Verzeichnis der Abkürzungen

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2 Verzeichnis der Abkürzungen BfArM (e)crf CRO DMT DWI EDC EDSS EU FLAIR FSMC GOÄ HADS IS JCV MRT MSDS 3D MSIS-29 NS UE P PML (RR)MS SDMT SUE TSQM UE Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (electronic) Case Report Form Contract Research Organization Disease Modifying Therapy Diffusion-Weighted Imaging Electronic Data Capture Expanded Disability Status Scale European Union Fluid Attenuated Inversion Recovery Fatigue Skala für Motorik und Kognition Gebührenordnung für Ärzte Hospital Anxiety and Depression Scale Immunsupprimierende Therapie John Cunningham Virus Magnetresonanztomographie Multiple Sklerose Dokumentationssystem in 3 Dimensionen Arzt, Patient, Schwester Multiple Sclerosis Impact Scale Nicht schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis Probability (-Value) Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie (Relapsing Remitting) Multiple Sclerosis Symbol Digit Modalities Test Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication Unerwünschtes Ereignis Seite 2 von 18

3 Inhaltsverzeichnis Seite 1. Hintergrund 4 2. Ziele der Studie 5 3. Zu dokumentierende Patienten 5 4. Zeitlicher Verlauf der Datenerhebung Information zur Durchführung Visite 1 (Beobachtungsbeginn) Visiten 2 13 (ca. alle 3 Monate) Fortlaufende Dokumentation Dokumentation zu Expertenrat Dokumentation durch Radiologen Patienten-Fragebögen Beobachtungsende Dokumentationsschema 9 5. Unerwünschte Ereignisse (UE) Definition Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) Ausprägungsgrad Dokumentation und Meldung unerwünschter Ereignisse (UE) Meldung von Schwangerschaften Sonstiges Qualitätssicherung Statistische Auswertung Archivierung Meldung der Studie Unabhängige Ethikkommission Patientenaufklärung / Patienteneinwilligung Honorierung der Dokumentation Referenzen Verantwortlichkeiten 16 Seite 3 von 18

4 1. Hintergrund Natalizumab (Tysabri ) ist ein intravenös zu verabreichender humanisierter Antikörper, der gegen ein spezifisches Adhäsionsmolekül auf der Oberfläche von T-Lymphozyten, das -4 Integrin, gerichtet ist. Durch die Blockierung des -4 Integrins wird die Einwanderung autoaggressiver T-Lymphozyten in das ZNS und somit das Krankheitsgeschehen bei der multiplen Sklerose (MS) stark reduziert (Rudick et al., 2004). Die Wirksamkeit von Natalizumab bei Patienten mit schubförmiger MS (RRMS) wurde in einer randomisierten, doppeltverblindeten, Placebo-kontrollierten 2-jährigen Studie untersucht (Polman et al., 2006). Natalizumab reduzierte das Risiko einer anhaltenden Krankheitsprogression (EDSS) mit 42 % über 2 Jahren, die Schubrate wurde um 68 % reduziert und die Anzahl neuer oder vergrößerter T2-Läsionen ging deutlich gegenüber Placebo-behandelten Patienten zurück (Polman et al., 2006). Mit der Zulassung von Natalizumab 2006 konnte die Wirksamkeit der RRMS-Behandlung bei ungenügend kontrollierter Krankheitsaktivität erheblich verbessert werden. Im Vergleich zu anderen immunmodulierenden Therapien (DMT) wird bei diesen Patienten durch Natalizumab eine deutlich stärkere Reduktion der Krankheitsprogression sowie der Schubhäufigkeit gegenüber Placebo erreicht (Wingerchuk et al., 2014). Natalizumab ist für die krankheitsmodifizierende Monotherapie von hochaktiver RRMS bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem Interferon beta oder Glatirameracetat und bei Patienten mit rasch fortschreitender schubförmig remittierend verlaufender MS indiziert (Fachinformation Tysabri ). Langzeitdaten von bis zu 5 Jahren Behandlung mit Natalizumab bestätigen den positiven Einfluss auf Krankheitsaktivität, -progression und das Verträglichkeitsprofil (Butzkueven et al., 2014). Vor allem Patienten, die Natalizumab als erste MS- Therapie erhielten, einen niedrigen EDSS zum Studienstart aufwiesen oder niedrige jährliche Schubraten vor Behandlungsstart mit Natalizumab zeigten, profitierten von der Behandlung. Trotz des im Allgemeinen günstigen Nebenwirkungsprofils von Natalizumab kann bei John Cunningham-Virus (JCV) Antikörper (AK) positiven Patienten die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) auftreten, die ein umgehendes Absetzen von Natalizumab und eine schnellst mögliche Therapie erfordert. Das Risiko für das Auftreten einer PML steigt wesentlich mit einer Natalizumab-Therapiedauer > 2 Jahre sowie mit einer immunsupprimierenden (IS) Vortherapie. In der neurologischen Routine wird die Natalizumab-Therapie häufig aufgrund des Vorliegens dieser Faktoren und ohne individuelle Nutzen- Risikobewertung für den Patienten, trotz der dadurch entstehenden latenten Schubgefahr und MS-Krankheitsprogression abgebrochen (Papeix et al., 2012). Neue Erkenntnisse zu Biomarkern deuten darauf hin, dass verschiedene Parameter, wie die Höhe des JCV-AK Index und möglicherweise auch der prozentuale Anteil an exprimiertem L-Selektin (CD62L) auf CD4+ T-Lymphozyten geeignet scheinen, um das PML-Risiko für RRMS-Patienten unter Natalizumab-Therapie zu evaluieren (Plavinia et al., 2013, Schwab et al., 2013). Weiterhin kann eine engmaschige, von einem PML-erfahrenen Neurologen befundete MRT-Kontrolle bei Risiko patienten (3-monatige MRT-Scans inklusive FLAIR, T2 und DWI = High Frequent-MRI [HF-MRT]); die frühzeitige Bestimmung einer prä-symptomatischen PML unterstützen (Linda et al., 2013, Dong-Si et al., 2013, Wattjes et al., 2013, Wattjes et al., 2014). Die Anwendbarkeit dieser neuen Hilfsmittel bezüglich Risiko-Stratifizierung (JCV-Index und L-Selektin-Ex pression) sowie die HF-MRT für eine frühe PML-Detektion sind bislang nicht im Rahmen der klinischen Routine untersucht worden. Von größter Bedeutung ist dabei die Validierung des diagnostischen und prognostischen Wertes der genannten Biomarker und der MRT-Untersuchungen in Patientengruppen mit einer Natalizumab-Therapie über 12 Monate. Grundsätzlich ist festzuhalten, dass bei MS-Patienten aufgrund des chronischen, mit zunehmender Behinderung einhergehenden Krankheitsverlaufs und der notwendigen Langzeittherapie generell eine engmaschige Betreuung erforderlich ist. Bei Natalizumab Patienten ist dies aufgrund des PML-Risikos umso wichtiger. Allerdings liegen für das Monitoring und die Therapieentscheidungen für Natalizumab-Patienten noch zu wenige Daten für die risikostratifizierte Diagnostik vor. Um hier für den jeweiligen Patienten maßgeschneiderte statt allgemeine Therapiemodifikationen zu entwickeln, ist eine langfristige und möglichst strukturierte Verlaufsbeobachtung unverzichtbar. Da aktuell bereits Instrumente zur Evaluation der MS Patienten unter Natalizumab-Therapie verfügbar sind, kommt es insbesondere auf die Implementation dieser Untersuchungen in den klinischen Alltag an. Daher kommt als zentrales Werkzeug bei der TRUST-Studie das multidimensionale Multiple Sklerose Dokumentationssystem (MSDS 3D ) zur Dokumentation der Patientendaten gemäß Fachinformation zum Einsatz (Ziemssen et al., 2013, Schultheiß et al., 2012). Seite 4 von 18

5 2. Ziele der Studie Ziel dieser Register-ähnlichen Studie bei RRMS-Patienten mit vorausgegangener Natalizumab-Therapie von mehr als 12 Monaten ist es, Daten über den Krankheitsverlauf bzw. die Krankheitsaktivität (Schubrate, Behinderungsprogression, MRT-Aktivität), insbesondere im Vergleich zu den nicht weiter mit Natalizumab behandelten Patienten zu erheben und auszuwerten. Weiterhin sollen die Gründe bzw. Faktoren für die Entscheidung, die Natalizumab-Therapie abzubrechen bzw. beizubehalten, analysiert werden. Darüber hinaus sollen die Auswirkungen eines neuen, integrierten, adaptiven Patienten-Managements für das Monitoring der RRMS-Patienten untersucht werden. Mittels elektronisch dargestellter (Tablet-basierter) Patientenfragebögen werden Daten zu Therapiezufriedenheit (TSQM), Lebenszufriedenheit (MSIS-29), Kognition (SDMT), Depression (HADS), Fatigue (FSMC), und den pharma-ökonomischen Auswirkungen (WPAI) erhoben und zwischen Natalizumab-Patienten und nicht weiter mit Natalizumab behandelten Patienten verglichen. Die Ergebnisse dieser Studie sollen zu Verbesserungen in Bezug auf die Betreuung von RRMS-Patienten beitragen und somit Neurologen in ihrer Therapieentscheidung bei Patienten, die unter Langzeitbehandlung mit Natalizumab stehen, unterstützen. 3. Zu dokumentierende Patienten Vorgesehen ist die Dokumentation von 1260 Patienten, die folgende Kriterien erfüllen: Alter ab 18 Jahre (bei Einschluss) Diagnose einer schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose gemäß McDonald-Kriterien (2010) Therapie mit Natalizumab gemäß den in der Fachinformation aufgelisteten Anwendungsgebieten und Gegenanzeigen, seit mindestens 12 Monaten Aufklärung gemäß Fachinformation vor Beginn der Therapie mit Natalizumab Von der Dokumentation ausgeschlossen sind Patienten, auf die mindestens eines der folgenden Kriterien zutrifft: Progressive Verlaufsform der Multiplen Sklerose (PPMS) Teilnahme an der nicht- interventionellen Studie TOP (Patienten, die in der REGIMS-Registerstudie teilnehmen, können in TRUST teilnehmen) gleichzeitige Therapie mit einem anderen Medikament zur Behandlung der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose Kontraindikationen für eine Behandlung mit Natalizumab gemäß Fachinformation Jeder Patient muss über die prospektive Dokumentation, sowie die Art der erhobenen Daten und deren pseudonymisierter Übermittlung und Speicherung aufgeklärt werden. Ein Einschluss in TRUST ist nur möglich, wenn der Patient die Einwilligungserklärung zur Teilnahme unterzeichnet hat. Es wird eine Teilnahme von ca. 200 Zentren in Deutschland erwartet. 4. Zeitlicher Verlauf der Datenerhebung Beginn der Datenerhebung: voraussichtlich Mai 2014 Rekrutierungsdauer: 22 Monate Beobachtungsdauer pro Patient: 36 Monate unabhängig von einem Therapiewechsel Ende der Datenerhebung: voraussichtlich Ende Februar Informationen zur Durchführung Das Original der Vereinbarung zur Studiendurchführung wird an das ausführende Forschungsauftragsinstitut, Winicker Norimed GmbH, gesendet. Zu diesem Zweck liegt dem Vertrag ein voradressierter Umschlag bei. Die Datenerhebung in die TRUST-Studie wird mittels der MS-Patienten Management Software MSDS 3D durchgeführt und kann entweder als lokale Dokumentation mit der MSDS 3D -TRUST Software (offline) erfolgen oder mittels einer internet- Seite 5 von 18

6 basierten MSDS 3D -TRUST Eingabemaske (online). Mittels dieser Software erfolgt bereits die Dokumentation für das REGIMS Register des Kompetenznetzes Multiple Sklerose und des Registers der Deutschen MS Gesellschaft. Die Patientendokumentation innerhalb der Studie erfolgt mittels elektronischen Fragebögen (ecrf), und setzt sich aus drei Modulen zusammen: Modul Dokumentation der klinischen Daten: Dokumentation zu Anamnese, aktuellem MS-Erkrankungsstatus und MS- Therapie etc. (Details hierzu siehe ) Modul Expertenrat: Dokumentation zu erfragtem Expertenrat (Details hierzu siehe 4.1.4) Modul Patienten berichtete Daten (Patient Reported Outcomes): Dokumentation der Fragebögen zu Therapiezufriedenheit, Fatigue, Depression, Lebensqualität, Kognition und der Beeinträchtigung von Arbeitsproduktivität und Aktivität (Details hierzu siehe 4.2). Für jeden eingeschlossenen Patienten sollen folgende Daten dokumentiert werden (siehe 4.4 Dokumentationschema ): Visite 1 (Beobachtungsbeginn) Ein- / Ausschlusskriterien Patienteneinwilligungserklärung Datum der Erhebung Demographische Daten Geburtsdatum Geschlecht Größe Gewicht Schulbildung Berufstätigkeit Daten zur Erkrankung Jahr der ersten MS-Symptomatik (erstes Schubereignis) Jahr der MS-Erstdiagnose Weitere Grunderkrankungen und Komorbiditäten EDSS Historie: EDSS vor der Behandlung mit Natalizumab EDSS zu Studienbeginn MS-bezogene Symptome Schub-Historie: Anzahl der MS-Schübe in den letzten 12 Monaten vor der Behandlung mit Natalizumab Anzahl der MS-Schübe seit Beginn der Behandlung mit Natalizumab Vorausgegangene MS-Therapien: DMT, IS MRT-Befunde (sofern verfügbar) vor/zum Behandlungsbeginn mit Natalizumab und zum Studienbeginn Laborwerte (sofern verfügbar) Blutbild (kleines Blutbild) Leberwerte (AST, ALT, GGT, Bilirubin) JCV-Befund: ja / nein JCV-Status (positiv / negativ) Anti-JCV-Index % CD62L-Expirimierung auf CD4+ T-Lymphozyten Andere Biomarker-Befunde inkl. Titer Opportunistische Infektionen vor dem Natalizumab-Therapiebeginn Daten zur MS-Therapie Bisheriger Therapieverlauf Relevante Komedikation Aktuelle Therapie mit Natalizumab Seite 6 von 18

7 Start der Therapie Grund für den Therapiewechsel zu Natalizumab Visiten 2 bis 13 (ca. alle 3 Monate bis Monat 36) Datum der Erhebung Daten zur Erkrankung Aktueller EDSS Veränderung MS-bezogener Symptome MS-Schübe seit der letzten Visite (Anzahl / Datum) Behandlung der MS-Schübe MRT-Voraufnahmen (inkl. 3D-T1, FLAIR, T2, DWI, Km-gestützte T1Da) (sofern verfügbar) ja / nein, Datum Laborwerte (sofern verfügbar) Blutbild (kleines Blutbild) Leberwerte (AST, ALT, GGT, Bilirubin) JCV-Befund seit letzter Visite: ja / nein JCV-Status (positiv / negativ) Anti-JCV-Index (nur alle 6 Monate) % CD62L-Exprimierung auf CD4+ T-Lymphozyten (nur alle 6 Monate) Andere Biomarker-Befunde inkl. Titer Daten zur MS-Therapie Weiterhin unter Natalizumab-Therapie. Ja / nein Gründe für den Therapieabbruch Eventueller Therapiewechsel Datum letzte Natalizumab-Infusion Fortlaufende Dokumentation Änderungen / Unterbrechungen der Natalizumab-Therapie inklusive Gründen Änderung relevanter Komedikation Meldung unerwünschter Ereignisse Meldung einer Schwangerschaft Nutzung des Expertenrates und der Umfang der Nutzung Dokumentation zu Expertenrat Im Falle der Inanspruchnahme eines Expertenrats können Informationen bezüglich Inhalt und der Zufriedenheit mit dem zeitlichen und inhaltlichen Rahmen dokumentiert werden. Die erfassten Patientendaten (klinische Daten, Resultate der Labor tests und Scans von magnetresonanztomographischer Untersuchungen) können pseudonymisiert den beratenden Experten zur Verfügung gestellt werden. Grundsätzlich handelt es sich beim Expertenrat nicht um eine bindende Therapieempfehlung. Die Therapiehoheit ist in dieser Studie, wie im klinischen Alltag, nicht delegierbar Dokumentation durch Radiologen Eine Dokumentation vom (neuro)radiologischen Zentrum kann durchgeführt werden, um die MRT-Abläufe und Patienten relevanten Daten zu erfassen. Eine technische Unterstützung zum eingesetzten Messverfahren erfolgt ggfs. durch Mediri GmbH telefonisch oder durch Beratung vor Ort. Alle erfassten Daten werden vor Ort pseudonymisiert. Alle genannten Visiten-Zeitpunkte sind nicht festgelegt, sondern finden im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung ohne Zusatzbelastung für den Patienten statt. Die elektronischen Formulare versuchen dem üblichen Verlauf der Behandlung möglichst nahe zu kommen, um die Dokumentation zu erleichtern. Keinesfalls sind sie als Vorgaben für die Behandlungsführung zu verstehen. Seite 7 von 18

8 4.2. Patienten-Fragebögen Erhebung alle Patientenfragebögen: Basisvisite und ca. Monat 6, 12, 18, 24, 30, 36. Erhebung der Therapiezufriedenheit mittels TSQM-9 Erhebung der Fatigue mittels FSMC Erhebung der Anzeichen einer Depression mittels HADS Erhebung der Lebensqualität mittels MSIS-29 Erhebung der Kognition mittels SDMT Erhebung der Beeinträchtigung von Arbeitsproduktivität und Aktivität mittels WPAI Die Fragebögen werden dem Patienten in ausgedruckter oder elektronischer Form zur Verfügung gestellt. Die Angaben in den Patientenfragebögen erfolgen in pseudonymisierter Form. Alle Fragebögen können per Tablet PC erhoben werden, außer des SDMT, der ausschließlich mittels Papier ausgeführt wird. Die ausgefüllten Fragebögen in Papierform werden vom Zentrum eingesammelt und an das für die Datenspeicherung beauftragte Institut (Neurologische Klinik der Technischen Universität Dresden) mittels vorfrankierten Umschlägen gesendet. Dort erfolgt die Datenerfassung der Fragebögen im TRUST-Datenbanksystem, wodurch die Zentren lesenden Zugriff auf die Daten der Patientenfragebögen erhalten. Bei Eingabe in den elektronischen Patientenfragebogen werden die Daten direkt im TRUST-Datenbanksystem übermittelt Beobachtungsende (bei regulärem Abschluss oder vorzeitigem Abbruch) Gründe für das Ende der Beobachtung (nur bei vorzeitigem Abbruch) Ende / Fortsetzung der Natalizumab-Therapie Anschlusstherapie Patientenfragebögen Seite 8 von 18

9 4.4. Dokumentationsschema Visite 1 Visiten 2 13 (bis Monat 36) Ein- und Ausschlusskriterien* Demographische Daten Datum der Erhebung Anamnese MS-Erkrankung inkl. Historie Beobachtungsbeginn X X X X X Alle 3 Monate Alle 6 Monate Komorbiditäten X X MS-Behandlung inkl. Historie X Daten zur akt. MS-Behandlung (inkl. Natalizumab Behandlung) X Änderungen kontinuierlich Relevante Komedikation X Änderungen kontinuierlich MS-bezogene Symptome X X MS-Schübe X X EDSS X X Opportunistische Infektionen X X X MRT (sofern verfügbar) X X Laborwerte (sofern verfügbar) X X JCV-Status (sofern verfügbar) X X Anti-JCV-Index (sofern verfügbar) X X % CD62L-CD4+ T-Lymphozyten (sofern verfügbar) X X Andere Biomarker (sofern verfügbar) X X SUE / UE / Schwangerschaft Kontinuierlich TSQM-9** X X FSMC** X X HADS** X X MSIS-29** X X SDMT X X WPAI** X X Expertenrat Kontinuierlich * Die weitere Dokumentation ist nur möglich, wenn die Einschlusskriterien erfüllt sind bzw. die Ausschlusskriterien nicht zutreffen ** falls in der Praxis routinemäßig erhoben Personenbezogene Daten werden ausschließlich in pseudonymisierter Form erhoben, gespeichert und verarbeitet. Die durch das Zentrum erfassten Daten werden SSL-gesichert an einen zentralen Server übermittelt. Die Verarbeitung der Daten erfolgt gemäß den nationalen Datenschutzgesetzen. Seite 9 von 18

10 5. Unerwünschte Ereignisse (UE) 5.1 Definitionen Ein unerwünschtes Ereignis (UE) ist jedes schädliche medizinische Vorkommnis, das einem Patienten nach Verabreichung eines Arzneimittels widerfährt. Dies gilt sowohl für jede neu aufgetretene Erkrankung als auch für jede Verschlimmerung einer bereits bestehenden Erkrankung. Als UEs werden auch MS-Schübe, eine Fehlanwendung sowie mangelnde Wirksamkeit dokumentiert. Der Begriff unerwünschtes Ereignis beinhaltet nicht notwendigerweise einen ursächlichen Zusammenhang zwischen dem eingetretenen Ereignis und der Therapie mit Natalizumab. Ein unerwünschtes Ereignis wird im Sinne der gesetzlichen Meldepflichten als nicht schwerwiegend oder schwerwiegend eingestuft. Ein unerwünschtes Ereignis wird als nicht schwerwiegend (NS UE) eingestuft, so lange keines der unten genannten Kriterien (siehe 5.2) zutrifft. Das Eintreten einer Schwangerschaft während der Studie wird auf einem separaten Schwangerschaftsmeldebogen dokumentiert. Die Patienten werden vom behandelnden Arzt auf Anzeichen eines UE hin befragt und / oder untersucht. Die Befragung von Patienten im Hinblick auf das mögliche Auftreten von unerwünschten Ereignissen wird dabei allgemein gehalten, z. B.: Wie geht es Ihnen, seitdem Sie das letzte Mal untersucht wurden? Dem Patienten wird weder das Vorhandensein noch das Fehlen von spezifischen UEs suggeriert. 5.2 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) ist jedes während oder nach Einnahme eines medizinischen Präparates eingetretenes unerwünschtes Ereignis, das im konkreten Fall den Tod zur Folge hat, akut lebensbedrohlich ist, eine stationäre Behandlung erforderlich macht oder verlängert zu andauernder oder erheblicher Behinderung /Arbeitsunfähigkeit führt oder eine angeborene Missbildungen /ein Geburtsfehler ist. Außerdem können medizinisch relevante Ereignisse, die nicht den Tod zur Folge haben, lebensbedrohlich sind oder eine stationäre Behandlung erfordern, als SUE eingestuft werden, wenn sie nach ärztlichem Ermessen den Patienten gefährden und medizinische oder chirurgische Akutmaßnahmen erfordern, um die in obiger Definition genannten Folgen zu verhindern. Opportunistische Infektionen und Malignitäten sind immer als schwerwiegend einzustufen und entsprechend zu dokumentieren. Darüber hinaus müssen alle Laborwertveränderungen gemeldet werden, die medizinisch bedeutsam sind und die oben genannten Kriterien für ein SUE erfüllen. Stationäre Einweisungen aus rein diagnostischen Gründen, aufgrund routinemäßiger Kontrolluntersuchungen oder aus sozialer Indikation stellen keine Hospitalisierung im Sinne des Begriffes schwerwiegend dar. Krankenhausaufenthalte und elektive Eingriffe, die bereits vor Einschluss des Patienten in die Studie geplant waren, gelten nicht als das Ergebnis eines SUE und werden im Rahmen dieser Studie nicht als SUE dokumentiert. Der Begriff lebensbedrohlich bezieht sich auf ein Ereignis, das für den Patienten zum Zeitpunkt des Ereignisses ein tödliches Risiko darstellt. Er bezieht sich nicht auf ein Ereignis, das hypothetisch zum Tode führen könnte, wenn es sich zu einem höheren Schweregrad fortentwickelt und u. U. zu Komplikationen geführt hätte. Bei etwaigen Zweifeln, ob ein UE als schwerwiegendes UE oder als nicht schwerwiegendes UE zu erachten ist, sollte das UE als schwerwiegend betrachtet werden. Seite 10 von 18

11 5.3 Ausprägungsgrad Der Ausprägungsgrad von UEs, unabhängig davon ob nicht schwerwiegend oder schwerwiegend wird gemäß den folgenden Definitionen beurteilt: Leicht: Symptome werden kaum wahrgenommen, behindern im Allgemeinen nicht bei den täglichen Aktivitäten und erfordern keine besondere Behandlung; Mäßig: Symptome, die die normalen täglichen Aktivitäten beeinträchtigen und möglicherweise therapeutische Maßnahmen erforderlich machen; Schwer: Der Zustand des Patienten und die normalen täglichen Aktivitäten sind stark beeinträchtigt, therapeutische Maßnahmen sind erforderlich. 5.4 Dokumentation und Meldung unerwünschter Ereignisse (UE) Alle unerwünschten Ereignisse (UE) werden, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Patienteneinwilligung, unabhängig von den Visiten im elektronischen CRF (Case Report Form, Prüfbogen) in einem dafür vorgesehenen UE-Formular dokumentiert. Dieses UE-Formular wird sowohl für die Dokumentation von nicht schwerwiegenden als auch schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen verwendet. Zu jedem UE werden das Datum des Auftretens, die Dauer, der Ausprägungsgrad, eine daraus resultierende Änderung der Natalizumab-Behandlung, der Ausgang und der Zusammenhang zu Natalizumab zeitnah dokumentiert. Außerdem nimmt der behandelnde Arzt / die behandelnde Ärztin eine Bewertung vor, ob das unerwünschte Ereignis als schwerwiegend (Definition siehe oben) einzuordnen ist. Im Falle eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses (SUEs) erscheinen im selben UE-Formular weitere Fragen, die zusätzlich dokumentiert werden müssen. Die Dokumentation der UE /SUE erfolgt im TRUST-Modul des Datenbanksystem MSDS 3D -TRUST der Technischen Universität Dresden. Der UE /SUE Bogen ist sowohl als papierbasierte Form im MSDS 3D -System hinterlegt, als auch als ecrf verfügbar. Mittels MSDS 3D ecrf erfasste UE /SUE Meldungen werden über das ecrf an die Arzneimittelsicherheit von Biogen Idec GmbH gesendet. Ein SUE sollte sofort nach der Ersterfassung gemeldet werden, auch falls noch Daten und /oder die elektronische Unterschrift des Arztes fehlen sollten. Follow-up-Dokumentationen zu einem bereits gemeldeten Ereignis werden auf dem bestehenden (S)UE-Formular ergänzt / korrigiert und als Follow-up-Meldung gekennzeichnet. Jede nachträgliche Follow-up- Dokumentation muss erneut aktiv übermittelt werden. Weiterführende Informationen (z. B. Krankenhausbrief, Obduktionsbericht, Laborresultate) sollten, falls vorhanden, per an drugsafety-germany@biogenidec.com oder per Fax an (089) geschickt werden. Erst- und Follow-Up- Meldungen solcher Informationen müssen anhand eindeutiger Kennzeichnung dieser nicht-interventionellen Studie und dem betreffenden Patienten (Patientennummer innerhalb dieser nicht-interventionellen Studie) zuordenbar sein. Andere Patientendaten wie Name oder Adresse sind vor dem Versand zu schwärzen. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUEs), ob diese nun im Zusammenhang mit Natalizumab stehen bzw. erwartet waren (d. h. in der Fachinformation aufgelistet sind) oder nicht, müssen innerhalb eines Arbeitstages (24 Stunden) nach dem erstmaligen Bekanntwerden des Ereignisses im vorgesehenen elektronischen SUE-Formular dokumentiert und aktiv an die Arzneimittelsicherheit von Biogen Idec GmbH übermittelt werden. Dem Zentrum steht außerdem ein Papiermeldebogen für SUEs zur Verfügung (liegt der Informationsmappe bei). Dieser ist jedoch nur in Ausnahmefällen zu benutzen, um die Meldefrist einhalten zu können, falls das elektronische CRF temporär nicht verfügbar sein sollte. Der ausgefüllte Papierbogen muss innerhalb eines Arbeitstages (24 Stunden) nach dem erstmaligen Bekanntwerden des Ereignisses an die Arzneimittelsicherheit von Biogen Idec GmbH per Fax oder per gesendet werden: Biogen Idec GmbH, Arzneimittelsicherheit Fax: (089) drugsafety-germany@biogenidec.com Seite 11 von 18

12 Die UE-Daten sind pseudonymisiert d. h. mit Initialen und Angaben zu Geburtsdatum und Geschlecht zu versehen und können bei Rückfragen durch die Abteilung Arzneimittelsicherheit oder ihren hierfür beauftragten Dienstleister über Vertragsnummer und Patientenidentifikationsliste wieder eindeutig zugeordnet werden. Biogen Idec GmbH ist für die Meldung von unerwünschten Ereignissen an die Behörden verantwortlich. 6. Meldung von Schwangerschaften Im Falle einer eingetretenen Schwangerschaft einer Patientin oder Partnerin eines männlichen Patienten muss diese auf einem Schwangerschaftsmeldebogen innerhalb eines Werktages an die Arzneimittelsicherheit der Biogen Idec GmbH per Fax oder gemeldet werden. Der Meldebogen liegt der Informationsmappe bei oder kann auf der Startseite des elektronischen CRFs heruntergeladen werden. Tritt im Zusammenhang mit der Schwangerschaft ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auf (z. B. Spontanabort oder Missbildung), gilt der Zeitrahmen für die Meldung eines SUE (24 Stunden). Die Ergebnisse der Verlaufsbeobachtung der Schwangerschaft sollten ebenfalls an die Abteilung Arzneimittelsicherheit der Biogen Idec GmbH weitergeleitet werden, auch wenn das Ergebnis erst nach dem Studienende bekannt wird. Biogen Idec GmbH, Arzneimittelsicherheit Fax: (089) Sonstiges Die Abteilung Arzneimittelsicherheit der Biogen Idec GmbH behält sich vor, zusätzliche Informationen im Rahmen der weiteren Bearbeitung des UEs oder der Schwangerschaft anzufordern. 8. Qualitätssicherung Ziel der Qualitätssicherung ist es, Vollständigkeit und Validität der Daten zu sichern sowie Mängel frühzeitig zu erkennen und zu beseitigen. Datenmanagement und Qualitätssicherung der nicht-interventionellen Studie erfolgen auf Basis der Empfehlung zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen des BfArM (BfArM, Juli 2010). Der Arzt (und ggf. weiteres vom Arzt bevollmächtigtes Zentrumspersonal) wird über die Dokumentation der Befunde, insbesondere von unerwünschten Ereignissen aufgeklärt. Bereits während der elektronischen Dateneingabe durch das Zentrum erfolgt eine Überprüfung der Daten auf Plausibilität und Vollständigkeit. Fehlende relevante Informationen und Diskrepanzen werden außerdem per Rückfragen mit dem Zentrum geklärt. Diese Prüfungen werden in einem zuvor festgelegten Datenvalidierungsplan beschrieben. Eine Bestätigung der erfassten Daten durch die elektronische Unterschrift des Arztes ist erforderlich. Die Dokumentation durch die Patienten erfolgt mittels standardisierter Papierfragebögen / elektronischer Fragebögen. Zur Qualitätssicherung der Datenerfassung dieser Fragebögen durch die Neurologische Klinik der Technischen Universität Dresden werden die erfassten Daten einer zufälligen Patientenstichprobe zu 100 % geprüft. Die Durchführung dieser Studie wird von Monitoren des beauftragten Institutes Winicker Norimed GmbH überwacht. Das Monitoring erfolgt sowohl durch Visiten am Zentrum, als auch durch telefonischen Kontakt mit den Zentren. Ein vorab festgelegter Monitoringplan beschreibt Umfang, Ziel, Verantwortlichkeiten und Verfahrensweise des Monitorings. Die neurologische Klinik der Technischen Universität Dresden prüft sowohl die vom Zentrum elektronisch erfassten Daten, als auch eingehende Papierfragebögen der Patienten auf mögliche versteckte, nicht dokumentierte /nicht gemeldete unerwünschte Ereignisse. In einem solchen Fall wird das Zentrum kontaktiert, um den Sachverhalt zu klären und ggf. die erforderliche Dokumentation des Ereignisses nachzuholen. Seite 12 von 18

13 9. Statistische Auswertung Alle dokumentierten Daten werden nach Abschluss des Projekts statistisch deskriptiv von Steering Committee, Winicker Norimed GmbH und Biogen Idec GmbH ausgewertet. Jährliche Interimsanalysen sind geplant und weitere Zwischenauswertungen, die der Verlaufskontrolle der Datenerhebung dienen, können ausgeführt werden. Die Datenanalyse wird in einem statistischen Analyseplan näher beschrieben. Für kontinuierliche Variablen (Größe, Alter, Zeitspannen, etc.) werden die statistischen Kennwerte (Anzahl, Mittelwert, Median, Minimum, Maximum, Standardabweichung) tabellarisch aufgeführt. Diskrete Variablen werden kategorisiert in Form von Häufigkeitsverteilungen mit prozentualem Bezug zur Stichprobe aufgeführt. Freitextantworten werden post hoc in geeignete Kodierschemata übertragen und als Häufigkeitsverteilung analysiert. Für eine vollständige Darstellung der erhobenen Werte können zusätzlich zu den Tabellen auch ausgewählte Listen erstellt werden. Für eine Auswertung des Zeitverlaufs sind Tabellen mit Veränderungen zum Ausgangswert (Baseline) vorgesehen. Die jährliche Schubrate wird verglichen zwischen den Patienten, die mit Natalizumab bis zum geplanten Beobachtungsende nach 36 Monaten behandelt wurden, und den Patienten, die die Natalizumab-Therapie bzw. die Studie früher beendeten. Alle patientenberichteten Endpunkte werden gemäß der veröffentlichten Fragebögen und deren gängigen Score-Berechnungen analysiert. Subgruppenanalysen nach demographischen Variablen (z.b. Alter, Geschlecht), EDSS-Kategorien, jährlicher Schubrate, Biomarker-Status (JCV-Status, CD62L-Status), MRT Befunde, IS-Vortherapie, Natalizumab-Behandlungsdauer sind vor gesehen. Nach Kenntnis der Gesamtergebnisse können weitere Subgruppen gefiltert und getrennt analysiert werden. Zusammenhänge zwischen Charakteristika des Erkrankungs- und Therapieverlaufs und klinischen Parametern werden in Regressionsanalysen analysiert. Eventuelle vergleichende Analysen haben rein explorativen Charakter. Die Ergebnisse der Studie werden im Konsens mit dem Steering Commitee und nach den Regeln des International Commitee of Medical Journal Editors and Good Publication Practice veröffentlicht. 10. Archivierung Biogen Idec GmbH ist für die Archivierung der im Rahmen der nicht-interventionellen Studie dokumentierten Daten über mindestens 10, maximal 15 Jahre verantwortlich. Die archivierten Daten können elektronisch gespeichert werden, unter der Voraussetzung, dass ein Back-up vorhanden ist und erforderlichenfalls Papierkopien beschafft werden können. Der teilnehmende Arzt ist für die Archivierung der Patienten-Identifizierungsliste über mindestens 10 Jahre bzw. gemäß der lokalen Gesetzgebung verantwortlich. Für die teilnehmenden Zentren besteht keine weitere Verpflichtung zur Archivierung. 11. Meldung der Studie Die vorliegende Studie ist eine nicht-interventionelle Studie nach 4 Abs. 23 des Arzneimittelgesetzes (AMG) und wird gemäß 67 Abs. 6 AMG bei der Bundesoberbehörde, der kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV), dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen (GKV) und dem Verband der privaten Krankenkasse (PKV) angezeigt. Die beteiligten Ärzte werden der KBV, dem PKV und dem GKV-Spitzenverband namentlich gemeldet. Der KBV werden die dem Zentrum ausbezahlten Honorare mitgeteilt (pro Quartal sowie jährlich). Dem GKV-Spitzenverband wird nach Ende der nicht-interventionellen Studie außerdem eine Liste übermittelt, aus der die Anzahl der dokumentierten Patienten und die Höhe des ausbezahlten Honorars pro Zentrum ersichtlich sind. 12. Unabhängige Ethikkommission Der wissenschaftliche Leiter legt den Beobachtungsplan zusammen mit der Patienteninformation und Patienteneinwilligungserklärung seiner zuständigen Ethikkommission zur Begutachtung vor. Weiter kann sich jeder teilnehmende Arzt im Rahmen seiner berufsrechtlichen Verpflichtung durch die für ihn zuständige Ethikkommission beraten lassen. Zu diesem Zweck darf der Beobachtungsplan zusammen mit der Patienteninformation und -einwilligungserklärung weitergegeben werden. Die Beratung durch die Ethikkommission soll gewährleisten, dass Patientenrechte nicht beeinträchtigt werden und die nicht-interventionelle Studie auf Erkenntnisgewinn ausgelegt ist. Seite 13 von 18

14 13. Patientenaufklärung / Patienteneinwilligung In Bezug auf Therapieentscheidungen ist keine über die übliche berufliche Informationspflicht des Arztes hinausgehende Aufklärung des Patienten erforderlich. Die teilnehmenden Patienten werden in Bezug auf die Sammlung und Auswertung von Daten im Verlauf der nicht-interventionellen Studie aufgeklärt und müssen der Teilnahme schriftlich zustimmen. Der Patient erhält eine schriftliche Ausführung der Patienteninformation und eine Kopie der datierten und unterschriebenen Einwilligungserklärung. Der Arzt dokumentiert Aufklärung und Einverständnis des Patienten in der Krankenakte. Patienten können jederzeit auf eigenen Wunsch und ohne Angabe von Gründen ihr Einverständnis zur Teilnahme an der nicht-interventionellen Studie widerrufen ohne dass dies nachteilige Auswirkungen auf die weitere Behandlung hat. 14. Honorierung der Dokumentation Entsprechend der Vorgaben der EU-Kommission beschränken sich die Zahlungen auf die Entschädigung des zeitlichen und finanziellen Aufwands gemäß der Gebührenordnung für Ärzte (GOÄ), der den teilnehmenden Ärzten für die beschriebene Dokumentation entsteht. Weitere Zahlungen oder Anreize, an dieser nicht-interventionellen Erhebung teilzunehmen, werden den Ärzten weder gewährt noch angeboten. Seite 14 von 18

15 15. Referenzen Butzkueven H, et al. Efficacy and safety of natalizumab in multiple sclerosis: interim observational programme results. J Neurol Neurosurg Psychiatry Published Online First: 14 February doi: /jnnp Dong-Si T, et al. Natalizumab associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in multiple sclerosis patients: survival and functional outcome when asymptomatic at diagnosis. American Academy of Neurology (AAN) 65 th Annual Meeting. Abstract P March 16 23, Fachinformationen Tysabri 300 mg. Stand: Oktober Kappos L, et al. Five-year safety and efficacy data of natalizumab from the STRATA Study P520. ECTRIMS 2012, Lyon, France. Lindå H, von Heijne A. Presymptomatic diagnosis with MRI and adequate treatment ameliorate the outcome after natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Front. Neurol. 2013; Feb 18 [Epub ahead of print]. McDonald WI, Compston A, Edan G et al. (2001). Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 50: Papeix C, et al. Confavreux on behalf of the TYSEDMUS Group. Natalizumab discontinuation in clinical practice: a systematic observational study from the national TYSEDMUS cohort of 577 multiple sclerosis patients treated with natalizumab in France. Presented at the ECTRIMS, 2012, Lyon, France. Polman CH, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis N Engl J Med 2006; 354: Plavina T, et al. Anti-JCV antibody index further defines PML risk in natalizumab-treated MS patients. 27 th Annual Meeting of the Consortium of MS Centers: May 29 June Rudick RA, et al. Natalizumab: 4-integrin antagonist selective adhesion molecule inhibitors for MS. Expert Rev Neurother 2004; 4: Schultheiß T, Kempcke R, Kratzsch F, Eulitz M, Pette M, Reichmann H, Ziemssen T. Multiple-Sklerose- Dokumentationssystem 3D Von der Dokumentation zum Patientenmanagement. Nervenarzt 2012; 83: Schwab N, et al. L-Selectin is a possible biomarker for individual PML risk in natalizumab-treated MS patients. Neurology September 3, 2013 vol. 81 no Wattjes MP, et al., The chameleon of neuroinflammation: magnetic resonance imaging characteristics of natalizumab associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Mult. Scler Dec; 19 (14): Wattjes MP, Barkhof F. Diagnosis of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy using MRI. Curr Opin Neurol Jun; 27 (3): doi: /WCO Wingerchuk DM, et al., Multiple Sclerosis: Current and Emerging Disease-Modifying Therapies and Treatment Strategies. Mayo Clin Proc. February 2014; 89 (2): Ziemssen T, Kratzsch F, Kempcke R, Innovatives Patientenmanagement von MS-Patienten unter Natalizumabtherapie mit MSDS 3D. Nervenheilkunde 29a / 2010: Ziemssen T, Kempcke R, Eulitz M, Großmann L, Suhrbier A, Thomas K, Schultheiss T,. Multiple sclerosis documentation system (MSDS): moving from documentation to management of MS patients. J Neural Transm (2013) 120 (Suppl 1): S 61 S66. Seite 15 von 18

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17 KlinISche Datenverarbeitung Datenbank und Datenerfassung MSDS3D Projektgruppe Zentrum für klinische Neurowissenschaften Neurologische Universitätsklinik Klinikum Carl Gustav Carus OJEKTLEITUNG Datenqualität und Datenauswertung Winicker Norimed GmbH Winicker Norimed GmbH Medizinische Forschung Deutschherrnstraße D Nürnberg PROJEKTLEITUNG Statistik MONITORING Trial.com Seite 17 von 18

18 MRT Datenverarbeitung Mediri GmbH Mediri Medical imaging research institute Privates Forschungsinstitut für medizinische Bildgebung Vangerowstraße Heidelberg Tel.: Fax: PROJEKTLEITUNG ARZnEIMIttelsicherheit Biogen Idec GmbH Safety and Regulatory Affairs Carl-Zeiss-Ring Ismaning Tel.: +49 (0) Fax: +49 (0) drugsafety-germany@biogenidec.com Seite 18 von 18