Rheumatoide Arthritis Frühdiagnose und Krankheitskontrolle Matthias Schneider, Klaus Krüger

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Rheumatoide Arthritis Frühdiagnose und Krankheitskontrolle Matthias Schneider, Klaus Krüger ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Zwischen 0,5 und 0,8 % der Erwachsenen erkranken an einer rheumatoiden Arthritis (RA). Für Neuerkrankte sind die zentralen Konzepte Frühdiagnose, krankheitsmodifizierende Therapie (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs ), Remission und multidisziplinäre Behandlung. Methode: Im Rahmen der Entwicklung der S3-Leitlinie Management der frühen rheumatoiden Arthritis und der S1-Leitlinie Stadienadaptierte medikamentöse Therapie der rheumatoiden Arthritis wurde eine selektive Literaturrecherche durchgeführt, die bis gezielt ergänzt wurde. Ergebnisse: Bei Vorliegen einer Gelenkentzündung lassen sich Diagnose und Prognose einer RA anhand der Items Gelenkbefund, Akut-Phase-Reaktion, Serologie (Rheumafaktoren [RF], Antikörper gegen citrullinierte Peptide/Proteine [ACPA]) und Symptomdauer (ACR-/Eular-Klassifika- tionskriterien 2010) unmittelbar sichern (PPV %) beziehungsweise abschätzen. Eine frühzeitige, remissionsorientierte und adaptierte Therapie mit DMARDs ( treat to target ) sichert für % der Patienten mehrere Jahre eine normale körperliche Funktion ohne Behinderung. Die Betreuung durch ein interdisziplinäres Team fördert das Erreichen dieses Zieles. Die Risiken dieses Konzepts sind mit einer Abbruchrate von < 1/100 Patientenjahre gering, lebensbedrohliche Komplikationen eine Rarität. Schlussfolgerung: Eine frühe Diagnose, eine Intervention mit DMARDs in den ersten drei Monaten der Erkrankung und das Erreichen einer Remission minimieren die Folgen einer RA. Ein sequenzieller Einsatz von DMARDs unter Einbeziehung von Biologika bei Non-Respondern im Sinne eines treat to target -Prinzips optimiert die Langzeitprognose, was in Studien für einen Zeitraum von bis zu acht Jahren nachgewiesen ist. Zitierweise Schneider M, Krüger K: Rheumatoid arthritis early diagnosis and disease management. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(27 28): DOI: /arztebl Poliklinik für Rheumatologie, Universitätsklinik Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf: Prof. Dr. med. Schneider Praxiszentrum St. Bonifatius, München: Prof. Dr. med. Krüger In Deutschland leidet etwa jeder Dritte ab dem 20. Lebensjahr und jeder Zweite ab dem 40. Lebensjahr an chronischen Gelenkbeschwerden (1). Eine der gravierenden und für die Folgen relevantesten Ursachen für solche Schmerzen ist die rheumatoide Arthritis (RA). Mit einer Prävalenz von 0,5 bis 0,8 % der erwachsenen Bevölkerung ist sie die häufigste entzündlich rheumatische Erkrankung (e1). Die Inzidenz steigt mit dem Alter an und liegt für Männer bei und für Frauen bei je Erwachsene (e2, e3). Vor 25 Jahren wurde die Diagnose der rheumatoiden Arthritis nach durchschnittlich über zweijährigem Krankheitsverlauf gestellt und die Therapie in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik langsam intensiviert (e4). Diese Vorgehensweise führte zu Behinderung, chronischen Schmerzen und hatte eine frühzeitige Berentung und eine Mortalitätsrate von mehr als 20 % innerhalb von 10 Jahren zur Folge (2, 3). Heute fordern Leitlinien eine krankheitsmodifizierende Therapie in den ersten 3 Monaten eine kontinuierliche Kontrolle der Krankheitsaktivität als Therapieziel eine Remission die Versorgung durch ein multidisziplinäres Team (4; [, Diesen Empfehlungen liegen Studien mit großer Ergebnissicherheit zugrunde, die einen eindeutigen Nutzen gegenüber dem Risiko belegen]). Ein Vergleich zur Vorgehensweise bei akzeptierten Notfällen wie Herzinfarkt mit Indikation zu Früherkennung, Abklärung und gegebenenfalls Intervention ist nicht abwegig: Auch die neu aufgetretene rheumatoide Arthritis ist ein Notfall. Für eine optimale Langzeitprognose ist ein koordiniertes Zusammenspiel der verschiedenen Versorgungsebenen notwendig. Material und Methode Im Rahmen der S1-Leitlinie Stadienadaptierte medikamentöse Therapie der rheumatoiden Arthritis (5) und der S3-Leitlinie Management der frühen rheumatoiden Arthritis (4) wurden systematische Literaturrecherchen bis zum durchgeführt. Die bis zum erschienene Literatur zu den Themen Diagnose, Remission und multi- Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft Juli

2 GRAFIK Gelenkbeschwerden Anamnese/ Untersuchung Schmerzen/Schwellung Dauer Ruhe/Bewegung Anzahl der Gelenke > 2 Trauma Belastung Morgensteife > 60 rez. Gelenksteife Labor BSG, CRP, BB klinische Chemie palpable Gelenkschwellung ohne Trauma, Infekt... ja > 2 Gelenke > 6 Wochen < 6 Monate BSG/CRP 2 Wochen gegebenenfalls Röntgen (OA?, Fraktur?) nein BSG/CRP oder andere Ursache, zum Beispiel Infekt 3 Monate Verlaufsbeobachtung gegebenenfalls symptomatische Therapie mit NSAR Überweisung zum Rheumatologen (gegebenenfalls überbrückende Therapie mit NSAR) Röntgen: OA Osteoarthrose NSAR, physikalische Therapie, Orthopädie Diagnostischer Algorithmus bei Gelenkschwellung. Aus (4) Schneider M, Lelgemann M, Abholz HH, et al.: Management der frühen rheumatoiden Arthritis. Heidelberg: Springer Verlag Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Springer, Heidelberg. BSG, Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit; CRP, C-reaktives Protein; NSAR, nichtsteroidale Antirheumatika; BB, Blutbild; rez, rezidivierende; OA, Osteoarthrose;, erhöht disziplinäres Team wurde durch die Autoren gezielt ergänzt. Hierbei wurden im Wesentlichen randomisierte kontrollierte Studien berücksichtigt. Diagnose Der erste große Schritt zur Optimierung der Langzeitprognose ist die frühzeitige Sicherung der Diagnose RA. Das Leitsymptom einer RA ist die Gelenkschwellung, für die zunächst andere mögliche Ursachen auszuschließen sind (Grafik). Auch wenn sie nicht primär zu den Diagnosekriterien zählen, so können die neuen ACR-/Eular Klassifikationskriterien für die RA (Tabelle 1) (6) doch als solche verwendet werden. Diese Klassifikationskriterien wurden anhand von neun Frühkohorten von Patienten mit Gelenkschwellungen (n = 3 115) entwickelt (6). Der Endpunkt Diagnose RA war die Notwendigkeit für eine krankheitsmodifizierende Therapie mit Methotrexat nach einem Jahr (7). Neben dem Kriterium der Gelenkschwellung basiert die Klassifikation auf weiteren Items wie Zahl und Art (klein/groß) der Gelenke, die schmerzhaft/geschwollen sind Laborparametern (Rheumafaktor, ACPA [Antikörper gegen citrullinierte Peptide/Proteine] und CRP [C-reaktives Protein]) Symptomdauer (Tabelle 1) (6). Diese Items werden nach ihrer Ausprägung gewichtet. Dabei basiert die Gewichtung im Wesentlichen auf den Odds Ratios für die Differenzierung von Früharthritis-Patienten, die nach 12 Monaten eine DMARD- Therapie ( disease-modifying antirheumatic drugs ) erhielten und solchen ohne. Ein Summenscore von 6 ordnet ein Krankheitsbild als RA ein, wenn eine andere Erkrankung als Ursache der Symptome ausgeschlossen ist (6). Die AUC (Receiver Operating Characteristic: Sensitivität [Rate der richtig Positiven] als Ordinate gegen 1-Spezifität [Rate der Falschpositiven] als Abszisse) für diesen Grenzwert von 6 beträgt bei Analyse in verschiedenen Kohorten 0,66 0,82 (6). Da bei Diagnosestellung noch kein Schaden vorliegen sollte, muss die Erkrankung auch ohne Erosionen klassifizierbar sein. Typische radiologisch nachweisbare Erosionen an mehreren Gelenken reichen allerdings nach den neuen Kriterien unabhängig von allen anderen Befunden aus, ein Krankheitsbild als RA zu klassifizieren. Neben dem Gelenkbefund besitzen Antikörperbefunde das größte Gewicht für Klassifikation und Dia - gnose. In der täglichen Praxis reicht es also aus, einen Antikörper, Rheumafaktoren oder Antikörper gegen zyklisch-citrullinierte Peptide (Anti-CCP-Antikörper oder ACPA) zur Abklärung von Gelenkbeschwerden zu quantifizieren. Die Klassifikationskriterien tragen zur frühzeitigen Diagnosesicherung einer RA bei. Erste Analysen zeigen, dass sich insgesamt ein hoher positiver prädiktiver Wert (PPV %) für die Notwendigkeit einer DMARD-Therapie ergibt (e5) und viele früher als undifferenzierte Arthritis betrachtete Erkrankungsbilder als RA eingeordnet werden (e6). Allerdings ist der negative prädiktive Wert (NPV %) vergleichsweise niedrig, was bedeutet, dass Patienten mit Früharthritis auch dann sorgfältig weiter beobachtet werden müssen, wenn sie primär die Klassifikationskriterien nicht erfüllen (e5). Dies gilt vor allem für seronegative (ohne Rheumafaktoren [RF] und ACPA) Patienten (e7). Bis zu 20 % der Patienten, die die neuen Kriterien erfüllen, haben andere Erkrankungen (e5). Bei Verdacht auf eine RA sollen BSG (Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit), CRP, ACPA und Rheumafaktor bestimmt werden (4; ) 478 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft Juli 2013

3 TABELLE ACR-/EULAR-Klassifikationskriterien der rheumatoiden Arthritis (RA) (6)* Punkte geschwollene/ schmerzhafte Gelenke 1 (mittel)großes 2 10 (mittel)große 1 3 kleine 4 10 kleine mind. 11 einschl. kleiner Gelenke Serologie RF und ACPA negativ mind.1 schwach pos. mind. 1 hoch pos. akute Phase CRP und BSG normal mind. 1 erhöht Symptomdauer < 6 Wochen ab 6 Wochen * Grundvoraussetzung für die Anwendung der Kriterien ist die Sicherung eines geschwollenen Gelenks und der Ausschluss einer anderen Ursache der Gelenkbeschwerden. Ab 6 Punkten gilt eine RA als gesichert (RF = Rheumafaktor; ACPA = Antikörper gegen citrullinierte Peptide/Proteine). Der Nachweis von RA-typischen Erosionen sichert die RA auch ohne die übrigen Kriterien. PPV (85 97 %); ACR, American College of Rheumatologie; EULAR, European League against Rheumatism; CRP, C-reaktives Protein; BSG, Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit; pos., positiv; mind., mindestens; einschl., einschließlich Therapie Eine koordinierte Behandlung durch alle beteiligten Disziplinen soll gewährleisten, dass der Patient konsistente Informationen erhält. Deswegen sind standardisierte Patienteninformation und -schulung, wie sie von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie in Kooperation mit der Deutschen Rheuma-Liga entwickelt wurden, essenzielle Bestandteile der Behandlung von RA-Patienten, auch wenn die Studien zu deren Effekten klein und heterogen sind, und durch viele andere Einflüsse zu keinem signifikanten Ergebnis kommen (8). Gerade bei Erkrankungsbeginn, wenn die Betroffenen mit viel Neuem und Bedrohlichem konfrontiert werden und viele Entscheidungen möglichst schnell treffen sollen, sind sie häufig überfordert. Deshalb sollten Patienten insbesondere die, bei denen Zeichen unzureichender Krankheitsbewältigung zur Beschwerdepersistenz beitragen zusätzlich ein Angebot für eine psychologische Intervention bekommen. Körperliche Funktion und aktive Bewegung sind zentrale Größen im Leben mit RA. Die Leitlinie Frühe RA empfiehlt den Therapeuten, ihre Patienten zu ermutigen, regelmäßige dynamische Bewegungsübungen und ein individuell abgestimmtes Kraft- und Ausdauertraining durchzuführen, auch wenn valide Studien dazu fehlen (4; [, Diesen Empfehlungen liegen Studien zugrunde mit eingeschränkter Ergebnissicherheit und/ oder geringem Nutzen gegenüber Risiko]). Bei Einschränkungen der Handfunktion und von Alltagsaktivitäten ist eine qualifizierte ergotherapeutische Beratung zu empfehlen (4; ). Ein systematischer Review von 2002 zeigt, dass die Patienten vor allem signifikant von Unterweisungen profitieren, wie sie ihre Gelenke schützen können (9). DMARD-Therapie Zentrales Element in der Behandlung der RA-Patienten ist der Einsatz von krankheitsmodifizierenden Medikamenten (DMARD) (4; ). Zu dieser Gruppe von Medikamenten gehören die klassischen synthetischen DMARD (kdmard) (Tabelle 2) die biologischen DMARD (bdmard, Biologika) die Glukokortikoide (GC). Entgegen der allgemeinen Ansicht sind DMARD gut verträglich. Ihre Toxizität liegt nicht über der von den viel verwendeten, nur symptomatisch wirksamen NSAR (nichtsteroide Antirheumatika) (e8) (Tabelle 2). Grundsätzliche Prinzipien: früher Beginn und Zielorientierung Man weiß heute, dass nicht die rasche Symptomlinderung (mit NSAR und GC erreichbar), sondern vor allem die schnellstmögliche Hemmung der Krankheitsprogression wichtig ist, und diese erfordert den konsequenten Einsatz von DMARD. Aus ethischen Gründen sind mehrjährige placebokontrollierte Therapiestudien, durch die man den Verlauf der RA ohne beziehungsweise mit adäquater Therapie vergleichen könnte, nicht möglich. In Kohortenstudien lässt sich jedoch zeigen, dass % aller Patienten mit einer frühen RA im Verlauf von fünf Jahren eine mittelgradige bis schwere Funktionseinschränkung entwickeln (10 12). Mit dem Einsatz von kdmard im ersten Erkrankungshalbjahr lassen sich initiale Funktionsverluste bei mehr als 80 % der Patienten rückgängig machen (13). Eine Krankheitsremission ist auf diese Weise bei % zu erreichen (13, 14). Die Zahl struktureller Gelenkschäden ist signifikant mit der Krankheitsdauer bis zur Ersttherapie assoziiert (15). Ein systematischer Review von 38 placebo - kontrollierten Studien konnte für alle kdmard mit Ausnahme der Antimalariamittel eine signifikante Hemmung der radiologisch nachweisbaren Pro - gression belegen (16). Bei Beginn der DMARD- Therapie im ersten Halbjahr lässt sich diese radiologische Progression im Vergleich zur Progression bei verzögertem Beginn (im zweiten Jahr) halbieren (17 19). Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft Juli

4 TABELLE 2 Zugelassene DMARD für die Behandlung der rheumatioden Arthritis (kdmard weiß; bdmard olive) Wirkstoff Dosierung Grad der Empfehlung (S1-Leitlinie [40]) Wann einsetzen? Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100; gemäß Therapieüberwachungsbögen DGRh [ soweit nicht anders zitiert) Abatacept 10 mg/kg KG/ 4 Wochen nach Induktion Hyperlipidämie, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Bronchitis, Husten, Infektion der oberen Atemwege (einschließlich Tracheitis, Nasopharyngitis), Rhinitis, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie, Hautausschlag, Herpes simplex, Harnwegsinfektion, Müdigkeit, Gewichtsverlust, Hypertonie, Flush-Symptomatik Adalimumab 40 mg/2 Wochen Abfall der Hämoglobinkonzentration, Hypertonie, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Infektionen der oberen Atemwege, Rhinitis, Sinusitis, Bronchitis, verstärkter Husten, Pneumonie, Übelkeit, Diarrhö, Halsschmerzen, Transaminasenanstieg, Reaktionen an der Einstichstelle, Hautausschlag, Pruritus, Herpes simplex, Harnwegsinfektion, Reaktionen an der Einstichstelle, Gewichtsverlust, Grippesyndrom Anakinra 100 mg/d 1. oder 2. bdmard- Einsatz Reaktionen an der Einstichstelle, Kopfschmerzen Antimalariamittel 4 mg Chloroquin/kg oder > 6,5 mg Hydroxychloroquin/kg KG/d 2. kdmard oder als Kombinationstherapie für kdmards Nausea, Appetitlosigkeit, Diarrhö Azathioprin 2 3 mg/kg KG/d 2. kdmard Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Leukopenie, Anämie, Infektion, Arzneimittelfieber Certolizumab 200 mg/2 Wochen nach Induktionsphase Infektionen der Harnwege, Herpes simplex, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Schwindel, Hautausschlag, Pruritus, Erschöpfung, Pyrexie, Schmerzen und Rötungen an der Applikationsstelle (Fachinformation 04/2009) Cyclosporin 2,5 3,5 mg/kg KG/d 2. kdmard oder in Kombination mit kdmards Appetitlosigkeit, Übelkeit und gelegentliches Erbrechen, Durchfall, Muskelzucken und -krämpfe können auf einen Magnesiummangel hinweisen, leichtes Zittern der Hände, leichte Zunahme der Körperbehaarung, Schwellung und Entzündung des Zahnfleisches, Hypertonie, Müdigkeit Etanercept 50 mg/woche Reizungen an der Injektionsstelle, Infekte Golimumab 50 mg/monat Infektion der oberen Atemwege (Nasopharyngitis, Pharyngitis, Laryngitis und Rhinitis), bakterielle Infektionen (z. B. Entzündung des Unterhautzellgewebes), virale Infektionen (z. B. Grippe und Herpes), Bronchitis, Sinusitis, oberflächliche Pilzinfektionen, Anämie, allergische Reaktionen (Bronchospasmus, Überempfindlichkeit, Urtikaria), Auto-Antikörper-Positiv, Depression, Schlaflosigkeit, Schwindel, Parästhesien, Kopfschmerzen, Hypertonie, Obstipation, Dyspepsie, gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Übelkeit, erhöhte ALT/GPT-Werte, erhöhte AST/GOT-Werte, Alopezie, Dermatitis, Juckreiz, Hautausschlag, Fieber, Asthenie, Reaktion an der Injektionsstelle (z. B. Erythem, Urtikaria, Induration, Schmerz, Bluterguss, Juckreiz, Reizung und Parästhesie), verzögerte Wundheilung, Beschwerden im Brustbereich (Fachinformation 11/2012) Infliximab 3 5 mg/kg KG alle 8 Wochen nach Induktion Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Infektionen des oberen und unteren Respirationstraktes z. B. Sinusitis, Pneumonie, Übelkeit, Diarrhö, Transaminasenanstieg, Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Infusionsreaktionen Leflunomid mg/d 1. oder 2. kdmard oder als Kombinationstherapie für kdmards Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Mundulzera, erhöhte Leberparameter, Leukozytopenie, Kopfschmerzen, Schwindel, Asthenie, Hypertonie, Ekzem, verstärkter Haarausfall, Hautausschlag, Juckreiz, Gewichtsverlust, Mutagenität, Teratogenität (die beiden letzten im Tierversuch) 480 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft Juli 2013

5 Methotrexat mg/woche als 1. kdmard oder als Kombination zu kdmards und vor allem bdmards Stomatitis, Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen, Transaminasenanstieg parenterales Gold 50 mg/ 2 Wochen nach Einschleichphase 2. kdmard Dermatitis, Stomatitis, Pruritus, Eosinophilie, Proteinurie, Ablagerungen Kornea/Linse bei Golddosis > mg (harmlos), Metallgeschmack Rituximab 2-mal mg im Abstand von 2 Wochen alle 6 12 Monate als 2. bdmard nach Infektion der Atemwege, Infusionsreaktionen, grippeähnliche Symptome, Infektionen, vorübergehende Hyperurikämie (15 %) Sulfasalazin 2 g/d nach Einschleichphase 1. oder 2. kdmard oder als Kombinationstherapie für kdmards Exanthem, Pruritus, Nausea, abdominale Schmerzen, Appetitlosigkeit, Hyperchromasie, Oligospermie, reversible Fertilitätsstörung beim Mann, Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Müdigkeit Tocilizumab 8 mg/kg KG alle 28 Tage Biologikum nach Haut- und Unterhautinfektionen, Pneumonie, oraler Herpes simplex, Herpes Zoster, Mundulcera, Gastritis, Exanthem, Pruritus, Kopfschmerzen, Schwindel, Transaminasen-Erhöhung, Hypertonie, Leukopenie, Neutropenie, Konjunktivitis, Diesen Empfehlungen liegen Studien zugrunde mit eingeschränkter Ergebnissicherheit und/oder geringem Nutzen gegenüber Risiko., Diesen Empfehlungen liegen Studien mit großer Ergebnissicherheit zugrunde, die einen eindeutigen Nutzen gegenüber dem Risiko belegen. DMARD, disease-modifying antirheumatic drugs, bdmard, biologische DMARD; kdmard, klassische synthetische DMARD; DGRh, Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie In einer holländischen Früharthritis-Studie (610 Patienten mit mittlerer Symptomdauer von 17 Wochen) waren unter sofort begonnener intensiver DMARD-Therapie (Methotrexat + Prednisolon) bereits nach vier Monaten rund 60 % der Patienten in kompletter Remission (20). Vergleicht man Kohorten mit raschem und um 3 6 Monate verzögertem Beginn einer DMARD-Therapie, so führt die Verzögerung von wenigen Monaten im vierjährigen Verlauf zu einer signifikant auf das Doppelte erhöhten radiologisch fassbaren Progression (2,5 Punkte versus 1,3 Punkte pro Jahr im radiologischen Score) (21). In einer weiteren holländischen Studie wurden Patienten, bei denen die Diagnose innerhalb von 12 Wochen gestellt wurde, mit Patienten verglichen, bei denen die Diagnose mit Verzögerung über 12 Wochen hinaus gestellt wurde (22). Bereits diese Verzögerung von wenigen Monaten bewirkte im sechsjährigen Verlauf eine um 30 % höhere Rate von Destruktionen sowie eine fast auf die Hälfte reduzierte Rate an DMARDfreier Remission. Am Beispiel von MTX konnte gezeigt werden, dass eine konsequente DMARD-Therapie die Mortalität der RA um 60 % (im Vergleich zu keinem MTX) reduziert (23). Durch einen sofortigen Einsatz einer DMARD-Therapie im Frühstadium der Erkrankung ließ sich in einer finnischen Untersuchung eine Zunahme der Mortalität komplett verhindern (24). Die Anwendung moderner Behandlungsstrategien zu Beginn der DMARD-Therapie sorgte innerhalb weniger Wochen bei überwiegender Intervention mit MTX beziehungsweise MTX in Kombination mit weiteren DMARD (holländische Langzeituntersuchung) ebenfalls für eine Reduzierung der Mortalität auf das Niveau der Normalbevölkerung (25). Treat to target Neben dem frühestmöglichen DMARD-Beginn sind die Orientierung an einem Therapieziel und Adaptierung der Therapie zumindest alle drei Monate sinnvoll ( treat to target ) (4; ). Das Therapieziel ist die Unterdrückung der Krankheitsaktivität, die klinische Remission (4, 26; ). Diese ließ sich in einer finnischen Studie bei DMARD-Beginn innerhalb der ersten vier Monate in 35 % der Fälle, bei Beginn jenseits des vierten Monats hingegen nur in 10 % der Fälle erreichen (14). Systematische Reviews zeigen, dass eine anhaltende klinische Remission ein guter Surrogat - marker für bessere Langzeitfunktionalität und geringere radiologisch fassbare Progression ist (27, 28). Weitere relevante Einflussgrößen auf die Langzeitfolgen sind die frühe radiologisch fassbare Destruktion (29) und der ACPA-Status (Patienten mit oder ohne Antikörper gegen citrullinierte Peptide/Proteine) (e9). Radiologisch fassbare strukturelle Gelenkschäden beeinflussen signifikant die körper liche Funktion der Betroffenen. Die jährliche radiologische Erfassung der eingetretenen Schäden ist daher ein Kontrollparameter für die Effektivität der Therapie (4). Der Einsatz von bdmard führt zur Minimierung der radiologisch fassbaren Progression unabhängig vom klinischen Ansprechen (e10). Diese Eigenschaft ist für kdmard nicht nachgewiesen. So zeigten in einer randomisiert-kontrollierten Vergleichsstu - die von Patienten, die mit MTX behandelt wurden, versus Patienten, die MTX + Infliximab bekamen, die MTX-Patienten in Remission keine radiologisch fassbare Progression, bei hoher Krankheitsaktivität jedoch einen jährlichen Anstieg um 6,5 Punkte im Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft Juli

6 radiologischen Score. Bei den Patienten unter MTX + Infliximab hingegen lag die Progression sowohl in Remission als auch bei hoher Aktivität nahe Null (30). Die Krankheitsremission wird über Scores erfasst, in die die klinisch und laborchemisch relevanten Befunde eingehen (28, 31). In Deutschland wird meist der disease activity score (DAS28) verwendet, der sich zusammensetzt aus den Messgrößen: Anzahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke BSG oder CRP Eigeneinschätzung des Befindens durch den Patienten (e11). Ein Wert 2,6 zeigt eine niedrige Krankheitsaktivität an, Werte > 5,1 sind ein Indikator für eine hohe Krankheitsaktivität. Das Ziel der Therapie ist somit, Werte von < 2,6 zu erreichen, was einer niedrigen Aktivität entspricht, bei schon fortgeschrittener Erkrankung < 3,2. Die Krankheitsaktivität sollte, zum Beispiel mittels DAS28, regelmäßig dokumentiert werden; ihre Einschätzung trägt zur Therapiesteuerung bei. Langzeitstudien mit Anwendung einer solchen Strategie haben eine optimale Langzeitprognose gezeigt (mit einer Krankheitsdauer von durchschnittlich 23 Wochen). So zeigten in der mit 508 RA-Patienten durchgeführten holländischen BeST-Studie nach fünf Behandlungsjahren 48 % eine komplette Remission (14 % sogar eine medikamentenfreie Remission), der mittlere Funktionsstatus war nahezu normal (13). Auch die jährliche radiologisch nachweisbare Progressionsrate lag im minimalen Bereich (1,5 Punkte auf einer 400-Punkte-Skala). Einen weiteren Beleg für den Vorteil des treat to target -Prinzips liefert der Vergleich zweier französischer Kohorten mit diesem remissionsorientierten strategischen Vorgehen versus Standard-Therapie (Vorgehen nach persönlicher Präferenz der Behandler) (32). Hier erreichten 20 Patienten (32,3 %) versus 13 Patienten (10,2 %) das kombinierte Ziel aus Remission, normalem Funktionsstatus und keiner radiologisch fassbaren Progression, was einer Odds Ratio von 3,65 entspricht. Therapiesequenz Es war das Ziel zahlreicher Therapiestudien im letzten Jahrzehnt, die optimale Therapiesequenz in der Versorgung mit DMARD herauszufinden. Letztlich ist immer eine Individualentscheidung unter Berücksichtigung von Risikoprofil und Präferenzen der Betroffenen zu treffen. Als Konsens gilt jedoch, dass Methotrexat (MTX) als Mittel der ersten Wahl als Monotherapie und als Kombinationspartner bei der Behandlung mit kdmard eingesetzt werden soll (4; ). Hauptgrund hierfür ist eine im Vergleich zu anderen kdmard sehr gute Nutzen-Risiko-Relation und Langzeitadhärenz. In zahlreichen randomisierten kontrollierten Studien (RCT) konnte gezeigt werden, dass unter Studienbedingungen bereits mit einer MTX-Monotherapie (in Kombination mit einem Low-dose-GC) in % eine Remission erreicht werden kann (13, 33). Bei optimierter Anwendung mit Ausdosierung und parenteraler Verabreichung von MTX sowie optimaler GC)-Dosierung (inklusive intraartikulärer Gabe) lässt sich die Rate verdoppeln, sie lag in der dänischen CIMESTRA-Studie bei 43 % (34), in der holländischen IMPROVED-Studie sogar bei 65 % (20). kdmard inklusive MTX haben einen verzögerten Wirkungseintritt. Deshalb sollte bis zum Erreichen der vollen Wirkung der Basistherapie das kdmard mit einer GC-Therapie kombiniert werden (4; ). Für GC wurde nachgewiesen, dass sie mit Therapiebeginn sofort die Entstehung beziehungsweise das Fortschreiten von Destruktionen bremsen (e12) und die Remissionsrate erhöhen (e13). Über die Kortisondosis, die zu diesem Zeitpunkt optimal ist, gibt es keine abschließende Evidenz. Mehrheitlich werden um 0,5 mg/kg KG Prednisolon-Äquivalent initial eingesetzt, die Dosierungen in Studien schwanken zwischen 10 und 60 mg/d (e14). Die Dosis sollte abhängig von der klinischen Symptomatik langsam auf 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent reduziert werden und zusätzlich zur Therapie mit kdmards niedrigdosiert fortgeführt werden. Falls die Patienten nicht ausreichend auf die kdmard-starttherapie ansprechen, in der Regel MTX + GC, oder bei Hochrisikopatienten schon zu Beginn, sind zwei Arten von Therapieeskalation möglich (e15): Üblicherweise wird MTX zunächst mit anderen kdmard kombiniert. Evidenzbasiert kann vor allem durch die Kombination MTX + Sulfasalazin + Hydroxychloroquin (35, e15) und die Kombination MTX + Leflunomid (36) die Ansprechrate signifikant erhöht werden. In der ersten der beiden Studien wurde unter der Dreifachkombination ein gutes Ansprechen bei 24/31 Patienten (77 %) versus 12/36 (33 %) unter MTX allein erreicht, in der zweiten Studie eine ACR-70-Response (in etwa äquivalent zu Remission) von 10 % unter MTX + Leflunomid versus 2,3 % unter MTX allein. Selbst bei frühem Behandlungsbeginn und Ausschöpfen aller Ressourcen seitens der kdmard- + GC-Therapie kann die Krankheit nur bei maximal % der Patienten zufriedenstellend kontrolliert werden. Durch Einsatz von bdmard konnte das eklatante Defizit für die restlichen Patienten weitgehend beseitigt werden. Bei Vorliegen einer sehr hohen Krankheitsaktivität und/oder ungünstiger Prognose empfehlen internationale Leitlinien, wie die EULAR-Empfehlungen, den Einsatz von bdmard schon nach Versagen der kdmard-starttherapie (37). In allen sonstigen Fällen sollte dieser Schritt spätestens nach Versagen zweier kdmard-strategien erfolgen (4; ). In RCT weisen bdmard in Kombination mit MTX eine mindestens doppelt so hohe Remissionsrate wie MTX + Placebo auf. So lag die Remissionsrate mit Etanercept + MTX bei 50 %, unter MTX allein bei 28 % (38), unter Adalimumab 482 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft Juli 2013

7 + MTX bei 34 %, unter MTX allein bei 17 % (39). Durch bdmard ist darüber hinaus das Auftreten beziehungsweise Fortschreiten radiologischer Veränderungen und der damit verbundenen funktionellen Einschränkungen in fast allen Fällen zu verhindern, wie in nahezu allen RCT gezeigt wurde (38, e16). Dieser Effekt ließ sich in einer Langzeitextensionsstudie unter Adalimumab über acht Jahre nachweisen (e17). In einer Metaanalyse von Therapiestudien bei Patienten ohne vorherige MTX- oder Biologika-Therapie zeigte die Kombination Biologikum + MTX im Vergleich zu MTX allein eine rund doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit für Nullprogression (Odds Ratio 2,19) (e18). Das beschriebene Vorgehen wird derzeit durch Konzepte zur Therapie-Deeskalation erweitert. KERNAUSSAGEN Die neudiagnostizierte rheumatoide Arthritis ist eine gut behandelbare Erkrankung mit Aussicht auf Remission für mehr als die Hälfte der Betroffenen. Voraussetzung für einen guten Therapieerfolg ist die frühe Diagnosestellung. Neue Klassifikationskriterien erleichtern die Früh - diagnose. Ein früher Therapiebeginn und eine Behandlung nach dem treat to target -Prinzip unter sequenziellem Einsatz von krankheitsmodifizierenden Therapien (DMARD, disease-modifying antirheumatic drugs ) unter Einbeziehung von Biologika bei Nichtansprechen auf klassische DMARD optimiert die Langzeitprognose. Bei leitliniengerechter Überwachung und Anwendung überwiegt der Nutzen der Therapie mit DMARD, Biologika und Kortison deutlich deren Risiken. Interessenkonflikt Prof. Schneider hat Honorare erhalten für Beratertätigkeiten von den Firmen Abbott, Essex, Roche, UCB und Pfizer. Er bekam Kongressgebühren und Reisekosten erstattet von den Firmen Abbott, Pfizer und Merck. Für Vorträge wurde er honoriert von den Firmen Essex, Abbott, MSD, Roche, Pfizer und UCB. Ferner erhielt er Studienunterstützung (Drittmittel) von den Firmen Abbott, Pfizer, Roche und UCB. Prof. Krüger bekam Kongressgebühren und Reisekosten erstattet von den Firmen Abbvie und Roche. Vortragshonorare erhielt er von den Firmen Abbvie, Roche, BMS, MSD, Pfizer und UCB. Er wurde für Beratertätigkeiten honoriert von den Firmen Abbvie, BMS, Pfizer, Roche, MSD und UCB. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Westhoff G, Schneider M, Raspe H, et al.: Advance and unmet need of health care for patients with rheumatoid arthritis in the German population-results from the German Rheumatoid Arthritis Population Survey (GRAPS). Rheumatology 2009; 48: Scott DL, Coulton BL, Symmons DPM, Popert AJ: Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet 1987: Pincus T, Callahan LF, Sale WG, et al.: Severe functional decline, work disability, and increased mortality in 75 rheumatoid arthritis patients studied over 9 years. Arthritis Rheum 1984; 27: Schneider M, Lelgemann M, Abholz HH, et al.: Management der frühen rheumatoiden Arthritis. Heidelberg: Springer Verlag Albrecht K, Krüger K, Müller-Ladner U, Wollenhaupt J: Systematische Literaturrecherche für die S1-Leitlinie der DGRh zur sequenziellen medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis Z Rheumatol 2012; 71: Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al.: 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010; 69: Neogi T, Aletaha D, Silman AJ, et al.: American College of Rheumatology; European League Against Rheumatism. The 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis: Phase 2 methodological report. 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