Klinische Studien: Organe einer Studie

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1 Klinische Studien: Organe einer Studie Hartwig Klinker Medizinische Poliklinik der Universität Würzburg Schwerpunkt Hepatologie/Infektiologie Leiter: Prof. Dr. H. Klinker

2 Arzneimittel-Entwicklung: Von über potentiellen Wirkstoffen kommen. 80 in die Präklinik 15 in die Phase I 12 in die Phase II 7 in die Phase III 3 in die Zulassung 1 Wirkstoff wird profitabel

3 Arzneimittel-Entwicklung: Gesamter Entwicklungsprozess: Jahre Kosten ca Millionen US$ 3-4 Jahre Präklinik 1 Jahr Phase I 2 Jahre Phase II 3 Jahre Phase III 2 Jahre Zulassungsprozess

4 Sponsor Produktoptimierung Materieller Gewinn Öffentlichkeit Medizinischer Fortschritt Sicherheit der Behandlung (Klinische) Studie Prüfer/Zentrum Forschungsinteresse (persönliche) Reputation Drittmittel Prüfungsteilnehmer Verbesserung der persönlichen Diagnostik/Behandlung

5 Prüfplan Sponsor Organe einer Studie Studienleiter Prüfungsteilnehmer Initiator Data Safety and Monitoring Commitee Investigator Initiated Trial Nicht-interventionelle Prüfung GCP Prüfarzt Prüfpräparat Studienassistent SOP CRO AMG QC Klinische Prüfung Steering Commitee Zentrales Studiensekretariat

6 Sponsor Studienleiter CRO Prüfplan Klinische (Klinische) Prüfung GCP Studienassistent Nicht-interventionelle Data Safety and Prüfung Monitoring Commitee Steering Commitee SOP Studie Investigator Initiated Trial Prüfungsteilnehmer Initiator Zentrales Studiensekretariat Prüfarzt Prüfpräparat AMG Endpoint Committee QC

7 Klinische Prüfung: Jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen. 12. AMG, 4, Absatz 23

8 Nichtinterventionelle Prüfung: Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben für seine Anwendung anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden. Dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis 12. AMG, 4, Absatz 23

9 Nichtinterventionelle Prüfung: Die Anwendung einer bestimmten Behandlungsstrategie wird nicht im Voraus in einem Prüfplan festgelegt, sie entspricht der üblichen Praxis Die Entscheidung zur Verordnung des Arzneimittels ist klar von der Entscheidung getrennt, einen Patienten in eine Untersuchung einzubeziehen Auf die Patienten darf kein zusätzliches Diagnose- oder Überwachungsverfahren Anwendung finden

10 Prüfzentrum: Prüfungsteilnehmer: Trial Site; der Ort, an dem die Prüfungsbezogenen Aktivitäten tatsächlich durchgeführt werden. Subject/Trial Subject; Eine Person, die an einer klinischen Prüfung teilnimmt und entweder das Prüfpräparat erhält oder als Kontrolle dient.

11 Qualität der klinischen Prüfung von Arzneimitteln Dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechende pharmakolgisch-toxikologische Prüfung vor Beginn der klinischen Prüfung Gesicherte Qualität des/der Prüfpräparate/s Qualifizierte Leitung und Logistik Dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entsprechender Prüfplan Qualifizierte Prüfer, ausreichende personelle, räumliche und materiell-technische Ausstattung der Prüfzentren

12 Qualität der klinischen Prüfung von Arzneimitteln Qualifizierte Durchführung, Dokumentation, Überwachung und Auswertung der klinischen Prüfung nach GCP Korrekte Berichterstattung über die Ergebnisse Einhaltung der gesetzlichen Bestimmungen und Regelungen Kooperative Probanden/Patienten Akzeptanz in der Gesellschaft

13 Sponsor: Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung Organisation Finanzierung einer klinischen Prüfung beim Menschen übernimmt 12. AMG, 4, Absatz 24

14 Sponsor: Der Sponsor trägt Verantwortung für: Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle, Implementierung eines Qualitätssicherungsund Kontrollsystems Beim Sponsor intern Bei allen extern Beteiligten (z. B. Prüfer, CROs, LABs, Datenverarbeitung), Monitoring, Audits ( dazu muss ein direkter Zugang zu allen Daten und Dokumenten sichergestellt werden) Richtlinie 2001/20/EG

15 Auftragsforschungsinstitut: CRO = Contract Research Organization Ein Sponsor kann seine prüfungsbezogenen Pflichten und Aufgaben ganz oder teilweise einem Auftragsforschungsinstitut (Person/Organisation) übertragen Die Gesamtverantwortung bleibt beim Sponsor Alle übertragenen Pflichten und Aufgaben sollen schriftlich festgelegt werden Alle in Leitlinien vorhandenen Verweise auf einen Sponsor gelten in gleicher Weise für das Auftragsforschungsinstitut

16 Standardarbeitsanweisungen: SOPs = Standard Operating Procedures Eingehende, schriftliche Anweisung(en), um die einheitliche Durchführung einer bestimmten Tätigkeit sicherzustellen.

17 Sponsor: Der Sponsor trägt Verantwortung für: Schriftliche SOPs Durchführung der Studie Erhebung und Dokumentation der Daten Berichterstattung in Übereinstimmung mit dem Prüfplan und den gesetzlichen Bestimmungen Prüfungsmanagement Richtlinie 2001/20/EG

18 Prüfungsmanagement: Einsatz qualifizierter Personen Zur Überwachung und Durchführung der klinischen Prüfung insgesamt Zum Umgang mit den Daten und deren Überprüfung Zur Durchführung statistischer Analysen Zur Erstellung der klinischen Prüfungsberichte

19 Prüfungsmanagement: Bei Einsatz von EDV-Systemen Gewährleisten/dokumentieren, dass EDV-System Anforderungen (u. a. Genauigkeit, Zuverlässigkeit) entspricht SOPs für den Einsatz der Systeme Sicherstellen, dass Änderungen an den Daten nur möglich sind, wenn diese Änderungen dokumentiert und alte Daten nicht gelöscht werden Unbefugter Zugriff muss verhindert werden

20 Prüfungsmanagement: Bei Einsatz von EDV-Systemen Liste der Personen führen, die zur Änderung der Daten autorisiert sind Angemessene Datensicherung Ggf. Blindversuchsanordnung absichern, z. B. Verblindung während Dateneingabe und verarbeitung aufrechterhalten (andererseits muss aber auch notfallmäßige Entblindung möglich sein)

21 Prüfungsmanagement: Bei Datentransformation: Vergleich mit Originaldaten und beobachtungen muss möglich bleiben Verwendung eines eindeutigen Codes zur Identifizierung der Prüfungsteilnehmer Aufbewahrung aller sponsorspezifischen essentiellen Dokumente über die klinische Prüfung

22 Unabhängiges Datenüberwachungskommittee: IDMC = Independent Data Monitoring Committee = Data Safety and Monitoring Committee = DSMC Kann vom Sponsor eingesetzt werden, um in bestimmten Abständen zu bewerten: Fortgang der klinischen Prüfung Sicherheitsdaten und Hauptzielparameter für die Wirksamkeit Soll dem Sponsor Empfehlungen geben, ob die klinische Prüfung fortgesetzt, geändert oder abgebrochen werden soll

23 Unabhängiges Datenüberwachungskommittee: Beispiel: SMART-Studie (HIV-Therapie) HIV-Standard-Therapie: Kontinuierliche, Viruslast-orientierte, virustatische Behandlung Risiko: Langzeit-Toxizität Frage (Studie): Wirksamkeit und Sicherheit einer immunologisch-orientierten, intermittierenden Therapie? Risiko: Resistenzentwicklung Kontinuierliche Überwachung der Resistenzdaten der Studienpopulation

24 Sponsor: Der Sponsor trägt Verantwortung für: Auswahl der Prüfer und Prüfzentren (Qualifikation, Ressourcen) Vertragliche Absicherung mit allen Beteiligten Anträge bei der Ethik-Kommission sowie Vorlagen/Anträge/Anzeigen bei den zuständigen Behörden (Bundesbehörden, Landesbehörden) Richtlinie 2001/20/EG

25 Ethik-Kommission: Independent Ethics Committee (IEC) Unabhängiges Gremium aus Medizinern, Wissenschaftlern und Laien Die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen darf vom Sponsor nur begonnen werden, wenn die zuständige Ethik- Kommission diese nach Maßgabe des 42 Abs. 1 AMG zustimmend bewertet und die zuständige Bundesbehörde diese nach Maßgabe 42, Abs, 2 AMG genehmigt hat. 12. AMG 40 Abs. 1

26 Sponsor: Der Sponsor trägt Verantwortung für: Ggf. Abschluss einer Versicherung für den Prüfer (Schutz vor rechtlichen oder finanziellen Forderungen aus der klinischen Prüfung) Ggf. Regelung einer finanziellen Entschädigung für Prüfungsteilnehmer entsprechend gesetzlicher Bestimmungen Dokumentation finanzieller Regelungen zwischen Sponsor und Prüfer/Institution ( Beispiel)

27 Sponsor: Der Sponsor trägt Verantwortung für: Informationen zum/zu den Prüfpräparat(en) Herstellung, Verpackung, Kennzeichnung und Codierung von Prüfpräparaten Lieferung und Handhabung des/der Prüfpräparate(s) Aufzeichnungen über Versand, Empfang, Ausgabe, Rücknahme, Entsorgung, Rückrufsystem, System für die Vernichtung ungebrauchter Prüfpräparate Ständige Bewertung der Sicherheit des/der Prüfpräparate(s) Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

28 Monitoring: Organe einer Studie Überwachung des Fortgangs der klinischen Prüfung sowie die Sicherstellung, dass diese gemäß Prüfplan, Standardarbeitsanweisungen (SOPs), Guter Klinischer Praxis (GCP) sowie geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt, dokumentiert und berichtet wird. Zweck: Schutz der Rechte und des Wohls der Prüfungsteilnehmer Überprüfung der Vollständigkeit und Korrektheit der Prüfungsdaten Monitoring sollte vor Ort stattfinden

29 Monitoring: Beispiele: Aufklärung unterschrieben? Ausgabe der Studienmedikation dokumentiert? Bericht Vollständige Dokumentation unerwünschter Ereignisse (UE)/Adverse events (AE)? Laborwerte korrekt übertragen? Alle aktuellen Studiendokumente vor Ort? Liste der Prüfer/Studienassistenten aktualisiert? u. v. a.

30 Sponsor: Der Sponsor trägt Verantwortung für: Auswahl und Qualifikation der Monitore Umfang und Art des Monitorings unter Beachtung von Zielsetzung, Zweck, Design, Komplexizität, Verblindung, Umfang und Zielparameter der klinischen Studie

31 Audit: Systematische und unabhängige Überprüfung der mit der klinischen Prüfung in Zusammenhang stehenden Aktivitäten und Dokumente zur Feststellung, ob die überprüften studienbezogenen Aktivitäten gemäß Prüfplan, den Standardarbeitsanweisungen (SOPs) des Sponsors, der Guten Klinischen Praxis (GCP) sowie den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt und die Daten gemäß den Anforderungen dokumentiert, ausgewertet und korrekt berichtet wurden.

32 Audit: Beispiele: Studiendaten aktualisiert? Monitoring-Berichte korrekt? Bericht Lagerung der Studienmedikation korrekt? Aufbewahrung der Prüfbögen (CRF/Case Report Form) korrekt? Alle aktuellen Studiendokumente vor Ort? Technische, personelle, räumliche Ausstattung adäquat? u. v. a.

33 Audit: Top Ten Audit findings: Prüfer ändert Ein-/Ausschlusskriterien sowie die Behandlung/Medikation ohne Prüfplan- Änderung Prüfplan mit 800 (!) Notes to File außer Kraft gesetzt aber keine einzige Prüfplan- Änderung vorhanden Unterschrift des Prüfers fehlt auf allen Einwilligungserklärungen ein Auditor hat mir mal gesagt, dass ich bloß nicht so viel in die Krankenmakte schreiben soll. Das wäre gar nicht gut GCP??? Nie gehört!...ist das eine neue Krankheit?

34 Audit: Top Ten Audit findings: Patientin wird schwanger während der Studienteilnahme, Weiterbehandlung mit Studienmedikation, Fehlgeburt. Keine weitere Dokumentation oder Follow up, nicht im CRF Investigator-Sponored Trial: Kein CRF, rudimantäre Krankenakten, Einhaltung des Prüfplans nicht nachvollziehbar Keine Anzeichen in der Studiendokumentation, dass der Prüfer in die Studiendurchführung involviert war Prüfarzt-Ressourcen nicht akzeptabel: Phase I Unit: 1 Study nurse für 30 aktiv laufende Studien Betrug: Erfinden von klinischen Daten und Patienten- Visiten

35 Fehler und Probleme Lösungen und Ideen Vor Fehlern ist niemand sicher Das Kunststück besteht darin, denselben Fehler nicht zweimal zu machen Edward Heath Ein kluger Mann macht nicht alle Fehler selber Er gibt auch anderen eine Chance Winston Churchill Man liest soviel von der Schädlichkeit des Rauchens Ich habe deshalb beschlossen, das Lesen aufzugeben Winston Churchill

36 Leiter der klinischen Prüfung (LKP): Coordinating Investigator; Arzt, der für die Leitung der klinischen Prüfung verantwortlich ist. Nachweis einer mindestens zweijährigen Erfahrung in der klinischen Prüfung von Arzneimitteln (12. AMG, 40, Absatz 1, Nr. 5) Bei multizentrischen Studien ist der Ethikantrag bei der für den LKP zuständigen Ethik-Kommission zu stellen (12. AMG, 42, Absatz 1)

37 Steering Committee: Gruppe von Fachleuten, die gemeinsam eine Studie leiten (vgl. Vorstand eines Industrie-Unternehmens, Medizinische Fakultät) Zusammensetzung (Beispiel): 2-3 Kliniker des betreffenden Fachgebietes Klinischer Pharmakologe Biometriker Gesundheitsökonom Radiologe Klinischer Chemiker

38 Hauptprüfer: Principal Investigator; Arzt, der für die Leitung eines Teams von Prüfern in einem Prüfzentrum verantwortlich ist. Wird die Leitung einer klinischen Prüfung von einem Hauptprüfer wahrgenommen, Nachweis einer mindestens zweijährigen Erfahrung in der klinischen Prüfung von Arzneimitteln (12. AMG, 40, Absatz 1, Nr. 5)

39 Prüfer: Investigator; Arzt, der für die Durchführung der klinischen Prüfung in einem Prüfzentrum verantwortlich ist. Wird die Leitung einer klinischen Prüfung von einem Prüfer wahrgenommen, Nachweis einer mindestens zweijährigen Erfahrung in der klinischen Prüfung von Arzneimitteln (12. AMG, 40, Absatz 1, Nr. 5)

40 Prüfer: Nachweis der durch Aus- und Weiterbildung sowie beruflichen Erfahrung gewonnenen Qualifikation durch Lebenslauf und/oder anderer relevanter Unterlagen Vertrautheit mit Prüfpräparat Kenntnis von GCP und gesetzlichen Bestimmungen Nachweis ausreichender Ressourcen: Erforderliche Anzahl geeigneter Prüfungsteilnehmer Ausreichende Zeit für Studiendurchführung Qualifiziertes Personal, entsprechende Einrichtungen

41 Prüfer: Medizinische Versorgung der Prüfungsteilnehmer Kommunikation mit der Ethik-Kommission Einhaltung des Prüfplans Verantwortung für das/die Prüfpräparat(e) im Prüfzentrum: Evtl. Delegation an Apotheker oder andere geeignete Person Aufzeichnungen über Lieferung der Prüfmedikation, den Bestand, die Rückgabe an den Sponsor/Entsorgung: Datum, Menge, Chargenbezeichnung, Verfalldatum Bestimmungsmäßige Lagerung Bestimmungsmäßige Verwendung

42 Prüfer: Einhaltung des Randomisierungsverfahrens, Dokumentation und Erläuterung jeder vorzeitigen Entblindung Einholen und Dokumentation der Einwilligungserklärung der Prüfungsteilnehmer: Beachtung gesetzlicher Bestimmungen, GCP und ethischer Grundsätze (Deklaration von Helsinki) Keine unangemessene Beeinflussung des Studienteilnehmers Einräumen einer ausreichenden Bedenkzeit Aufklärung über alle relevanten Gesichtspunkte der klinischen Prüfung

43 Prüfer: Einholen und Dokumentation der Einwilligungserklärung der Prüfungsteilnehmer: Aufklärung über alle relevanten Gesichtspunkte der klinischen Prüfung: Zweck der klinischen Prüfung Behandlung während der klinischen Prüfung Einzuhaltende Vorgehensweise bei der klinischen Prüfung Verpflichtungen des Prüfungsteilnehmers Darstellung experimenteller Gesichtspunkte (Forschungsvorhaben) Mögliche Risiken Zu erwartender Nutzen Alternative Behandlungsverfahren

44 Prüfer: Einholen und Dokumentation der Einwilligungserklärung der Prüfungsteilnehmer: Aufklärung über alle relevanten Gesichtspunkte der klinischen Prüfung: Entschädigung im Falle einer Schädigung (Versicherung) Freiwilligkeit der Teilnahme Zugang an der Studie beteiligter Personen zu persönlichen Daten und Befunden Vertrauliche Behandlung der Aufzeichnungen Die voraussichtliche Dauer der Prüfung

45 Prüfer: Gewährleistung von Genauigkeit, Vollständigkeit, Lesbarkeit und Aktualität der Daten in den Prüfbögen Übereinstimmung der dokumentierten Daten mit den Original-Unterlagen Nachvollziehbarkeit aller Korrekturen im Prüfbogen Aufbewahrung der Prüfungsunterlagen Regelmäßige Berichte zum Fortgang der klinischen Prüfung Meldung unerwünschter Ereignisse Meldung einer Unterbrechung/Beendigung einer klinischen Prüfung Erstellung eines Abschlussberichtes

46 Studienassistent(in): Organe einer Studie Studienkoordination Pre-Screening Terminplanung In-house-Monitoring Dokumentation/Datenpflege Pflege des Prüfarztordners Kommunikation

47 Medizinischer Dokumentar: Studiendokumentation Planung, Überwachung, Auswertung Bearbeitung statistischer Beratungsfälle Monitoring klinischer Studien der Phasen I - IV Verlaufskontrolle von Wirksamkeits- und Verträglichkeitsstudien Organisation und Überwachung von Multicenterstudien Dokumentation und Datenanalyse humanpharmakokinetischer Studien Einsatz von Statistikprogrammsystemen zur Auswertung von Studien

48 Investigator Initiated Trial (IIT): Klinische Prüfung, in der der Prüfer gleichzeitig auch Sponsor/Initiator ist. Sponsor-Prüfer: eine Person, die alleine oder zusammen mit anderen eine klinische Prüfung sowohl initiiert als auch alleine durchführt. Zu den Pflichten des Sponsor-Prüfers zählen sowohl die eines Sponsors als auch die eines Prüfers.

49 Zentrales Studiensekretariat: Sinnvoll bei größeren, multizentrischen Studien In der Regel dem Studienleiter zugeordnet Zentrale Anlaufstelle für alle Arten von Rückfragen und Problemen Sekretariatspersonal sollte sich mit allen Detailfragen zur Studie sehr gut auskennen Kann auch zuständig sein für Planung, Randomisation, Monitoring, Data Management etc.

50 Zentrale Einrichtungen: Sinnvoll zur Verringerung der Varianz von Befunden Einzusetzen immer dort, wo verschiedene Befundinterpretationen möglich sind oder Ergebnisse mit unterschiedlichen Methoden erzielt werden. Spezielle Labordiagnostik Histopathologische Untersuchungen Mikrobiologische Untersuchungen Auswertung radiologischer Befunde Verbesserung der Qualität, Vergleichbarkeit der Daten, Objektivität

51 Endpoint-Committee: Organe einer Studie Gremium, das das Erreichen eines Studienendpunktes beurteilt Beispiele: Kardiale Todesursache AIDS-definierende Erkrankung Verbesserung der Leberhistologie Diabetes-bedingte Gefäßkomplikation Infektiöse Komplikation Allergische Hautreaktion Einzusetzen immer dort, wo Studienendpunkte nicht vollkommen klar zu definieren sind

52 12. AMG-Novelle, GCP, ICH..: Europäische Harmonisierung Besserer Schutz der Prüfungsteilnehmer ICH: (International Conferences on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) Harmonisierung der technischen Anforderungen GCP-Anforderungen für alle klinischen Prüfungen Vereinfachung und Harmonisierung der Verwaltungsvorschriften für klinische Prüfungen Überblick über alle laufenden Prüfungen

53 Optimierung des Studienablaufs durch: T E A M W O R K!