4040 True Positive Sensitivity Aβ42 / 40 ratio 0.20 Aβ Specificity False Positive The area under the curve (AUC) of the ratio (AUC=0.951) is superior to that of Aβx-42 A (AUC=0.926) Lewczuk et al., Neurobiology of Aging, 2003

9 Liquorbank des Kompetenznetz Demenzen (KND) Liquorproben Blut: n=1600 Liquor n=860 (MCI 60% Dem 40%) 20 0 Homburg Frankfurt Mannheim Leipzig Duesseldorf Hamburg TU-Muenchen Freiburg Bonn Heidelberg Berlin Goettingen LMU-Muenchen Erlangen International grösste prospektive Liquor-Datenbank für MCI & frühe Demenzen; Monitoring der Prä-Analytik

10 Diagnostic relevance of the ratio Aβ42/40 for low- & high-aβ-load subjects CSF Aβ1-40 follows a normal distribution N=325 In low- or high-aβ-load subjects all Aβ peptide spezies 1-x are affected heterogeneity of ß-secretase activity N Aβx-40 in CSF (pg/ml) The largely divergent Aβ-loads are not reflected in the periphery (blood plasma) of individual subjects!

11 Diagnostic relevance of the ratio Aβ42/40 for low- & high-aβ-load subjects Aß40 (pg/ml) Aß42 (pg/ml) Gesund AD Gesund AD Gesund AD Normal-Aβ-laod High-Aβ-laod Low-Aβ-laod

12 Diagnostic relevance of the ratio Aβ42/40 for low- & high-aβ-load subjects Aß42/Aß Gesund AD Gesund AD Gesund AD Normal-Aβ-laod High-Aβ-laod Low-Aβ-laod

13 Diagnostic relevance of the ratio Aβ42/40 for low- & high-aβ-load subjects CSF ptau181 (pg/ml) ) Low-Aβ-load, reduced Aβ1-42, but: normal Aβ ratio 2) High-Aβ-load, normal Aβ1-42, but: reduced Aβ ratio Median 25%-75% 10%-90%

14 Diagnostic relevance of the ratio Aβ42/40 for low- & high-aβ-load subjects CSF total Tau (pg/ml) ) Low-Aβ-load, reduced Aβ1-42, but: normal Aβ ratio 2) High-Aβ-load, normal Aβ1-42, but:reduced Aβ ratio Median 25%-75% 10%-90%

15 CSF-based NDD: case report Patient Aβ42 TGC Cut-off: 500 pg/ml Aβ42 Inno Cut-off: 600 pg/ml Aβ40 n.a T-Tau Cut-off: 300 pg/ml P-Tau181 Cut-off: 60 pg/ml Clinical response to SSRI Aβ ratio Cut-off: A.M., 62 year old male: Early dementia or depressive pseudodementia??

16 CSF-NDD: Prädiktive Diagnostik der drohenden AD? ApoE ε4 negative ApoE ε4 positive Total Tau (CSF, pg/ml) Aβ42/40 Ratio (CSF) MCI: ca. 40% der MCI-Patienten zeigen ein AD-typisches Liquorprofil ApoE-Genotyp: MCI-Patienten mit AD-typischem Liquorprofil tragen signifikant häufiger das Allel ε4 (p<0.025)

17 Prediction of incipient AD by CSF-based NDD (Zetterberg 2003 Study design: Follow-up of 53 patients (aged years) for 20 ± 10 months (mean ±.SD). MCI criteria according to Petersen et al. (1995). Examination at first visit: cinical examination, routine blood laboratory tests, EEG, cmri, SPECT, neuropsychological tests (including MMSE). Follow-up investigation: at least clinical examination and neuropsychological testing. Diagnoses: DSM-IV criteria, no CSF biomarker information available

18 Prediction of incipient AD by CSF-based NDD (Zetterberg 2003 Results: The combination of CSF total-tau, phospho-tau and Aβ1-42 can detect incipient AD among patients fulfilling the criteria for MCI with a sensitivity of 68%, and specificity of 97%. The positive predictive value was 94%, the negative predictive value 81%.

19 Entwicklung eines attomolar-sensitiven SDS-PAGE/ Immunoblot für den Nachweis von Aβ-Peptiden Identifizierung der Aβ-Peptide mittels SELDI-TOF-MS, MALDI-TOF- MS, Peptidsynthese & Comigration 1,2 Relative Anteile des Aβ-Peptidquintett Aβ1-37 Aβ1-38 Aβ1-39 Aβ1-40 Aβ1-42 Aβ-Peptide Con AD 8M Harnstoff ohne Hanrstoff erstaunlich konstant 1 (Korrelationsmatrix der Liquor-Aβ-Peptide: r 1-n 0.90) Die Ct-verkürzten Aβ-Peptide entstehen endoproteolytisch 3 (Untersuchungen in Presenilin-1 knock out) 1 Wiltfang et al., J. Neurochem., Lewczuk, et al. Wiltfang: Biol. Psychiatry, Wiltfang et al., Journal of Biological Chemistry, 2001 EU Patent

20 Das Aβ-Peptimusters im Liquor sagt die drohende Alzheimer-Demenz vorher Analyse des Liquors (Aβ-SDS-PAGE/Immunoblot) von Patienten mit LKS (n=47) und Kontrollen (n=25) 4-6 Jahre nach Erstvorstellung 0,24 0,22 0,20 0,18 p = p = (1) Kontrollen (n=25) (2) MCI MCI (n=25) (3) MCI AD (n=22) A 42/40 0,16 0,14 0,12 0,10 Bei 20 von 22 MCI-Pat. (91%) konnte die drohende AD schon 4-6 Jahre vorher über ihr baseline Aβ42/40 0,08 0,06 0, Mean Mean±SE Mean±SD vorhergesagt werden! Höglund et al., Blennow, Wiltfang: Publ. eingereicht

21 Improved neurochemical differential diagnosis of dementias by CSF Aβ peptide patterns Attomolar-sensitive urea-based Aβ-SDS-PAGE/immunoblot Aβ??? Aβ1-38 Aβ1-40 Aβ1-37 Aβ1-39 Aβ1-42 The CSF Aβ peptide patterns were analysed in patients with: Alzheimer s Dementia (AD, n=23), Lewy-Body-Dementia (LBD, n=21), Parkinson-Disease-Dementia (PDD, n=21), and non-demented Disease Controls (NDD, n=23) Bibl et al., Brain, 2006

22 Improved neurochemical differential diagnosis of dementias by CSF Aβ peptide patterns Bibl et al., Brain, 2006

23 Improved neurochemical differential diagnosis of dementias by CSF Aβ peptide patterns Novel Aβ peptide Bibl et al., Brain, 2006

24 Aβ1-38: A novel candidate biomarker for Frontotemporal Dementias Percentage of total Aβ peptides (1-37/38/39/40/42) for Aβ1-38 in non-demented disease controls (NDC), Alzheimer s dementia (AD), Lewy-Body-Dementia (LBD), Frontotemporal Dementia (FTD), and other dementias (OD). Mean ±95% confidence intervall. Bibl et al., JNT, in press; Bibl et al., Molecular Psychiatry, in press; EU patent submitted

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26 Siehe auch Kaduszkiewicz et al., 2005, BMJ

27 Cholinesterasehemmer sind wirksam Nicht alle angesprochenen methodischen Mängel begünstigen zwangsläufig Donepezil Fast alle Studien bestätigen gleichsinnig einen therapeutischen Effekt von Donepezil Meta-Analysen der Cochrane Collaboration und anderer Autoren Wirkungsmechanismus ordnet sich sinnvoll in bislang bekannte Pathophysiologie der Erkrankung ein Akzeptiert von strengen Zulassungsbehörden z.b. in USA und Deutschland Den Behörden lagen nicht nur publizierte Studien, sondern vollständige Daten vor Keine starke Wirkung Krankheitsverlauf nicht beeinflusst

28 Metaanalyse zu Cholinesterasehemmern Ritchie et al. 2004

29 Cholinesterase-Inhibitoren bei PDD? Emre et al. 2004

30 Rivastigmin bei PDD (EXCEED-Studie) Einschlusskriterien Alter > 50 Jahre UK PD brain bank criteria Demenz gemäß DSM IV, Symptombeginn frühestens zwei Jahre nach der Erstdiagnose M. Parkinson MMSE score 10 MMS-score 24 Ausschlusskriterien Diagnose einer anderen neurodegenerativen Erkrankung außer PD (AD, frontotemporale D.) Verdacht auf vaskuläre Demenz (Mögliche oder wahrscheinliche Demenz nach NINDSAIREN Kriterien Diagnose einer "major depression" (DSM IV)

31 Hochsignifikante Besserung in Kognition und Aktivitäten des täglichen Lebens Aktivitäten des täglichen Lebens (ADCS-ADL, p = 0,023) Neuropsychiatrische Testskala (NPI, p = 0,015) Aufmerksamkeitsleistung (CDR, p = 0,009) MMST (p = 0,028) Verbale Flüssigkeit (p < 0,001) Uhrenzeichnen (p = 0,019)

32 Memantine Zulassung für mittel- bis schwergradige Alzheimer Demenz ( MMSE 3-14 ). Dosis: 10 bis 20 mg/d. Nicht kompetetiver NMDA Rezeptor Antagonist. Handelsnamen : Ebixa oder Axura

33 Memantine : Vaskuläre Demenz Zwei doppelblinde, placebo kontrollierte, multizentrische Studien bei leicht- bis mittelgradige vaskuläre Demenz ( MMSE 10-22). MMM 300 Studie in Frankreich: n=321, 28 Wo., signifikante Besserung bei ADAS-cog und CIBIC-plus, p=0.05. Orgogozo et al. Stroke MMM 500 Studie in Großbritannien: n=579, 28 Wo., signifikante Besserung bei ADAS-cog und CGI-C, p=0,05. Wilcock et al. Int Clin Psychopharmacol

34 Kombinationstherapien I Bei einer Anwendungsbeobachtung wurde bei 158 Patienten (77% DAT) eine Kombinationstherapie über mindestens 4 Wochen eingesetzt. Am häufigsten wurde Memantine mit Donepezil kombiniert (84%). Gute bis sehr gute Verträglichkeit. Hartmann et al. Int Clin Psychopharm Memantine Behandlung von Patienten, die bereits Donepezil erhielten ( doppelblinbe, placebo kontrollierte Studie ): n=404, 20% drop-out, MMSE 5-14, 24 Wo. Signifikante Besserung bei SIB, CIBIC-plus, ADCS-ADL 19. Tariot et al. JAMA 2004.

35 Kombinationstherapien II Memantine-Behandlung von Patienten, die bereits Rivastigmin erhielten bei non-response mit Donepezil oder Galantamin ( prospektive, open label Studie ) : n=202, MMSE<18, 16 Wo. Rivastigmin, bei non-response 12 Wo. Kombinationstherapie mit Memantine, Responserate 77,9% (MMSE, Uhrentest, CGI ). Dantoine et al. Int J Clin Pract 2006.

36 Therapie der Alzheimer-Demenz Schweregrad \ Medikament Leicht Leicht -Mittel Mittel-Schwer Schwer Donepezil On-Label On-Label On-Label Off-Label Rivastigmin On-Label On-Label On-Label Off-Label Galantamin On-Label On-Label On-Label Off-Label Memantine Off-Label Off-Label On-Label On-Label