arzneimittel-atlas.de Autoren Ariane Höer Sandra Jessel Anne Zimmermann Fokusthema Multiple Sklerose

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1 arzneimittel-atlas.de Autoren Ariane Höer Sandra Jessel Anne Zimmermann Fokusthema Multiple Sklerose

2 Autoren Dr. Ariane Höer Sandra Jessel Anne Zimmermann IGES Institut GmbH Friedrichstraße Berlin IGES Arzneimittel-Atlas ist eine eingetragene Marke der IGES Institut GmbH. Download Fokusthema Multiple Sklerose Datenstand 2014

3 1 Multiple Sklerose Pharmakotherapeutische Ü bersicht zu den Arzneimitteln bei Multipler Sklerose Wirkstoffe, die bei milden bis m oderaten Verlaufsformen der MS e ingesetzt werden Wirkstoffe, die bei (hoch-)aktiven Verlaufsformen der MS eingesetzt werden Meilensteine in der Entwicklung der Mittel gegen Multiple Sklerose Neueinführungen zur Therapie der Multiplen Sklerose in den vergangenen 5 Jahren Multiple Sklerose Krankheitsursachen Diagnose Symptome Krankheitsverlauf Therapie der Multiplen Sklerose Behandlung akuter Schübe Verlaufsmodifizierende Immun therapie bei mildem oder moderatem Krankheitsverlauf Verlaufsmodifizierende Therapie des (hoch-)aktiven Krankheitsverlaufs Symptomatische Therapie Bedarf und Versorgung Bedeutung der Therapie für die Patienten Etablierte Therapien Neuere Therapien Fazit Entwicklung des Verbrauchs Verbrauch von Wirkstoffen zur Therapie der Multiplen Sklerose Verbrauch von Mitteln bei Multipler Sklerose entsprechend Anwendung Mittel bei Multipler Sklerose zur A nwendung bei milden oder m oderaten Verlaufsformen Anteile der Therapie ansätze ( ) Mittel bei Multipler Sklerose zur A nwendung bei (hoch-)aktiven Verlaufs formen Anteile der Therapieansätze ( ) 1.9 Analyse der Ausgabendynamik Ausgabenentwicklung für die Mittel bei Multipler Sklerose Komponentenzerlegung

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5 1 Multiple Sklerose Ariane Höer, Sandra Jessel und Anne Zimmermann Fokusthema des Arzneimittel-Atlas 2015 ist die Multiple Sklerose (MS). Für diese chronisch- entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems gibt es bislang keine heilende Therapie. Allerdings ist mit inzwischen etablierten immunmodulatorischen Therapien eine positive Beeinflussung des Krankheits verlaufs möglich. Die Einführung der Beta-Interferone und des Glatirameracetats vor nunmehr rund 20 Jahren hat die immunmodulatorische Behandlung der häufigsten Verlaufsform, der schubförmig remittierenden MS (RRMS), wesentlich vorangebracht. In den letzten Jahren wurden weitere Wirkstoffe eingeführt, die u. a. therapeutische Alternativen für Patienten mit schwereren Verläufen und oral anwendbare Optionen brachten. Für die Zukunft sind weitere Neueinführungen zu erwarten. Die Wirkstoffe zur Behandlung der MS verteilen sich entsprechend der im Arzneimittel- Atlas verwendeten ATC-Klassifikation auf drei verschiedene Indikationsgruppen (L03, L04 und N07). Für die Analysen des Fokusthemas werden alle MS-spezifischen Wirkstoffe zusammengefasst betrachtet. Im Rahmen des Fokusthemas wird über folgende Aspekte rund um die MS und ihre Pharmako therapie berichtet: Übersicht zu den Wirkstoffen zur Behandlung der MS, Meilensteine der Entwicklung im Therapiegebiet und Innovationen der vergangenen fünf Jahre Beschreibung von Erkrankung und Therapie sowie Analyse von Bedarf und Versorgung Bedeutung der Therapie für die Patienten Darstellung von Arzneimittelverbrauch einschließlich regionaler Aufsplittung des aktuellen Verbrauchs Darstellung der Arzneimittelausgaben und Analyse zu den Komponenten der Ausgaben entwicklung 3

6 1 Multiple Sklerose 1.1 Pharmakotherapeutische Übersicht zu den Arzneimitteln bei Multipler Sklerose Die bei der MS eingesetzten Arzneimittel sind in der im Arzneimittel-Atlas verwendeten Klassifikation drei verschiedenen Indikationsgruppen zugeordnet: den Immunstimulanzien (L03), den Immunsuppressiva (L04) sowie den anderen Mitteln für das Nervensystem (N07). Alle Wirkstoffe werden bei der immunmodulatorischen Therapie der MS eingesetzt. Je nach Wirkmechanismus werden sie verschiedenen Therapieansätzen zugeordnet, die abgesehen von den Beta-Interferonen bislang jeweils nur einen Wirkstoff umfassen. Die Wirkstoffe werden außerdem danach unterschieden, ob sie bei milden bis moderaten oder (hoch-)aktiven Verlaufsformen der MS eingesetzt werden (DGN 2014) ( Tab 1) Wirkstoffe, die bei milden bis m oderaten Verlaufsformen der MS eingesetzt werden Die folgenden Wirkstoffe werden überwiegend bei der schubförmig remittierenden MS (RRMS) eingesetzt, einige auch bei der sekundär progredienten MS (SPMS) bzw. beim klinisch isolierten Syndrom (KIS). Tab. 1 Arzneimittel zur Behandlung der Multiplen Sklerose Verlaufsform Indikationsgruppe Therapieansatz Wirkstoff (Einführung) Mild/moderat Immunstimulanzien (L03) Beta-Interferone wirken immunmodulatorisch Interferon beta-1a (1997) Interferon beta-1b (1996) Peginterferon beta-1a (2014) (Hoch-)aktiv Auch Glatirameracetat hat eine immunmodulatorische Wirkung Glatirameracetat (2001) Immunsuppressiva (L04) Pyrimidinsynthesehemmer hemmen die Proliferation bestimmter Immunzellen Teriflunomid (2013) Andere Mittel für das Nervensystem (N07) Fumarsäureester hemmen die Ausdifferenzierung bestimmter Immunzellen Dimethylfumarat (2014) Immunsuppressiva (L04) Alpha-Integrin-Hemmer verhindern, dass Leukozyten die Blut-Hirn-Schranke überschreiten Natalizumab (2006) S1P-Rezeptor-Modulatoren verhindern den Übertritt bestimmter Immunzellen ins Blut Fingolimod (2011) Anti-CD52-Antikörper mindern Alemtuzumab (2013) die Zahl bestimmter Immunzellen im Blut Quelle: IGES Institut 4

7 1.1 Pharmakotherapeutische Ü bersicht zu den Arzneimitteln bei Multipler Sklerose Beta-Interferon wird natürlicherweise im Organismus produziert und wirkt antiviral und immunmodulatorisch. Es hemmt das Wachstum von Zellen und von Tumoren. Es wird angenommen, dass bei der MS zahlreiche immunregulatorische Prozesse verändert sind. Beta-Interferone greifen an vielen dieser Prozesse an und wirken so bei MS immunmodulatorisch. Offenbar ist kein einziger der bisher nachgewiesenen Effekte allein verantwortlich für die Wirksamkeit von Beta-Interferonen bei MS, sondern die Wirksamkeit beruht auf der Kombination der Effekte (Kasper und Reder 2014). Bei Glatirameracetat handelt es sich um Gemisch von Polypeptiden mit zufälliger Sequenz. Auch dieser Wirkstoff wirkt über zahlreiche Einzeleffekte immunmodulatorisch auf die pathophysiologischen Prozesse bei der MS. Ein weiterer Therapieansatz sind die Pyrimidin synthesehemmer, zu denen für die Anwendung bei MS nur das Teriflunomid gehört. Es ist der aktive Metabolit von Leflunomid, das bei der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird. Teriflunomid hemmt das Enzym Dihydroorotsäuredehydrogenase, ein Schlüsselenzym der Pyrimidinsynthese. Durch Unterdrückung der Pyrimidinsynthese kommt es zu einem zyto statischen Effekt auf bestimmte Immunzellen, die T-Zellen. Zusätzlich wird durch Teriflunomid die Funktion verschiedener Immunzellen beeinflusst (Di Nuzzo et al. 2014). Einziger Vertreter der bei MS eingesetzten Fumarsäureester ist das Dimethylfumarat. Es erhöht die Aktivität von Nrf2, einem Transkriptionsfaktor, der die Expression einer Reihe von u. a. antioxidativen Enzymen steuert. Es ist aller dings unklar, ob sich aus dieser Wirkung ein neuroprotektiver Effekt für Dimethyl fumarat ableiten lässt. Dimethylfumarat hemmt außer dem den NF-κB-Signalweg in bestimmten Immunzellen. Derzeit wird angenommen, dass Dimethylfumarat dadurch die Ausdifferenzierung von T-Zellen in die für die Patho physiologie der MS relevante Richtung hemmt (Di Nuzzo et al. 2014). Fumarsäureester werden seit Langem auch schon zur Therapie der Psoriasis eingesetzt Wirkstoffe, die bei (hoch-)aktiven Verlaufsformen der MS eingesetzt werden Die folgenden Wirkstoffe werden nur bei der RRMS eingesetzt: Einziger Vertreter der Alpha-Integrin-Hemmer ist bisher das Natalizumab, ein monoklonaler Antikörper, der sich gegen α4β1-integrin richtet, das zu den Adhäsionsmolekülen gehört. Dieses Adhäsionsmolekül findet sich auf der Zelloberfläche von Leukozyten. Wenn sich Natalizumab an das Adhäsionsmolekül geheftet hat, sind die Leukozyten nicht mehr in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, und können sich nicht mehr an entzündlichen Prozessen im ZNS beteiligen (Rommer et al. 2014). Dies hat den erwünschten Effekt, dass die bei MS ablaufenden Entzündungsprozesse unterdrückt werden. Von Nachteil ist, dass es in seltenen Fällen zu einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) kommen kann, einer Reinfektion mit dem JC-Virus. Die PML tritt nur bei Immunschwäche auf, die u. a. durch Immunsuppressiva hervorgerufen werden kann wie Natalizumab, aber auch andere bei MS oder anderen immunologischen Erkrankungen verwendete Immunsuppressiva. Zu den bei MS zugelassenen S1P-Modulatoren gehört bisher nur Fingolimod. Es führt über einen etwas komplexeren Mechanismus zu einer Hemmung von S1P1-Rezeptoren. Der S1P1- Rezeptor reguliert die Wanderung von Immunzellen zwischen lymphatischen Organen (z. B. Lymphknoten) und Blut- und Lymphgefäßen. Letztlich hemmt Fingolimod den Übertritt ins Blut von bestimmten Immunzellen (Tn- und TCM-Zellen), die somit auch nicht ins Gehirn 5

8 1 Multiple Sklerose gelangen können. TCM-Zellen stellen den Großteil der Zellen, die bei MS zu dem zerstörerischen Entzündungsgeschehen beitragen (Di Nuzzo et al. 2014). Das Alemtuzumab ist ein Anti-CD52-Anti körper, der schon vor vielen Jahren entwickelt wurde und zunächst für die Behandlung von B-Zell-Leukämien zugelassen wurde. Das CD52-Antigen findet sich auf der Zell oberfläche bestimmter Immunzellen, wie z. B. Lympho z yten und Monozyten. Die Bindung von Alemtuzumab führt zur Zytolyse, wodurch die Zahl der im Blut zirkulierenden Zellen nach Gabe von Alemtuzumab stark zurückgeht. Die verschiedenen Immunzelltypen erholen sich nach der Gabe von Alemtuzumab innerhalb von Monaten, jedoch unterschiedlich schnell. Es wird angenommen, dass die Wirkung bei der MS sowohl auf der Minderung von zirku lierenden Zellen des spezifischen Immun systems b eruht als auch auf einer indirekten immunmodulierenden Wirkung, die sich bei der Erholung der Zellbestände zeigt (Freedman et al. 2013). Literatur Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie: Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose. Stand Januar 2012, Ergänzung August Therapie_ _verlaengert.pdf ( ) Di Nuzzo L, Orlando R, Nasca C et al. Molecular pharmacodynamics of new oral drugs used in the treatment of multiple sclerosis. Drug Des Devel Ther 2014;8: Freedman MS, Kaplan JM, Markovic-Plese S. Insights into the mechanisms of the therapeutic efficacy of alemtuzumab in multiple sclerosis. J Clin Cell Immunol 2013;4(4):pii: Kasper LH, Reder AT. Immunomodulatory activity of interferon-beta. Ann Clin Transl Neurol 2014;1(8): Rommer PS, Dudesek A, Stüve O et al. Monoclonal antibodies in treatment of multiple sclerosis. Clin Exp Immunol 2014;175(3):

9 1.2 Meilensteine in der Entwicklung der Mittel gegen Multiple Sklerose 1.2 Meilensteine in der Entwicklung der Mittel gegen Multiple Sklerose Die Geschichte der medikamentösen Therapie der MS beginnt in den 1950er-Jahren mit der Beschreibung der Interferone (McGraw und Lublin 2013) und der Synthese des Azathioprins. Azathioprin ist ein unspezifisch wirkendes Immunsuppressivum ( Tab. 2). In den 1960er-Jahren wurden erstmals Ergebnisse zu Behandlungsversuchen mit diesem Wirkstoff publiziert (Swinburn und Liversedge 1973). Auch heute noch ist Azathioprin vereinzelt in Gebrauch, gilt jedoch als ein Reservemittel (DGN 2014). Ebenfalls in den 1960er-Jahren wurde das Copolymer 1 heute als Glatirameracetat bekannt synthetisiert. Mit dem Copolymer 1 sollte eigentlich im Tiermodell eine Auto immunenzephalitis ausgelöst werden. Doch entsprechende Versuche blieben erfolglos. Stattdessen zeigte sich, dass Copolymer 1 das genaue Gegenteil bewirkte: Es unterdrückte die entzündlichen Vorgänge bei einer experimentellen Autoimmunenzephalitis wurden erste klinische Behandlungsversuche mit Glatirameracetat durchgeführt, 1979 auch mit Beta-Interferon (McGraw und Lublin 2013). Die klinische Entwicklung von Beta-Inter feronen und Glatirameracetat zur Behandlung der schubförmig verlaufenden MS (RRMS) verlief nahezu parallel wurden die Ergebnisse der ersten randomisierten Studie zur Anwendung von Glatirameracetat publiziert, 1988 startete eine der wichtigsten Studien zur Prüfung der Wirksamkeit von Beta-Interferon ließ die FDA das erste Beta-Interferon zur Anwendung bei der RRMS zu, 1996 erfolgte die Tab. 2 Meilensteine in der Entwicklung der Mittel gegen Multiple Sklerose Bis : Erstmals Synthese von Azathioprin 1957: Beschreibung der Interferone 1960er-Jahre: Publikationen zur Anwendung von Azathioprin bei MS 1960er-Jahre: Synthese von Glatirameracetat (Copolymer 1), um experimentell im Tiermodell eine Autoimmunenzephalitis auszulösen 1977: Erste Behandlungsversuche mit Glatirameracetat 1979: Erste Behandlungsversuche mit Beta-Interferon : Publikation zur ersten randomisierten Studie mit Glatirameracetat 1988: Start der klinischen Studie der INFB Multiple Sclerosis Study Group zur Prüfung von Interferon beta : Zulassung des ersten Beta-Interferons durch die FDA 1996: Einführung des ersten Beta-Interferons in Deutschland 1996: Zulassung von Glatirameracetat durch die FDA : Einführung von Glatirameracetat in Deutschland 2002: Beschreibung des Wirkmechanismus von Fingolimod 2003: Publikation der Ergebnisse der klinischen Studie zu Natalizumab 2006 steht mit Natalizumab erstmals ein spezifisch wirksames Arzneimittel zur Anwendung bei schweren Verläufen der schubförmig remittierenden MS zur Verfügung Seit 2011 Seit 2011 steht mit Fingolimod das erste spezifisch wirkende Arzneimittel zur Verfügung, das oral eingesetzt werden kann Seit 2013 mit Alemtuzumab, Teriflunomid und Dimethylfumarat Einführung dreier weiterer neuer Therapieansätze zur Behandlung der MS Quelle: IGES Institut 7

10 1 Multiple Sklerose Zulassung von Glatirameracetat. In Deutschland stand das erste Beta-Interferon 1996 zur Verfügung und Glatirameracetat wurde 2001 eingeführt. Damit waren die Voraussetzungen für die Etablierung der bis heute gültigen medi kamentösen Standardtherapie bei der RRMS gegeben. Sowohl Beta-Interferone als auch Glatirameracetat wirken über verschiedene Mechanismen, die insbesondere für Glatirameracetat auch noch weitgehend ungeklärt sind, immunmodulatorisch, beeinflussen also die für die Pathogenese der MS-relevanten Immunprozesse. Mit dem Jahrtausendwechsel begann die Entwicklung der zweiten Generation von MS-Medikamenten. Grob zusammenfassend kann man sagen, dass alle neuen Arzneimittel über verschiedene Mechanismen hemmend auf die Immunzelltypen wirken, die für die Entstehung der MS relevant sind wur- de der Wirkmechanismus von Fingolimod b eschrieben (Brinkmann et al. 2002). Fingo limod war das erste der neuen Arzneimittel, das oral angewendet wird, und ist seit 2011 verfügbar wurden die Ergebnisse der klinischen Studie zu Natalizumab publiziert (Miller et al. 2003). Natalizumab ist seit 2006 in Deutschland verfügbar und war das erste spezifisch wirkende Arzneimittel zur Anwendung bei schweren Verläufen der MS. In den Jahren 2013 und 2014 wurden gleich drei Wirkstoffe zur Behandlung der MS eingeführt. Alemtuzumab und Dimethylfumarat sind allerdings keine neuen Wirkstoffe, da beide schon vor vielen Jahren zur Behandlung anderer Erkrankungen zugelassen wurden. Auch der dritte Wirkstoff, das Teriflunomid, war prinzipiell schon im Einsatz, denn es handelt sich um den aktiven Metaboliten des bei rheumatoider Arthritis angewendeten Leflunomids. Literatur Brinkmann V, Davis MD, Heise CE et al. The immune modulator FTY720 targets sphingosine 1-phosphate receptors. J Biol Chem 2002;277(24): Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie: Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose. Stand Januar 2012, Ergänzung August Therapie_ _verlaengert.pdf ( ) McGraw CA, Lublin FD. Interferon beta and glatiramer acetate therapy. Neurotherapeutics 2013;10(1):2 18 Miller DH, Khan OA, Sheremata WA et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003;348(1):15 23 Swinburn WR, Liversedge LA. Long-term treatment of multiple sclerosis with azathioprine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1973;36(1):

11 1.3 Neueinführungen zur Therapie der Multiplen Sklerose in den v ergangenen 5 Jahren 1.3 Neueinführungen zur Therapie der Multiplen Sklerose in den vergangenen 5 Jahren dreimal wöchentlich wie die nicht pegylierten Beta-Interferone. Alle anderen Wirkstoffe stellen neue Therapie ansätze für die Behandlung der RRMS dar. In den vergangenen fünf Jahren wurden fünf Letztlich führen alle diese Wirkstoffe dazu, neue Wirkstoffe zur Behandlung der schub- dass die Menge von bestimmten Immunzellen förmig remittierenden MS (RRMS) eingeführt im Blut abnimmt, wobei das Muster der betrof( Tab. 3). fenen Zelltypen durchaus unterschiedlich sein Davon ist lediglich einer, das Peginterferon kann. Zusätzlich zur reinen Reduktion der Zahl beta-1a, einem bestehenden Therapieansatz zirkulierender Zellen können die Wirkstoffe zuzuordnen. Bei Peginterferon beta-1a han- auch immunmodulatorische Effekte haben. delt es sich um ein pegyliertes Beta-Interferon. Fingolimod wird nur eingesetzt bei RRMS mit Durch die Pegylierung kann die Anwendungs- trotz Behandlung hoher Krankheitsaktivität häufigkeit gesenkt werden. Der Wirkstoff wird bzw. bei rasch fortschreitendem Verlauf. alle zwei Wochen gespritzt und nicht ein- bzw. Tab. 3 Neue Wirkstoffe zur Therapie der Multiplen Sklerose der vergangenen fünf Jahre Jahr Wirkstoff Therapieansatz Anwendung 2011 Fingolimod S1P-Rezeptor-Modulatoren RRMS mit hoher Krankheitsaktivität oder rasch fortschreitend 2013 Teriflunomid Pyrimidinsynthesehemmer RRMS 2013 Alemtuzumab Anti-CD52-Antikörper RRMS mit aktiver Erkrankung 2014 Dimethylfumarat Fumarsäureester RRMS 2014 Peginterferon beta-1a Beta-Interferone RRMS RRMS: schubförmig remittierende MS ( relapsing-remitting MS) Quelle: IGES Institut 9

12 1 Multiple Sklerose 1.4 Multiple Sklerose Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche neurologische Erkrankung, bei der sich Entzündungsherde im zentralen Nervensystem (ZNS) bilden. Die entzündlichen Prozesse schädigen die Umhüllungen der Nerven, die sogenannten Myelinscheiden, und es kommt zu Demyelinisierungserscheinungen. Als Folge wird die Signalweiterleitung zwischen den Nervenzellen gestört, was zu unterschiedlichsten neurologischen Ausfallerscheinungen führt, je nachdem, in welchen Regionen des ZNS sich die Entzündungsherde befinden. In Abhängigkeit der verschiedenen Verlaufs formen der MS können sich die Schädigungen wieder zurückbilden oder fortlaufend akkumulieren. Die MS beginnt meist im jungen Erwachsenenalter und ist in dieser Altersgruppe die häufig ste chronische ZNS-Erkrankung (DGN 2014). Entsprechend einer aktuellen Auswertung des deutschen MS-Registers sind die Patienten zu Beginn der Erkrankung knapp 33 Jahre alt (MS Forschungs- und Projektentwicklungs-Gmbh 2014). MS ist bislang nicht heilbar. Mit den verfüg baren Therapien können die Entzündungs prozesse gehemmt werden, bislang jedoch nur bei bestimmten Verlaufsformen der MS, insbesondere bei schubförmig remittierendem Verlauf (Abschnitt 1.4.4). zeichen, dass der Vitamin-D-Spiegel eine Rolle spielt (Duan et al. 2014). Frauen erkranken sehr viel häufiger als Männer Diagnose Da es für die Diagnose der MS keinen eindeutigen biologischen Marker gibt, sind für die Feststellung der Krankheit mehrere Elemente nötig. Die aktuell geltenden Diagnosekriterien beruhen dabei auf einem Nachweis von Krankheitszeichen und Entzündungsherden zu verschiedenen Zeitpunkten bzw. an verschiedenen Orten im ZNS als Anzeichen für die zeitliche und örtliche Dissemination, wobei Dissemination am besten mit Streuung zu übersetzen ist. Wegen der charakteristischen Dissemination wird die MS auch als Encephalomyelitis disseminata bezeichnet. Zur Diagnose führt die ausführliche Anamnese, auch um ggf. Hinweise auf vergangene Krankheitsschübe zu erhalten, eine gründliche neurologische Untersuchung zur genauen Erfassung von Störungen sowie verschiedene weitere Untersuchungen, die u. a. dem Ausschluss anderer Krankheiten dienen. Eine wesentliche Rolle spielt die bildgebende Diagnostik in Form der Kernspintomographie (MRT). Mithilfe der MRT lassen sich die zeitliche und die örtliche Dissemination bereits nach dem ersten Schub nachweisen, sodass die Diagnose MS heute vielfach früher und mit größerer Sicherheit gestellt werden kann Krankheitsursachen Symptome Bis heute weiß man nicht genau, was zur Entstehung der Krankheit führt. Es wird von einer Autoimmunreaktion ausgegangen, die vermutlich sowohl von erblichen als auch von verschiedenen Umweltfaktoren (z. B. Virusinfektionen) in unterschiedlichem Ausmaß beeinflusst wird und bei der Entzündungs- und Immunzellen körpereigene Strukturen angreifen. Es gibt An- 10 MS verläuft bei jedem Betroffenen anders, je nachdem, welche Regionen im ZNS von den krankhaften Entzündungsvorgängen betroffen sind. Einfluss auf den Krankheitsverlauf haben zudem das Lebensalter, in dem die Krankheit ausbricht, sowie die Krankheitsdauer. Dennoch gibt es einige typische Anzeichen,

13 1.4 Multiple Sklerose die besonders charakteristisch für die MS sind. Zu Beginn der Erkrankung können dies bspw. Empfindungsstörungen an Armen und Beinen, Gangstörungen und Gangunsicherheiten sowie Zeichen für eine Entzündung des Sehnervs (Optikusneuritis) sein (DGN 2014). Die klassi schen Symptome der Optikusneuritis sind Sehstörungen bspw. unscharfes Sehen und Schmerzen bei Augenbewegungen. Ein sehr typisches MS-Symptom sind außerdem Doppel bilder. Im Krankheitsverlauf können neben vielen anderen auch solche Symptome auftreten, die für die Patienten besonders einschränkend sind. Dazu gehören bspw. Muskelsteife (Spastik) und Muskelschwäche, die zur Einschränkung der Mobilität beitragen können. Häufig sind außerdem Störungen von Blasen-, Darm- und Sexualfunktion. Dazu können erhöhte Erschöpfbarkeit (Fatigue), kognitive Störungen oder Depressionen kommen, um nur einige Beispiele zu nennen (DGN 2014). Da viele dieser Symptome die Betroffenen in ihrem täg lichen Leben erheblich einschränken können, kommt der symptomatischen Therapie eine wesentliche Bedeutung zu (Kap. 1.5) Krankheitsverlauf Die Multiple Sklerose hat sehr individuelle Krankheitsverläufe. Häufigkeit und Dauer der entzündlichen Prozesse im ZNS und der daraus folgenden Störungen unterscheiden sich von Patient zu Patient. Die Krankheit wird in verschiedene Stadien und Verlaufsformen eingeteilt: Sie kann in Schüben verlaufen oder chronisch voranschreiten. Den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen u. a. Faktoren wie ein Krankheitsausbruch vor dem 35. Lebensjahr, ein monosymptoma tischer Beginn oder nur kurze, sich gut zurückbildende Schübe. Prognostisch eher ungünstig sind Faktoren wie z. B. lang andauernde und schlecht zurückbildende Schübe sowie ein durch zahlreiche Symptome gekennzeichneter Beginn der Erkrankung mit früh einsetzenden motorischen Symptomen und Störungen, die aus einer Schädigung des Kleinhirns resultieren (z. B. Störungen der Bewegungsabläufe) (DGN 2014). Als Anfangsstadium der Erkrankung gilt das klinisch isolierte Syndrom (KIS). Dabei treten erstmalig typische klinische Symptome auf, doch ist der Nachweis der zeitlichen Dissemination klinisch noch nicht möglich. Dennoch kann mithilfe der MRT die Diagnose einer MS gestellt werden, wenn hierbei Läsionen aufgespürt werden, die definierten Kriterien entsprechen und die als Anzeichen für die erwähnte Dissemination gelten. Bei der großen Mehrzahl der Patienten, nämlich mehr als 80 %, manifestiert sich die MS als schubförmig remittierende (zurückbildende) Verlaufsform ( relapsing-remitting MS, RRMS) (DGN 2014). In der Regel verschwinden die Symptome binnen sechs bis acht Wochen und bis zum nächsten Schub verschlechtert sich die Symptomatik nicht. Bleiben die Schubsymptome jedoch länger als ein halbes Jahr bestehen, dann ist die Wahrscheinlichkeit für eine Rückbildung gering und liegt unter 5 % (Ellison 1994, zitiert in DGN 2014). Ein Schub wird dabei gemäß der DGN-Leitlinie wie folgt definiert: Es müssen neue Krankheitszeichen auftreten und länger als einen Tag anhalten. Der zeitliche Abstand zum vorherigen Schub muss mindestens 30 Tage betragen. Außerdem dürfen die Symptome nicht auf eine veränderte Körpertemperatur oder Infektion zurückgehen. Bei rund jedem zweiten MS-Erkrankten mit schubförmigem Verlauf verschlechtern sich ohne Behandlung nach rund zehn Jahren die Symptome und Beeinträchtigungen. Das heißt, es entwickelt sich ein sekundär progredienter Verlauf der MS (SPMS) (DGN 2014). Verläuft die Erkrankung von Beginn an ohne Schübe, aber mit einer schleichenden Zunahme 11

14 1 Multiple Sklerose der Symptome, wird von der primär progredienten Verlaufsform der MS (PPMS) gesprochen. Von dieser Verlaufsform sind etwa 10 bis 15 % der MS-Patienten betroffen (DGN 2014). Je länger MS besteht, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Patienten von Behinderungen betroffen sind. Allerdings ist der Verlauf der Erkrankung individuell sehr unterschiedlich. Eine ältere Studie aus Frankreich, die im Jahr 2000 publiziert wurde (Datenerhebung 1997), zeigt, dass etwa die mediane Zeit bis zu einer Einschränkung der Gehfähigkeit (Score 4 der Kurtzke Disability Status Scale) bei 8,4 Jahren nach Beginn der Erkrankung lag (Confavreux et al. 2000). Eine jüngere Studie aus den USA mit allerdings deutlich kleinerer Kohortengröße fand jedoch, dass die mediane Dauer bis zum Erreichen einer moderaten Behinderung (EDSS-Score mindestens 3) bei 17 Jahren nach Diagnosestellung lag (Pittock et al. 2004). In beiden Studien war die Dauer bis zum Erreichen der angegebenen Behinderung bei Patienten mit PPMS deutlich kürzer und bei Patienten mit RRMS deutlich länger. Patienten mit MS haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine kürzere Lebenserwartung. Zahlreiche Studien aus den vergangenen 20 Jahren zeigten, dass nach Diagnose einer MS die weitere Lebenserwartung zwischen 20 und 45 Jahren liegt, wobei jüngere Studien längere Überlebenszeiten angaben. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung war die Lebenserwartung bei Patienten mit MS um 6 bis 14 Jahre kürzer. Eine aktuelle französische Studie, die eine Studienpopulation von über Patienten umfasste, ergab, dass die Lebenserwartung bei Patienten mit MS insgesamt um sieben Jahre geringer ist als bei der Bevöl k erung allgemein. Die verminderte Lebenserwartung zeigte sich erst ab 20 Jahren nach Beginn der MS (Leray et al. 2015). Die Versorgung von Menschen mit MS ist mit hohen Kosten verbunden, die nach Verlaufsform, Schubaktivität und Behinderungsgrad 12 variieren. Die direkten medizinischen Kosten (u. a. für Krankenhausaufenthalte, ambulante Versorgung, Medikamente) beziffern unter den wenigen veröffentlichten gesundheitsökonomischen Studien Kobelt et al. (2006) mit durchschnittlich rund Euro pro Patient und Jahr. Hinzu kommen Kosten direkter, nichtmedizinischer Leistungen (u. a. für Hilfsmittel, Umbauten im Lebensumfeld, Transporte, Haushaltshilfen) in Höhe von rund Euro jährlich pro Patient. Den größten Kostenblock innerhalb der direkten medizinischen Kosten stellen dabei Arzneimittel dar, gefolgt von Ausgaben für stationäre und ambulante Leistungen. Weil vor allem junge Erwachsene zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr von MS betroffen sind, kommt darüber hinaus den indirekten Krankheitskosten infolge von Produktivitätsausfällen durch Erwerbsunfähigkeit und Frühverrentung eine große Bedeutung zu. Nach Ergebnissen des deutschen MS-Registers waren 39,4 % der MS-Betroffenen vorzeitig berentet, in Abhängig keit der Schwere der Behinderung (Flachenecker 2008). Aktuellere Zahlen zum Anteil der Patienten mit Erwerbsminderungsrente liegen derzeit nicht vor. Eine erhebliche nicht in direkten Kosten fassbare Krankheitslast ergibt sich aus den persönlich erlebten Einschränkungen der Lebensqualität durch MS.

15 1.4 Multiple Sklerose Literatur Confavreux C, Vukusic S, Moreau T et al. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000;343(20): Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie: Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose. Stand Januar 2012, Ergänzung August Therapie_ _verlaengert.pdf ( ) Duan S, Ly Z, Fan X et al. Vitamin D status and the risk of multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Neurosci Lett 2014;570: Flachenecker, P, Stuke K, Elias W et al. Multiple sclerosis registry in Germany: results of the extension phase 2005/2006. Deutsches Ärzteblatt 2008; 105(7): Kobelt G, Berg J, Lindgren P et al. Costs and quality of life of multiple sclerosis in Germany. Eur J Health Econ 2006;7(Suppl 2):S34 44 Leray E, Vukusic S, Debouverie M et al. Excess mortality in patients with multiple sclerosis starts at 20 years from clinical onset: Data from a large-scale French observational study. PLoS One 2015;10(7):e MS Forschungs- und Projektentwicklungs-Gmbh (msfp). Aktuelles aus dem MS-Register der DMSG, Bundesverband e. V ( ) Pittock SJ, Mayr WT, McClelland RL et al. Disability profile of MS did not change over 10 years in a population-based prevalence cohort. Neurology 2004;62(4): Schmidt RM, Hoffmann F et al. (Hrsg). Multiple Sklerose. 6. Aufl., Urban & Fischer Verlag/ Elsevier GmbH

16 1 Multiple Sklerose 1.5 Therapie der Multiplen Sklerose Die Multiple Sklerose kann immer noch nicht geheilt werden. Doch es steht inzwischen eine Vielzahl wirksamer Therapieansätze zur Verfügung, um den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen sowie die Symptome der Erkrankung zu behandeln. Die in einer Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) beschriebene Therapie unterscheidet zwischen der Behandlung von Schüben und der verlaufsmodifizierenden Behandlung bei milden/moderaten oder (hoch-)aktiven Verläufen bei den verschiedenen MS-Formen (KIS, RRMS, SMPS). Zudem nennt sie therapeutische Optionen zur Behandlung der Symptome der MS (DGN und KKNMS 2014) ( Abb. 1). Zur medikamentösen Therapie gehören vor allem Wirkstoffe, die auf verschiedenste Art und Weise auf das Immunsystem wirken. So werden bei der verlaufsmodifizierenden Therapie immunmodulatorische und immunsuppressive Arzneimittel eingesetzt. Die meisten der verfügbaren Wirkstoffe müssen gespritzt werden. Inzwischen stehen jedoch auch neue, als Tabletten einzunehmende Medikamente als zusätzliche Therapieoptionen bereit Behandlung akuter Schübe Die Akutbehandlung eines Schubs erfolgt standardmäßig mit der Gabe von hochdosierten entzündungshemmenden Glukokortikoiden über einige Tage, meist Methylprednisolon (DGN 2014). Dies wird als Pulstherapie bezeichnet. Belegt ist vor allem, dass sich durch die Pulstherapie die Symptome eines Schubs schneller zurückbilden. Bei Nichtansprechen wird die Therapiedauer zunächst verlängert und die Dosis erhöht. Zeigt die Kortisontherapie keine Wirkung, können Verfahren der Blutwäsche (Plasmapherese oder Immunadsorp- 14 tion) als Krisenintervention erwogen werden, um die an den Krankheitsprozessen beteiligten körpereigenen Eiweißstoffe zu entfernen Verlaufsmodifizierende Immuntherapie bei mildem oder moderatem Krankheitsverlauf Als Basistherapie der schubförmig verlaufenden MS (relapsing-remitting MS, RRMS) dienen die seit Langem etablierten Beta-Interferone und das Glatirameracetat sowie die erst seit Kurzem zur Behandlung der MS zugelassenen Wirkstoffe Dimethylfumarat oder Teriflunomid. Zu den Beta-Interferonen gehören Interferon beta-1a und Interferon beta-1b, die parenteral (subkutan oder intramuskulär) verabreicht werden müssen. Die Beta-Interferone und Glatiramer acetat sind neben der Behandlung der RRMS auch zur Therapie des erstmaligen demyelinisierenden Ereignisses (KIS) mit einem hohen Risiko für die Entwicklung einer klinisch gesicherten MS zugelassen. Ziel der Basistherapie bei RRMS ist es, bestmöglich zu verhindern, dass eine klinisch relevante und messbare Krankheitsaktivität der MS auftritt (Gold 2012). Bei primär progredienter MS (PPMS), der kontinuierlich fortschreitenden MS, sind Beta-Interferone und auch andere verlaufsmodifizierende Therapien nicht wirksam. Reservemittel für die Basistherapie bei RRMS sind das aus der Tumortherapie und Transplantationsmedizin stammende und immunsuppressiv wirkende Azathioprin sowie Immunglobuline. Azathioprin ist angezeigt bei schubförmiger Multipler Sklerose, wenn eine immunmodulatorische Therapie indiziert und eine Therapie mit Beta-Interferonen nicht möglich ist oder unter einer bisherigen Therapie mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde. Intravenöse Immunglobulinpräparate sollen das Immunsystem modulieren, haben jedoch keine Zulassung für MS.

17 1.5 Therapie der Multiplen Sklerose Schubtherapie (Hoch-)aktive Verlaufsform KIS1 Milde/moderate Verlaufsform Verlaufsmodifizierende Therapie Indikation Abb. 1 Stufentherapie der Multiplen Sklerose Glatirameracetat Interferon-β 1a im Interferon-β 1a sc Interferon-β 1b sc RRMS1 SPMS1 1. Wahl 2. Wahl Alemtuzumab Fingolimod Natalizumab Mitoxantron Experi( Cyclophos- mentelle Verfahren phamid)4 3. Wahl mit aufgesetzten Schüben ohne aufgesetzte Schübe Interferon-β Mitoxantron 1a sc ( Cyclophos Interferon-β phamid)4 1b sc Mitoxantron ( Cyclophosphamid)4 Dimethylfumarat Glatirameracetat Interferon-β 1a im Interferon-β 1a sc Interferon-β 1b sc PEG-IFN-β 1a sc Teriflunomid ( Azathioprin)2 ( IVIg)3 2. Wahl Plasmaseparation 1. Wahl Methylprednisolonpuls Anmerkung: Bei Versagen einer verlaufsmodifizierenden Therapie bei milder/moderater Verlaufsform einer MS werden diese Patienten wie bei einer aktiven MS behandelt. 1) Substanzen in alphabetischer Reihenfolge; die hier gewählte Darstellung impliziert keine Überlegenheit einer Substanz gegenüber einer anderen innerhalb einer Indikationsgruppe (dargestellt innerhalb eines Kastens) 2) zugelassen, wenn Interferon-β nicht möglich oder unter Azathioprin-Therapie stabiler Verlauf erreicht 3) Einsatz nur postpartal im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere vor dem Hintergrund fehlender Behandlungs a lternativen 4) zugelassen für bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten, somit lediglich nur für fulminante Fälle als Ausweichtherapie vorzusehen, idealerweise nur an ausgewiesenen MS-Zentren Quelle: IGES-Nachbildung aus DGN und KKNMS

18 1 Multiple Sklerose Verlaufsmodifizierende Therapie des (hoch-)aktiven Krankheitsverlaufs Ist die Krankheitsaktivität bei schubförmiger MS mit den Basistherapeutika nicht unter Kontrolle zu bekommen, wird die nächste Stufe der Therapie angewendet. Im Fokus dieser Eskalationstherapie steht die weitgehende Kontrolle der Krankheitsaktivität und somit die Stabilisierung des Krankheitsverlaufs (Gold 2012). Die zur Behandlung zur Verfügung stehenden Substanzen der ersten Wahl sind Natalizumab, Fingolimod oder Alemtuzumab. Alle genannten Wirkstoffe sind noch nicht so lange für die Therapie verfügbar. Das früher für die Eskalation eingesetzte Mitoxantron gilt inzwischen laut DGN-Leitlinie als Mittel der zweiten Wahl. Mitoxantron wurde zur Tumortherapie entwickelt und wirkt unselektiv immunsuppressiv. Als letzte Therapieoption ist vorgesehen, dass mit experimentellen Verfahren individuelle Heilversuche unternommen werden können. So kann bspw. nach Ausschöpfen aller anderen Mittel die Anwendung des Zytostatikums Cyclo phosphamid erwogen werden. Es hat keine Zulassung für die Therapie der MS. Zur Therapie der SPMS stehen nur wenige therapeutische Optionen zur Verfügung: Beta-Interferone, Mitoxantron sowie Cyclophosphamid für fulminante Fälle als Ausweichtherapie. Für die Behandlung der PPMS ist aktuell weder eine medikamentöse Therapie zugelassen, noch existiert eine Leitlinienempfehlung für einen wirksamen Therapieansatz. Beta-Interferone und Glatirameracetat sind bei PPMS unwirksam Symptomatische Therapie Trotz deutlicher therapeutischer Fortschritte kommt es im Verlauf und bei Fortschreiten der Krankheit bei vielen Patienten zu zunehmenden körperlichen und motorischen Beeinträchtigungen. Zu den besonders belastenden 16 und häufigsten Symptomen gehören erhöhter Muskeltonus (Spastik) und eingeschränkte Mobilität durch Einschränkung der Gehfähigkeit, Schmerzen, schnelle physische und psychische Ermüdbarkeit (Fatigue), kognitive Störungen sowie Blasen- und Sexualfunktionsstörungen (DGN 2014). Die Behandlung und Linderung von Symptomen der MS haben daher für Betroffene eine zentrale Bedeutung und gehören zu einem umfassenden Therapiekonzept. Dies beinhaltet entsprechend der DGN-Leitlinie medikamentöse Therapien, aber auch nichtmedikamentöse Maßnahmen wie Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie, psychologische Therapie einschließlich der multimodalen Rehabilitation. Gegebenenfalls sind stationäre Akutbehandlungen erforderlich. Das Ziel ist eine Verbesserung der Lebensqualität der Patien ten, indem ihre durch die Symptome eingeschränkten funktionellen Fähigkeiten wieder hergestellt, verbessert und möglichst lange erhalten bleiben. Grundlage einer antispastischen Therapie sind neben der Ausschaltung, Reduktion und Vermeidung spastikauslösender Faktoren primär die nichtapparative und die apparative Physiotherapie und bei nicht ausreichender Wirkung antispastische, muskelrelaxierende Medikamente (z. B. Baclofen, Tizanidin, Gabapentin, Dantrolen, Tolperison, Benzodiazepine). Auch ein Cannabinoid-Präparat ist bei schwerer Spastik zugelassen. Bei ausgeprägten lokalen Spastiken kann das Neurotoxin Botulinum toxin gespritzt werden. Die Behandlung des Fatigue-Syndroms besteht in erster Linie aus nichtmedikamentösen Maßnahmen wie etwa leichtem Ausdauertraining. Unterstützend wirken der Leitlinie zufolge psychologische Interventionen wie eine kognitive Verhaltenstherapie, Gruppenangebote oder Selbstmanagement-Programme. Zur medikamentösen Therapie werden Amantadin, Modafinil und Pemolin genannt, wobei die Studienlage zur Anwendung unzureichend ist.

19 1.5 Therapie der Multiplen Sklerose Zu den häufigsten kognitiven Beeinträchtigungen gehören Aufmerksamkeits- und Konzentrationsstörungen, verzögerte Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit oder Gedächtnisstörungen. Die therapeutischen Möglichkeiten bestehen grundsätzlich in einem störungsspezifischen kognitiven Training, der Vermittlung von Kompensationsstrategien, einer begleitenden Psychotherapie einschließlich Beratung der Angehörigen. Es existiert derzeit keine zu empfehlende medikamentöse Therapie. Gegen Blasenstörungen, einer weiteren häufigen Komplikation der MS, ist die Grundlage nichtmedikamentöser Maßnahmen die Verhaltenstherapie. Dazu gehören das Führen von Miktionstagebüchern, das Abstimmen der richtigen Trinkmenge in Abhängigkeit vom Störungsmuster, Beckenbodentraining, Biofeedbackverfahren und das Selbstableiten des Harns über einen Katheter. Medikamentös werden Anticholinergika und Botulinumtoxin A eingesetzt. Die Therapie sexueller Funktionsstörungen beinhaltet psychotherapeutische Verfahren, medikamentöse (Phosphodi esterase-5-inhibitoren, Prostaglandine) sowie nichtmedikamentöse Therapien. Literatur Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie: Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose. Stand Januar 2012, Ergänzung August Therapie_ _verlaengert.pdf ( ) Kompetenznetz Multiple Sklerose [18. August 2015] Gold R, Hartung HP, Stangel M et al. Therapieziele von Basis- und Eskalationstherapien zur Behandlung der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose. Akt Neurol 2012;39(7):

20 1 Multiple Sklerose 1.6 Bedarf und Versorgung Die aktuelle Leitlinie zur Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose (MS) geht davon aus, dass die MS die häufigste chronisch verlaufende Erkrankung des zentralen Nervensystems ist, von der in Deutschland mehr als Patienten betroffen sind (Deutsche Gesellschaft für Neurologie [DGN], Kompetenznetz Multiple Sklerose [KKNMS] 2014). Nach Angaben der Homepage der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) sollen in Deutschland hochgerechnet rund Menschen an Multipler Sklerose erkrankt sein. Es findet sich dort auch der Hinweis, dass es nach neueren Analysen deutlich mehr sein könnten (DMSG 2015) Neuere Analysen weisen tatsächlich darauf hin, dass die Zahl der Betroffenen höher liegen dürfte, als bisher angenommen. Eine Routinedatenanalyse auf Basis von Daten der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns kam zu dem Ergebnis, dass im Jahr 2009 die Zahl der Patienten mit MS in Deutschland hochgerechnet bei lag, d. h., 175 von Einwohnern erkrankt waren (Höer et al. 2014). Eine etwas aktuellere Analyse, die sich auf die Datengrundlage für den morbiditätsadjustierten Risikostrukturausgleich stützt, kommt zu noch deutlich höheren Zahlen: 2010 wurde bei fast Patienten der GKV die Diagnose MS in mindestens einem Quartal dokumentiert, d. h. bei 289 von Versicherten. Bei rund der Patienten (68 %) fand sich die Diagnose in jedem Quartal, bei knapp Versicherten (88 %) waren zwei Diagnosen dokumentiert (Petersen et al. 2014). Frauen sind von MS mehr als doppelt so häufig betroffen wie Männer. So berechnet die Studie von Höer et al. (2014) für 2009 in Deutschland betroffene Männer und rund betroffene Frauen. Zu einem ähnlichen Verhältnis kommt die Analyse von Petersen et al. (2014) 18 mit einer mittleren Prävalenz von 382/ bei den Frauen und 167/ bei den Männern. Weltweit sollen mehr als zwei Millionen Menschen an MS erkrankt sein. Europa gilt als Hochprävalenzregion, und es wird angenommen, dass mehr als die Hälfte der weltweit von MS betroffenen Menschen in Europa ansässig ist. Die Ursachen für diese gravierenden Unterschiede in der Prävalenz werden einerseits in unterschiedlicher genetischer Prädisposition gesehen. Darüber hinaus sollen auch unterschiedliche Umweltweinflüsse von Bedeutung sein (Kingwell et al. 2013). Ein Vergleich der Prävalenz zwischen verschiedenen europä ischen Ländern ist kaum möglich. Eine aktuelle systematische Untersuchung zu dem Thema (Kingwell et al. 2013) stellt fest, dass es eine Tendenz für höhere Prävalenz in den nörd lichen Regionen Europas gibt, was die Rolle der geografischen Breite unterstützt MS soll umso häufiger sein, je weiter entfernt vom Äquator eine Region ist. Die Analyse von Kingwell et al. kommt zu dem Schluss, dass die Qualität der durchgeführten Studien abhängig von der Region und dem Zeitraum sehr variabel und damit die Vergleichbarkeit eingeschränkt ist. Für Deutschland konnte in den letzten Jahren ein Anstieg der dokumentierten MS-Diagnosen gezeigt werden (Höer et al. 2014). Über einen Anstieg der MS-Prävalenz wie auch der Inzidenz, auch über einen sehr viel längeren Zeitraum, wird in vielen Publikationen berichtet (z. B. Bentzen et al. 2010, Koutsouraki 2010, Midgard 2012, Alcalde-Cabero et al. 2013, Kingwell et al. 2013). Die Ursachen für den Anstieg sind nicht sicher geklärt. Vermutet werden bspw. geänderte Umweltfaktoren. Eine Rolle spielt vermutlich auch, dass die Diagnose inzwischen wegen vereinfachter Diagnosekrite rien bereits früher im Krankheitsverlauf gestellt werden kann (Petersen et al. 2014). Einen Trend zu früherer Diagnosestellung lassen auch die

21 1.6 Bedarf und Versorgung Daten des deutschen MS-Registers erkennen (MS Forschungs- und Projektentwicklungs- Gmbh 2014). Da inzwischen eine möglichst früh beginnende immunmodulatorische Therapie der MS empfohlen wird (DGN/KKNMS 2014), ist die frühere Diagnosestellung für die Patienten sehr relevant. Für die Abschätzung des Behandlungsbedarfs ist es wichtig, den Anteil der verschiedenen Verlaufsformen der MS zu kennen. Die Ergebnisse des deutschen MS-Registers aus dem Jahr 2014 liefern dazu folgende Angaben, die sich auf die über in dem Register erfassten Patienten beziehen: Mit 59 % war der Anteil von Patienten mit schubförmigen Verlauf (RRMS) am höchsten, gefolgt von 26 % mit einem sekundär progredienten Verlauf (SPMS) und 8 % der Patienten mit einem primär progredienten Verlauf (PPMS). Bei 3,6 % der Patienten lag ein klinisch isoliertes Syndrom vor, und bei 4 % der registrierten Patienten war die MS nicht eindeutig klassifiziert (MS Forschungs- und Projektentwicklungs-gGmbH 2014). Eine immunmodulierende Therapie wird auf jeden Fall für die Behandlung von Patienten mit schubförmiger MS empfohlen. Auch beim klinisch isolierten Syndrom (KIS) kann unter bestimmten Voraussetzungen eine immun modulatorische Therapie begonnen werden. Bei sekundär progredienter MS kann mit Beta- Interferonen behandelt werden, wenn bei den Patienten weiterhin klinische Schübe auftreten. Für die immunmodulatorische Behandlung der primär progredienten MS ist derzeit weder eine Therapie zugelassen, noch gibt es Hinweise aus klinischen Studien, dass ein bekanntes Arzneimittel bei dieser Verlaufsform von Nutzen wäre (DGN/KKNMS 2014). In der Analyse der Verordnungsdatenanalyse der Kassenärztlichen Vereinigung Bayern lag der Anteil von Versicherten mit Verordnungen für eine immunmodulatorische Therapie im Jahr 2009 bei 50,5 % (einschließlich Mitoxan- tron und Natalizumab). Petersen et al. (2014) fanden für 2010, dass rund 49 % der Patienten eine MS-spezifische Therapie (einschließlich Schubtherapie mit Kortikosteroiden) erhalten hatten. Eine ältere Analyse aus dem deutschen MS-Register fand 37,6 % der Patienten, die im Jahr 2005/2006 mit Interferon beta, und 8,9 % der Patienten, die mit Glatirameracetat behandelt wurden, also insgesamt knapp 47 % der Patienten mit immunmodulatorischer Therapie (Flachenecker et al. 2008). Aus den aktuell publizierten Zahlen ergeben sich rund bis Patienten mit MS in der GKV (Höer et al. 2014, Petersen et al. 2014). Der Anteil von Patienten mit immunmodulatorischer Therapie kann nach den publizierten Daten mit 50 % angenommen werden. Bei einer geschätzten Prävalenz von ca bis Patienten mit MS in der GKV (Höer et al. 2014, Petersen et al. 2014) kann die die Anzahl der MS-Patienten mit einer immunmodulierenden Therapie in der GKV-Population auf bis Patienten geschätzt werden. Anhand des Verbrauchs von spezifischen, krankheitsmodifizierenden MS-Medikamenten kann geschätzt werden, wie viele Patienten in der Vergangenheit hätten behandelt werden können ( Abb. 2). Bei Annahme eines Bedarfs von einer DDD täglich lag im Jahr 2005 die Zahl der behandelbaren Patienten bei knapp und hat sich 2014 mit knapp mehr als verdoppelt. Da unter Umständen der Bedarf für die Erhaltungstherapie geringer als eine DDD sein kann, sind die Zahlen als Mindestwerte zu verstehen. Der aktuelle Wert korrespondiert sehr gut mit der Schätzung (siehe oben) zur Anzahl behandelter Patienten in der GKV. Eine valide Modellierung des Behandlungs bedarfs mit immunmodulatorischen Arzneimitteln bei Patienten der GKV kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nur für Patienten mit RRMS erfolgen. Mangels entsprechender aktueller Daten kann für Patienten mit SPMS 19

22 1 Multiple Sklerose Abb. 2 Anzahl der Patienten, die mit spezifischen, immunmodulatorisch wirkenden Arznei mitteln hätten behandelt werden können Anzahl der Patienten Behandelbare Patienten Quelle: IGES-Berechnungen nach NVI-Daten (INSIGHT Health) und aufgesetzten Schüben der Bedarf nicht geschätzt werden. Geht man von bis MS-Patienten in der GKV aus und nimmt an, dass entsprechend den Auswertungen des deutschen MS-Registers 59 % eine RRMS haben, dann läge der Behandlungsbedarf mindestens bei bis Patienten, zuzüglich der Patienten, bei denen die MS sekundär progredient mit aufgesetzten Schüben verläuft. In aktuellen Beschlüssen des G-BA zu Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Patienten mit RRMS zugelassen sind, wird für die GKV die Zahl von ca bis Patienten genannt, die für eine Behandlung in Frage kommen (G-BA 2014a, 2014b). Unter diesen Annahmen kommt die Zahl der behandelbaren Patienten dem Mindestbedarf inzwischen recht nahe. Bei der Schätzung der Zahl der behandelbaren Patienten kann der 20 Verbrauch an nicht spezifischen Arzneimitteln (wie bspw. Mitoxantron) nicht berücksichtigt werden. In Ermangelung spezifischer Alternativen könnte der Anteil so behandelter Patienten in der Vergangenheit einen relevanten Anteil erreicht haben. Die verfügbaren Informationen deuten darauf hin, dass inzwischen in der GKV bei Patienten mit MS der Behandlungsbedarf in hohem Maße gedeckt sein könnte.

23 1.6 Bedarf und Versorgung Literatur Alcalde-Cabero E, Almazán-Isla J, García-Merino A et al. Incidence of multiple sclerosis among European Economic Area populations, : the framework for monitoring. BMC Neurol 2013;13:58 Bentzen J, Flachs EM, Stenager E et al. Prevalence of multiple sclerosis in Denmark Mult Scler 2010;16(5): Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS). Leitlinie zur Diagnose und Therapie der MS. Online-Version, Stand Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG). Was ist Multiple Sklerose? ( ) Flachenecker P, Stuke K, Elias W et al. Multiple sclerosis registry in Germany: results of the extension phase 2005/2006. Dtsch Arztebl 2008;105(7): G-BA. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach 35a SGB V Teriflunomid. 2014a ( ) G-BA. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach 35a SGB V Dimethylfumarat. 2014b ( ) Höer A, Schiffhorst G, Zimmermann A et al. Multiple sclerosis in Germany: data analysis of administrative prevalence and healthcare delivery in the statutory health system. BMC Health Serv Res 2014;14:381 Kingwell E, Marriott JJ, Jetté N et al. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Europe: a systematic review. BMC Neurol 2013;13:128 Koutsouraki E, Costa V, Baloyannis S. Epidemiology of multiple sclerosis in Europe: a review. Int Rev Psychiatry 2010;22(1):2 13 Midgard R. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Norway. Acta Neurol Scand Suppl 2012;195:36 42 MS Forschungs- und Projektentwicklungs-gGmbH (msfp). Aktuelles aus dem MS-Register der DMSG, Bundesverband e. V Petersen G, Wittmann R, Arndt V et al. Epidemiologie der Multiplen Sklerose in Deutschland. Nervenarzt 2014;85: