Alzheimer Demenz: M. Rainer

Transkript

1 Alzheimer Demenz: Frühdiagnostik und Therapie M. Rainer

2 Eine neue Generation älterer Menschen kommt auf uns zu

3 Die 7 Altersleidenl

4 3 stufige Diagnostik Prakt. Arzt A M. Rainer Angehörigen abende, Trainingskurse Patienten Memory zuweisung Clinic Medikamente M Klinische Studien Angehöriger/ 3-säulige Kognitives Caregiver T Training i Therapie

5 Bild Zeitung, November t online.de/bto/tipps trends/gesund fit/2007/alters / / pp /g / / angst/sorgen atlas.html

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7 Risikofaktoren für dementielle Erkrankungen Normales Altern Alter Depression Bluthochdruck Vaskuläre Risikofaktoren Schädelhirntrauma Parkinson Krankheit ApoE4/ Jahre Demenz

8 Zeichen von kognitiven Störungen Primäre Zeichen Gedächtnis Konzentration Orientierung Logisches Denken Sprache Motorik Verhaltensstörungen Sekundäre Zeichen Verwirrtheit Affekt Fehlwahrnehmungen Verhaltensänderungen Persönlichkeitsveränderungen Selbstständigkeit Verwahrlosung

9 Was ist normal? IQ Normale Leistungsfähigkeit/ Normaler Altersabbau (Geschwindigkeit Lernen, Gedächtnis) Grenzbereich/MCI Demenz Alter

10 Normales Altern, AAMI, MCI, und AD 1,5 SA 1 SA Ältere Junge Frequenz AD MCI AAMI Kognitive Leistung Adaptiert von Ferris and Kluger. Aging, Neuropsychology and Cognition, 1996.

11 Revidiertes MCI (Winblad et al 2004) Amnestisches MCI Non- Amnestisches MCI Amnestisch -plus MCI AAMI AACD Störung des episod. Ged. Raum- orientierung Abstraktes Denken Planen und Organisieren Sprache

12 Verlauf ALZHEIMER VAD Normal MCI LBD FTD Andere Demenz

13 Demenz Krankheitsbilder überlappen FRONTALE DEMENZEN Pick bodies Ballooned cells VASKULÄRE DEMENZ Unspezifische Histologie ALZHEIMER LEWY BODIES PARKINSON MIT DEMENZ After D. Knopman, 1999

14 Die apparative Diagnostik bei MCI Frühdiagnoseder der Alzheimer Krankheit ß Amyloid 1 42 Tau Phospho Tau MCI Pathophysiologische Alzheimer Krankheit Kombination: Sensitivität 86% Spezifität 97% (Blennow, 2004) Klinische AD MCI ist keine Erkrankung, sondern ein Phänotyp: Deshalb können biologische Marker (Liquor, Neuroimaging) helfen die Alzheimer-Krankheit im klinisch heterogenen Syndrom MCI zu identifizieren

15 Bildgebung gbei AD Sensitivität Spezifität CCT 63% - 88% 81 % MRI 80% - 94% 60% - 100% PET 94% 73% - 78% SPECT 70% - 89% 80% Mueller SG, et al. Alzheimer`s & Dementia, 2005;1:55-66

16 Evolution of Neuroimaging in AD 39 Computed Tomography MRI Volumetric MRI Co registration of MRI Functional MRI FDG Glucose PET PiB PET FDG Glucose PET Helmuth L. Science. 2002;297: Lab of Neuro Imaging UCLA School of Medicine. Alzheimer Disease Forum. ail.asp?id=948.

17 3 dimensionale Videodarstellung des Neuronenuntergangs Thompson P, J of Neuroscience, 23:3, 2003

18 Imaging ganalysis Atrophy Measurement Using Serial MRI: SIENA SIENA: Structural brain change analysis

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21 PET und Differentialdiagnose Demenz vom Alzheimer Typ Frontotemporale Demenz

22 Uhren Test 2:45 Neuropsychologische Tests Normal Leichte Kognitive Beeinträchtiung Mittlere Demenz Schwere Demenz

23 TRAIL MAKING TEST R.M. Reitan 1979 Normen v. Spreen & Strauß 1998 Kognitive Verarbeitungsgeschwindigkeit i Geteilte Aufmerksamkeit k

24 CERAD 2. Boston Naming Test Kaplan et al Dieser Test untersucht die sprachliche Fähigkeit der TP, Objekte, die als Strichzeichnungen vorliegen, zu benennen. Diese Kurzform enthält 15 Items (5 häufige, 5 mittelhäufige und d5 weniger häufige). Jeder TP werden alle 15 Items (siehe Testheft) vorgegeben.

25 CERAD 5. Konstruktive Praxis Rosen W.G. et al.: A new rating scale for Alzheimer's disease. American Journal of Psychiatry 1984;11: Diese vier einfachen geometrischen Figuren von Rosen (1984) werden benutzt, um die konstruktive Praxis zu untersuchen, welche bei der Demenz beeinträchtigt ist. Die vier Figuren nehmen in ihrer Komplexität zu, so dass sowohl Patienten mit milderen als auch schwereren Beeinträchtigungen beurteilt werden können.

26 LABYRINTH-TEST TEST Nürnberger Alters-Inventar v. Oswald et al. Zur Erfassung der visuellen Informations aufnahme und organisation, visuellmotorischer Koordinationsleistungen sowie von Planungs und Exekutivfunktionen

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28 DD Demenz/DepressionDemenz/Depression subjektiv stärker wahrgenommene kognitive Beeinträchtigung bi bei depressiven Patienten heterogenereg Leistung bei verschiedenen Testverfahren bzw. Testwiederholungen bei Depressionen primäre Verlangsamung der Denkabläufe bei sonst besserem Leistungsniveau Verbesserung der Testleistungen bei Depressiven im Verlauf der Untersuchung ausgeprägtere Sprachstörungen (Wortfindungs störungen) bei Demenzen Leistungsunterschiede bei Wiedererkennens Aufgaben (Ja ( Ja sage Tendenz bei Demenzen) dar (siehe auch Fleischmann, 2000).

29 Differentialdiagnose vaskuläre Demenz Alzheimer-Demenz vaskuläre Demenz 100% 100% 80% 80% 60% 60% 40% 40% 20% 20% 0% 0% kogn kogn Leistung Jahre Leistung Jahre schleichender Beginn abrupter Beginn allmähliche Verschlechterung stufenweise Verschlechterung progredienter Verlauf zeitlicher Zusammenhang zwischen ischämischem Ereignis und Verschlechterung

30 Hauptmerkmale DLB vs. AD Klinische Zeichen DLB AD Fluktuierende kognitive Symptomatik 80% 60% Persistierende visuelle Halluzinationen 70% 15% Parkinson Symptomatik 75% 20%

31 SPECT of dopamine transporter at level of striatum

32 PHARMAKOTHERAPIE DER DEMENZ KOGNITIVE SYMPTOME Antidementiva-ChEH,Memantin Nootropika, Cerebrolysin Immunotherapie NICHTKOGNITIVE SYMPTOME atypische Antipsychotika, SSRI, Antiepileptika, Antidementiva

33 Wirksamkeit von atypischen Neuroleptika bei Demenzen Meta Analyse ARI + OLA - QUE - RIS + Substanz Placebo Schneider et al. 2006

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35 FDA: Antipsychotics Risky for Elderly Bridget M. Kuehn; JAMA,July23/30,2008 Vol 300, No.4 NH: 1995 > 16% 1999 > 19.4% % Erhöhte Mortalität in 2 rezenten Observationsstudien Gill SS., Ann Intern Med. 2007;146 Schneeweiss S; CMAJ 2007;176

36 Mortality Risk in Patients with Dementia Treated with Antipsychotics versus other Psychiatric Medications Helen C. Kales et al., Am J Psychiatry 2007;164:

37 165 Menschen mit Demenz und Neuroloeptikaverordnung* bei herausforderndem Verhalten Randomisierung in Verum oder Placeboarm Nach 6 Monaten keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Kognition, NPI und globaler klinischer Einschätzung *Thioridazin, Chlorpromazin, Haloperidol, Trifluoperazine, Risperidon Ballard et al. 2008, PLoS Medicine 5: e76

38 Überleben N= Monate 24 Monate 36 Monate Placebo n=82 Verum n=83 77% 71% 59% 70% 46% 30% Interpretation: These results further highlight g the need to seek less harmful alternatives for the long-term treatment of neuropsychiatric symptoms in these patients. Ballard et al. 2009, Lancet Neurol 8:

39 PHARMAKOTHERAPIE DER DEMENZ KOGNITIVE SYMPTOME Antidementiva Nootropika

40 Registierte Antidementiva bei AD Aricept Donepezil Exelon-Pfl. Rivastigmin AchE-I mg 1x1 Klassifikation Leicht MMSE Mäßig MMSE Schwer MMSE Dosierung AChE-I mg 1x1 Reminyl Galantamin AchE-I mg retard 1x1 Axura NMDA Ebixa Memantine antait gonist <14 (EU:20) 20 mg 1x11

41 Cholinesterase Hemmer Therapie Demenz Stadium MCI Leichte AD Verbessert Kognition? Verbessert Kognition Mittlere AD Verbessert Kognition Funktion Globalen Status Verhalten? Schwere AD Donepezil Verbessert Kognition Funktion Globalen Status Verhalten?

42 So viele Hindernisse! 4,6 Mio neue Fälle jährlich unter 50% werden diagnostiziert ~25% erhalten eine Therapie <12% werden länger als 1 Jahr behandelt viele der Behandelten erhalten suboptimale Dosen Gehört Ihr Patient zu den Glücklicheren?? Solomon PR & Murphy CA. Geriatrics 2005;60:26 31 Small G & Dubois B. Curr Med Res Opin 2007;23:

43 3 Hauptgründe, warum viele Patienten frühzeitig ki keine hohen h Dosen bekommen 1. Übelkeit 2. Eb Erbrechen 3. Durchfall Imbimbo BP. CNS Drugs 2001;15:375 90

44 Neue Darreichungsformen als Anforderungen: 1x täglich Möglichkeit i zur Complianceund NWs Verbesserung Einfache Anwendung Ki Kein zusätzlicher Aufwand Erwiesene Wirksamkeit und Verträglichkeit Neue Formen: Pflaster Schmelztablette

45 Exelon transdermales Pflaster: anhaltende gleichmäßige Versorgung durchdiedie Haut Plasmakonze entration (ng g/ml) Exelon Pflaster 9,5 mg/24 h Exelon 6 mg Kapsel 2 x tgl Zeit (Stunden) Das Exelon Pflaster 9,5 mg/24 h führte zu vergleichbaren durchschnittlichen Plasmakonzentrationen ti (AUC) wie die orale Gabe Gb von 6 mg 2 x tl(12 tgl. mg/tag)* * Durch das Modell vorhergesagte Analyse, beruhend auf tatsächlichen Patientendaten, auf Körpergewicht korrigiert.

46 Drei Mal weniger Berichte von Übelkeit und Erbrechen: Exelon Pflaster 95 9,5 mg/24 h vs. Kapseln 25 23,1% Exelon 12 mg /Tag Kapseln Exelon Pflaster 9,5 mg/24 h (10 cm 2 ) Placebo nwirkungen n (%), die Neben erichteten Patienten, be % 7,2% 5,0% 17,0% 6,2% 3,3% 0 Übelkeit Erbrechen randomisierte Probanden Winblad B, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456 67

47 Memantine Therapie Demenz Stadium MCI?? Leichte AD Inkonsistente Effekte Mittlere bis schwere AD Verbessert Kognition Funktion Globalen Status Verhalten?

48 Therapeutisches Procedere in der Pharmakotherapie bei Alzheimer Krankheit Wann beginnen? Sobald die Diagnose der AD gestellt wurde, nicht bei MCI Soll man Medikamente Kombinieren? Ja, ab einem mäßigen g Schweregrad

49 Therapeutisches Procedere in der Pharmakotherapie bei Alzheimer Krankheit Wie lange durchführen? Kann man den Therapieerfolg messen? bis in schwere Demenzstadien, so lange keine Kontraindikation oder Nebenwirkungen dies verbieten am einzelnen Patienten schwer, die Verlaufsmessung dient der Dokumentation!

50 Zusammenfassung: 'Optimale Behandlungsstrategie' g Frühe Diagnose der Demenz sofort medikamentös behandeln Rivastigmin oral, 3 mg tgl. Rivastigmin Pflaster 4,6 mg/24 h Donepezil Tabletten 5 mg tgl. Galantamin Tabletten 8 mg tgl. Ev. im mittelschweren bis schweren Stadium Memantin dazugeben Dosis auf das Maximum erhöhen für eine Hoch Dosis Wirkung Solange es keine Heilung gibt, den Pti Patienten t die bestmögliche Lebensqualität bieten Rivastigmin oral, 12 mg tgl. Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h Donepezil Tabletten 10 mg tgl. Galantamin Tabletten 24 mg tgl. Erwartungen und Nutzen der Behandlung erklären Gleichzeitige nicht medikamentöse Intervention (z.b. Gedächtnistraining) Emotionale Unterstützung so lange wie möglich durch lokale Patienten und Betreuergruppen bei der Behandlung bleiben

51 Current drug development for Alzheimer therapy targets Cholinergic ß Amyloid 38% 4% 2% 5 HT 9% Miscellaneous 6% 1% Ca2+ Antag 14% 26% Acetylcholinesteraseinhibitors (ER ) Butyrylcholinesteraseinhibitors (Cymserine) M1 Agonists (AF267B = NGX267) Precursor loading (Alziban) Anti Oxidants AMPA & NMDA Kinases

52 Impfung gegen Alzheimer Demenz? 2 neue Immunotherapien in der Memory Clinic SMZO 1. passive: aktive: 2010

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54 Aβ Impfung

55 Immunisierung von tgapp Mäusen mit Aß42 vor Plaque Pathologie 7 von 9 Mäusen ohne Aß Bildung 1 Maus zeigte einen isolierten Aß Plaque 1 Maus großteils reduz. Aß Ablagerung (a, (, b) Hippocampal p AB plauqes; shows AB deposition in the outer molecular layer of the hippocamplay dentate gyrus of PBU, but not AB42 immunized mice. (c, d) Hippocampal sections showing typical ldystrophic neurites associated itdwith neuritic plaques and labelled with the APP specific monoclonal Ab, 8E5. (e, f) Plaque associated astrocytosis, as shown by GFAP (glial fibrillary acidic protein) immunohistochemistry. Schenk D. et al. (1999) Nature 400:

56 SAME Patienten (6%) nach Aß Immunisierung Subcortical u. zentraler Sulcus Deep white matter FLAIR-Sequenzen 22 Tage nach Aß-Immunisierung Orgogozo et al., Neurology 2003

57 BAPINEUZUMAP: monoklonaler AK gegen N terminales Aß Clinical Efficacy Endpoints: ApoE4 Non carrier Population (MITT) MITT analysis using RM model without linearity assumption

58 Change in MRI Brain Volume*: ApoE4 Non carrier Population (MITT) * Brain volume as measured by brain boundary shift integral (BBSI) MITT analyses using RM model without assumption of linearity, adjusted for whole brain volume at baseline, MMSE at baseline and ApoE4 status

59 NW Bapineuzumap: 35%Vasogene 3.5% Ödeme

60 Transgene Alzheimermäuse mit BetaAmyloid Plaques

61 Von Prof. Förstl 2008

62 Mäuse mit Spielzeug haben weniger ßAmyloid

63 ALZHEIMER SCHICKSALE

64 Nicht vergessen: die Ursachen für Gedächtnis- Störungen können vielfältig sein... Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! k