Einfluss der Rekonstruktionsparameter auf die Dichte koronarer atherosklerotischer Plaques in der Dual Source CT

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1 Aus der Medizinischen Klinik 2 Kardiologie, Angiologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. W. G. Daniel Einfluss der Rekonstruktionsparameter auf die Dichte koronarer atherosklerotischer Plaques in der Dual Source CT Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Kerstin Böhmer aus Nürnberg

2 Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h. c. J. Schüttler Referent: Korreferent: Prof. Dr. med. S. Achenbach Prof. Dr. med. W. G. Daniel Tag der mündlichen Prüfung:

3 Meinen Eltern

4 Inhaltverzeichnis Zusammenfassung 1 Hintergrund und Zielsetzung 1 Methoden 1 Ergebnisse 2 Schlussfolgerung 2 Abstract 3 Background and Objective 3 Methods 3 Results 4 Conclusion 4 1 Einleitung Bedeutung nicht-invasiver Diagnostik für die Prävention des 5 Akuten Koronarsyndroms und Möglichkeiten der Herz- Computertomographie 1.2 Die vulnerable Plaque im Herz-Computertomogramm Zielsetzung der Arbeit: Untersuchung des Einflusses der 7 Rekonstruktionsparameter auf die Dichtewerte von nichtverkalkten Plaques im Herz-CT 2 Material und Methoden Studienbeschreibung Material CT-Datensätze Anamnesedaten Methoden Grundlagen der Computertomographie des Herzens Datenakquisition Datenauswertung Statistische Analyse 13

5 3 Ergebnisse Patientencharakteristika Charakteristika der Plaques - Lokalisation, Fläche und Länge Dichtewerte 17 4 Diskussion Ergebnisse der Studie Charakteristika der Plaques Patienten Limitationen Klinische Bedeutung 22 5 Literaturverzeichnis 23 6 Abkürzungsverzeichnis 31 7 Verzeichnis der Vorveröffentlichungen 32 8 Anhang 33 Danksagung 38

6 - 1 - Zusammenfassung Hintergrund und Zielsetzung Die nicht-invasive Diagnostik, wie die kardiale CT-Angiographie, könnte die Prävention und die Therapie des Akuten Koronarsyndroms und der Koronaren Herzkrankheit verbessern. Ziel ist es hierbei vulnerable Plaques frühzeitig zu erkennen. In der Computertomographie scheinen diese nicht-, bzw. wenig verkalkten Läsionen unter anderem durch niedrige Dichtewerte charakterisiert zu sein. Es zeigte sich in vorangegangenen Studien, dass diese Dichtewerte in Modellversuchen von den gewählten CT-Rekonstruktionsparametern abhängig waren. Die Effekte wurden in der vorliegenden Arbeit prospektiv, an klinisch erhobenen Patientendatensätzen, untersucht. Methoden Es wurden 100 Koronarplaques aus 70 Patientendatensätzen analysiert, die mittels Dual Source CT mit 330 ms Rotationszeit bei einer Schichtkollimation von 0,6 mm, einer Röhrenspannung von 120 kv und einem maximalen Röhrenstrom von 400 mas erstellt wurden. Zur Darstellung der Koronarien wurde das nichtionische Kontrastmittel Iomeprol in einer Konzentration von 350 mg Iod/ml in einer durchschnittlichen Dosis von 80 ml i. v. bei einer mittleren Flussrate von 6 ml/s eingesetzt. Die CT-Datensätze wurden jeweils mit den folgenden Parametern rekonstruiert: Für die Standardrekonstruktion mit dem Kernel B26f ( medium soft ) mit 0,75 mm Schichtdicke und 0,4 mm Schichtabstand, für weitere Rekonstruktionen mit dem Kernel B26f bei 0,6 mm Schichtdicke mit 0,3 mm Schichtabstand und bei 1,0 mm Schichtdicke mit 0,5 mm Schichtabstand, sowie bei 0,75 mm Schichtdicke und 0,4 mm Schichtabstand mit dem Kernel B20f ( soft ) und dem Kernel B46f ( sharp ). Die Dichtewerte wurden in einer kreisförmigen ROI ( Region of interest ) von 2 mm² innerhalb der nicht-verkalkten Plaqueanteile ermittelt.

7 - 2 - Ergebnisse In der Standardrekonstruktion ergab sich für die Plaquedichte ein Mittelwert von 109 ± 58 HU (Bereich: -16 bis 368 HU). Unter Verwendung des weichen Kernels (B20f) resultierte ein Mittelwert von 113 ± 59 HU (Bereich: -13 bis 369 HU), bei dem harten Kernel (B46f) ein Mittelwert von 97 ± 49 HU (Bereich: -23 bis 331 HU). Gleichermaßen hatte die Wahl der Schichtdicke großen Einfluss auf die Werte. Es ergaben sich mit dem Kernel B26f 102 ± 52 HU, 109 ± 58 HU bzw. 113 ± 57 HU für die Rekonstruktion bei 0,6 mm, 0,75 mm bzw. 1,0 mm Schichtdicke. Die Unterschiede zwischen 0,75 mm und 0,6 mm Schichtdicke (p = 0,05) und zwischen dem mittleren (B26f) und dem scharfen (B46f) Kernel (p = 0,02) waren statistisch signifikant. Schlussfolgerung Die Ergebnisse weisen auf eine deutliche Beeinflussung der Dichtewerte nichtverkalkter atherosklerotischer Koronarplaques durch die Rekonstruktionsparameter im CT hin. Eine zunehmende Ortsauflösung (schärferer Kernel oder dünnere Schichten) vermindert die gemessenen Dichtewerte signifikant. Die Interpretation absoluter Dichtewerte, um eine Aussage über die Zusammensetzung von Plaques und damit über ihre Vulnerabilität zu treffen, erscheint somit problematisch.

8 - 3 - Abstract Background and Objective Non-invasive diagnostic methods like coronary computed tomography angiography may improve prevention and therapy of acute cardiac syndromes and coronary heart disease. The aim would be the early identification of vulnerable coronary plaques. In computed tomography these non-calcified lesions, or lesions with spotty calcifications, seem to be characterized by lower CT attenuation. As former studies demonstrated, CT attenuation values may be influenced by image reconstruction parameters. These effects were investigated prospectively in this study using clinical CT data sets. Methods 100 coronary plaques in 70 data sets, which were acquired using dual-source CT with 2 x 32 detector rows, 330 ms rotation time, 0.6 mm slice collimation, 120 kv tube voltage and 400 mas maximum tube current, were analysed. For imaging of the coronary arteries, Iomeprol, a non ionic contrast agent, was injected intravenously with a concentration of 350 mg iodine/ml at mean dose of 80 ml i. v. and a mean rate of 6 ml/s. Image data sets were reconstructed with the following parameters: for the standard reconstruction with a medium soft reconstruction kernel (B26 f) with 0.75 mm slice thickness and 0.4 mm increment, for further reconstructions with 0.6 mm slice thickness and 0.3 mm increment and with 1.0 mm slice thickness and 0.5 mm increment, and with 0.75 mm slice thickness and 0.4 mm increment with a soft (B20f) and a sharp (B46f) reconstruction kernel. CT attenuation was measured within a circular region of interest (ROI) of 2 mm² in the non-calcified plaque.

9 - 4 - Results In the standard reconstruction, mean attenuation was 109 ± 58 HU (range: -16 to 368 HU). With the soft kernel (B20f), mean attenuation was 113 ± 59 HU (range: -13 to 369 HU), with the sharp kernel (B46f) 97 ± 49 HU (range: -23 to 331 HU). Similarly, slice thickness influenced the attenuation values. With the kernel B26f it was 102 ± 52 HU vs. 109 ± 58 HU vs. 113 ± 57 HU for 0.6 mm, 0.75 mm and 1.0 mm. The differences between 0.75 mm and 0.6 mm slice thickness (p = 0.05) and between the medium and sharp kernel (p = 0.02) were statistically significant. Conclusion The results of our study indicate a substantial influence of reconstruction parameters in computed tomography angiography on attenuation values of coronary atherosclerotic plaques. Increasing spatial resolution (sharper kernel or thinner slices) decreases the attenuation significantly. Interpreting absolute attenuation values to define plaque composition and thus identify vulnerable plaques therefore seems to be problematic.

10 - 5-1 Einleitung 1.1 Bedeutung nicht-invasiver Diagnostik für die Prävention des Akuten Koronarsyndroms und Möglichkeiten der Herz-Computertomographie Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind in den Industrieländern nach wie vor die häufigste Todesursache. Jährlich sterben daran über Menschen in Deutschland (Todesursachenstatistik des Statistischen Bundesamtes ), dabei ist in den meisten Fällen die Koronare Herzkrankheit (KHK) ursächlich [23]. Etwa 20 % dieser Patienten versterben am plötzlichen Herztod, ohne zuvor klinische Beschwerden gezeigt zu haben [23]. Ziel ist es hier die nicht-invasive Diagnostik, wie die Koronarangiographie mittels Computertomographie, zu nutzen um künftig sogenannte vulnerable Koronarplaques zu erkennen [4, 6] und somit die Prävention und Therapie des Akuten Koronarsyndroms (ACS) beziehungsweise der Koronaren Herzkrankheit zu verbessern. Die Herz-Computertomographie erlaubt es bereits mittels des sogenannten Calcium Scores Verkalkungen der Herzkranzgefäße zu erfassen und zu quantifizieren [46]. Der positiv prädiktive Wert dieser Verkalkungen für kardiovaskuläre Ereignisse wurde in zahlreichen prospektiven Studien nachgewiesen [19, 38, 43, 50, 53, 55, 56]. Nach Gabe von Kontrastmittel ist, neben der Darstellung des Koronarlumens, auch die Identifikation von stenosierenden und nicht-stenosierenden Plaques möglich [2]. Der Nutzen des CT s um eine signifikante KHK auszuschließen, also der hohe negative prädiktive Wert, zeigte sich unter anderem in mehreren prospektiven Multicenter Studien [31]. Die Quantifizierung von Kalk und die Einschätzung von Stenosierungen ist so bereits mit großer Zuverlässigkeit möglich, aber auch die Genauigkeit, mit der nicht-verkalkte Plaques identifiziert werden können, ist mittlerweile sehr hoch [5, 21, 24, 27, 28, 40, 52], wenn auch geringer als die für verkalkte Plaques [39, 51]. Selbst die Quantifizierung der Plaque-Progression im Zeitverlauf erscheint möglich [44]. Neben der Quantifizierung [5, 13, 18, 28, 32, 40, 52] ist in gewissem Rahmen auch die Charakterisierung nicht-verkalkter koronarer Plaques möglich [6]. Hierbei kann Plaque-Remodeling erfasst [7] und die Dichte innerhalb nicht-verkalkter Plaqueanteile als Hinweis auf die Plaquezusammensetzung gemessen werden [16, 17, 18, 33,

11 - 6-40, 41, 48, 52]. Des Weiteren wurde versucht die necrotic core innerhalb der Plaque CT-angiographisch zu detektieren, dies gelang jedoch nicht zuverlässig [52]. 1.2 Die vulnerable Plaque im Herz-Computertomogramm Als vulnerable Plaques gelten Läsionen mit hohem Risiko Ursache zukünftiger Komplikationen und kardiovaskulärer Ereignisse zu sein. Alternativ werden sie auch als Hochrisiko-Plaques bezeichnet [36]. Als Charakteristika dieser Plaques werden genannt: positives Remodeling [20, 34, 37], ein großes Plaquevolumen [37], oberflächliche, nur kleine verkalkte Anteile (< 3 mm), sogenannte spotty calcifications [20, 34], ein nekrotischer Kern und eine fibröse Kappe [37, 54] sowie niedrige Dichtewerte im CT. So zeigte sich in retrospektiven Studien, dass die Dichte in Läsionen, die später ein ACS hervorriefen, niedriger war, als die in stabilen Plaques [22, 25, 29, 34, 49]. Eine Plaquedichte < 30 HU (Hounsfield Units) war nach einer prospektiven Studie mit einem deutlich erhöhten Risiko für eine spätere Plaqueruptur assoziiert [35]. In einer weiteren Studie werden für Plaques mit positivem Remodeling geringere Dichtewerte beschrieben, als für Plaques ohne oder mit negativem Remodeling [45]. Eine Arbeit von Bamberg et al. beschreibt, dass sich nicht-verkalkte Plaques vor allem bei jüngeren Personen mit familiärer Disposition für eine KHK und Hyperlipidämie finden [10]. Im Intrakoronaren Ultraschall (IVUS) lassen sich lipidreich erscheinende, eher vulnerable, von fibrös erscheinenden, eher stabilen, Plaques unterscheiden. Mittels IVUS als lipidreich charakterisierte, also potentiell vulnerable Plaques, wiesen in zahlreichen [16, 17, 33, 41, 48, 52], aber nicht allen [40] Studien niedrigere CT-Dichtewerte auf als fibröse Plaques. Im Vergleich zur histopathologischen Klassifikation nach Stary wurden für fortgeschrittene (eher fibröse und kalzifizierte) histologische Plaquestadien (Stary IV-VIII) im CT höhere Dichtewerte als für frühe (noch nicht verkalkte und eher lipidreiche) Stadien registriert [30]. Eine genauere Differenzierung einzelner Plaques hinsichtlich des exakten pathologischen Stadiums ist, neben der Einteilung in kalzifizierte und nicht-kalzifizierte Plaques, mittels CT jedoch derzeit nicht möglich [12]. Die Dichtewerte von Koronarplaques können also zur nicht-invasiven Identifizierung vulnerabler Plaques mittels kardialer Computertomographie beitragen. Wie mehrere

12 - 7 - Studien an Phantomen zeigten sind die Dichtewerte nicht-verkalkter Plaques im CT jedoch durch äußere Faktoren beeinflussbar. Eine höhere Kontrastmitteldichte im umgebenden Gefäßlumen ergab so höhere Dichtewerte [15] bzw. variierte diese [26]. Auch die gewählte Schichtdicke und der Rekonstruktionskernel veränderten die Dichtewerte [14, 47]. 1.3 Zielsetzung der Arbeit: Untersuchung des Einflusses der Rekonstruktionsparameter auf die Dichtewerte von nicht-verkalkten Plaques im Herz-CT Vorausgegangene Studien an Modellen werfen die Frage auf, wie die Dichtewerte koronarer atherosklerotischer Plaques von den Rekonstruktionsparametern der Computertomographie beeinflusst werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es diese Auswirkungen an Patientendaten systematisch zu analysieren und das Ausmaß der Effekte in klinisch erhobenen Daten unter Verwendung von Standardprotokollen zu ermitteln. Hierzu wurden aus Patientendatensätzen, die mit einem Dual Source CT akquiriert wurden, 100 nicht-verkalkte Plaques prospektiv mit verschiedenen Parametern rekonstruiert und die Effekte anhand der resultierenden Dichtewerte analysiert. 2 Material und Methoden 2.1 Studienbeschreibung Um den Einfluss der Rekonstruktionsparameter auf die Dichtewerte atherosklerotischer Plaques in der kardialen Computertomographie zu untersuchen, wurden Rohdatensätze von Patienten verwendet, die an der Medizinischen Klinik 2 des Universitätsklinikums Erlangen aus klinischer Indikation angefertigt wurden. Die Datensätze wurden anonymisiert weiterverarbeitet. Die verwendeten Rohdaten wurden in einem Zeitraum vom bis erstellt und jeweils innerhalb weniger Tage weiter bearbeitet und prospektiv ausgewertet. Anschließend wurden die erhobenen Daten statistisch analysiert.

13 Material CT-Datensätze Für die vorliegende Studie wurden alle im Zeitraum vom bis akquirierten CT-Datensätze des Herzens der Medizinischen Klinik 2 des Universitätsklinikums Erlangen gesichtet. Um eine Studienzahl von n = 100 Plaques zu erreichen, wurden 70 Patientendatensätze verwendet, die unter Berücksichtigung folgender Ein- und Ausschlusskriterien ermittelt wurden. Einschlusskriterien: - CT-Angiographie der Koronararterien - Gute Bildqualität und Fehlen von Artefakten - Nachweisbarkeit von nicht- oder zum Teil nicht-kalzifizierten Plaques Ausschlusskriterien: - Schlechte Bildqualität oder relevante Artefakte, z. B. durch Vorhofflimmern oder zu hohes Bildrauschen - Unvollständig zu ermittelnde Angaben zu ausgewählten Anamnesepunkten der Patienten Anamnesedaten Von den Patienten, deren Daten für die Studie verwendet wurden, wurden bestimmte anamnestische Fakten eruiert. Dazu gehörten neben Alter und Geschlecht, das Vorliegen einer bereits bekannten Koronaren Herzkrankheit, ein in der Vergangenheit abgelaufener Myokardinfarkt, gegebenenfalls angewandte Therapieverfahren, wie die Perkutane Koronarintervention (PCI) oder Aortokoronare Bypässe, sowie auch bekannte kardiovaskuläre Risikofaktoren. Von den letztgenannten wurden mittels Größe und Gewicht der Patienten der BMI, also eventuelles Übergewicht, eine Diabeteserkrankung, Nikotinabusus, eine Familiäre Disposition für kardiovaskuläre Erkrankungen, Hyperlipidämie mit eventueller Statintherapie und Arterieller Hypertonus erfasst. Eine Hyperlipidämie wurde ab Serumcholesterinwerten > 200 mg/dl bzw. LDL-Werten > 130 mg/dl (bei KHK-

14 - 9 - Patienten > 100 mg/dl) angenommen, ein Hypertonus bei Blutdruckwerten > 140/90 mmhg definiert. Beim Nikotinabusus wurden nur die aktuell aktiv Rauchenden der Gruppe der Raucher zugeordnet. 2.3 Methoden Grundlagen der Computertomographie des Herzens Die immer weiter verbesserte Technik der Computertomographie (CT) basiert auf Röntgenstrahlung und wurde als Schnittbildverfahren aus der konventionellen Röntgenbilddarstellung weiterentwickelt. Die kleinen Dimensionen und die schnellen Bewegungen der Herzkranzgefäße im Herzzyklus sind die großen Herausforderungen der kardialen CT-Angiographie [3]. Moderne Geräte ermöglichen es die Koronararterien und andere Strukturen des Herzens durch hohe räumliche und zeitliche Auflösung bei guter Bildqualität und stetig abnehmender Strahlenbelastung darzustellen. Heute ist durch eine ultraschnelle spiralförmige (Spiral-CT) und simultane Erfassung von mehreren Schichten (Mehrzeilen-CT) mittels zweier Röntgenröhren und Detektorsysteme (Dual Source) die Aufnahme des Herzens während eines Atemanhaltemanövers möglich. Aus den aufgenommenen Rohdaten werden axiale Schnittbilder rekonstruiert. Sie erlauben die detaillierte Beurteilung der anatomischen Strukturen. Koronarkalzifizierungen lassen sich nachweisen und quantitativ bestimmen und bei Verwendung von Kontrastmittel die Koronarien oder Bypassgefäße auf Stenosen und Plaques untersuchen. Als Weiterentwicklung der Mehrzeilen-Spiral-CTs steht seit 2005 die Dual Source Technik zur Verfügung (Abb. 1). Das Dual Source CT (DSCT) verfügt über zwei in einem Winkel von 90º angeordnete Detektoren, wodurch im Vergleich zur Single Source Technik eine Verdopplung der Zeitauflösung resultiert, denn die zeitliche Auflösung beträgt nur noch ein Viertel der Rotationszeit.

15 Abb. 1: Prinzip des Dual Source CT [Copyright Siemens AG] Zwei in der Gantry integrierte Röntgenröhren mit gegenüberliegenden Detektorsystemen erfassen Daten innerhalb eines 90-Gradwinkels. Für die weltweit ersten CTs mit dieser Technik ( SOMATOM Definition von Siemens) ergibt sich für einen 64-zeiligen Dual Source Scanner (aus 2 x 32 Detektorreihen) bei einer Rotationszeit von 330 ms eine zeitliche Auflösung von 83 ms. Diese neuen Scanner sind daher für den Gebrauch in der kardialen Computertomographie besonders geeignet Datenakquisition Für die durchgeführten Untersuchungen wurde ein Computertomograph mit der Bezeichnung SOMATOM Definition der Firma Siemens verwendet. Es handelt sich hierbei um ein Dual Source Spiral CT mit 2 x 32 Zeilen, das eine simultane Erfassung von 2 x 64 Schichten bei einer Rotationszeit von 330 ms und einer Schichtkollimation von 0,6 mm erlaubt. Die Röhrenspannung beträgt 120 kv, der maximale Röhrenstrom 400 mas. Der Pitch-Faktor lag, je nach Herzfrequenz, zwischen 0,22 und 0,43. Die Patienten wurden zur Datenerfassung mit dem Rücken auf dem beweglichen Röntgentisch des CT mit dem Kopf in Richtung der Gantry gelagert. Zur EKGgetriggerten Bildakquisition wurde ein 3-Pol-EKG angeschlossen. Beide Arme der Patienten wurden kopfwärts ausgelagert, um das Herz optimal einsehbar zu machen und ein peripher venöser Katheter angelegt, um das Kontrastmittel einzuleiten. Es wurde das nichtionische Röntgenkontrastmittel Imeron 350 (Iomeprol) in einer Konzentration von 350 mg Iod/ml und einer Menge von ml intravenös bei einer durchschnittlichen Injektionsgeschwindigkeit von 6 ml/s eingesetzt. Die

16 Gesamtmenge wurde während der Aufnahmezeit, mindestens aber über 10 Sekunden, verabreicht und war damit abhängig von deren Dauer. Im Anschluss wurde ein 50 ml - Bolus einer Mischung aus 80% Kochsalzlösung und 20% Kontrastmittel mit derselben Laufrate infundiert. Um die Aufnahmebedingungen zu verbessern [1] erhielten die Patienten unmittelbar vor der Akquisition 2 Hübe Nitrospray (0,8 mg Glyceroltrinitrat) s. l. zur Vasodilatation an den Koronarien und bei Bedarf einen Betablocker i. v. (bis zu 30 mg Metoprolol) oder oral (100 mg Atenolol) als Prämedikation um eine möglichst niedrige Herzfrequenz zu erreichen (Zielwert max. 60/min). Es wurde eine EKG-getriggerte Röhrenstrommodulation vorgenommen. Bei Herzfrequenzen bis 65/min wurde der maximale Röhrenstrom nur zwischen 60 und 80% des Herzzyklus, bei höheren Frequenzen zwischen 30 und 80% des Herzzyklus angelegt. Über Lautsprecher erhielten die Patienten die entsprechenden Anweisungen für die Atemmanöver. Zunächst wurden in einem schnellen Durchlauf die Herzgrenzen für eine möglichst strahlensparende Aufnahme bestimmt und durch separate Testbolus-Messungen der Kontrastmittel-Druchlaufzeit [8] das optimale Timing für die Kontrastmittelinjektion und die Datenakquisition berechnet, dann die eigentliche Erfassung durchgeführt Datenauswertung Ausgehend vom Rohdatensatz wurden mittels eines Halbscan-Rekonstruktionsalgorithmus, der mit einer Herzfrequenz-unabhängigen zeitlichen Auflösung von 83 ms im Rotationszentrum arbeitet, axiale Querschnittsbilder erstellt. Die initiale Bildrekonstruktion wurde mit dem Beginn bei 70% des RR-Intervalls gefahren. Bei Bewegungsartefakten wurde die Rekonstruktion bei 5% Inkrement oder Dekrement wiederholt, bis ein artefaktfreier Datensatz erzeugt war. Bei Bedarf wurden für die linke und rechte Koronararterie verschiedene Datensätze erstellt. Der Untersucher bestimmte den besten Rekonstruktionszeitpunkt für die Beurteilung. Sämtliche so im Studienzeitraum als beste Rekonstruktion erstellten Datensätze wurden einzeln auf ausreichende Bildqualität und das Vorkommen von nicht-kalzifizierten koronaren Plaques (Abb. 2) überprüft [42].

17 Abb. 2: Nicht-kalzifizierte Koronarplaque (Pfeile) im RIVA, etwas distal der Bifurkation des Haupstammes der Linken Koronararterie, im axialen Schnitt (links) und im Querschnitt (rechts). War eine zur Messung geeignete Plaque vorhanden, wurden die Daten unter Gebrauch folgender Parameter rekonstruiert. Für die Standardrekonstruktion: - 0,75 mm Schichtdicke - 0,4 mm Schichtabstand - Kernel B26f ( medium soft ) Für weitere Rekonstruktionen bei 0,75 mm Schichtdicke und 0,4 mm Schichtabstand mit: - Kernel B20f ( soft ) - Kernel B46f ( sharp ) Für weitere Rekonstruktionen mit Kernel B26f bei: - 0,6 mm Schichtdicke und 0,3 mm Schichtabstand - 1,0 mm Schichtdicke und 0,5 mm Schichtabstand Es wurde dann die CT-Dichte innerhalb der atherosklerotischen Plaque in den verschiedenen Rekonstruktionen in einer zentral positionierten, kreisförmigen Region of Interest (ROI) von 2 mm² gemessen (Abb.3). Sowohl die Maximalwerte als auch die Mittelwerte mit Standardabweichung wurden ermittelt. Weitere Messungen erfolgten in den Rekonstruktionen zur Bestimmung der mittleren

18 Dichtewerte im direkt angrenzenden Koronarlumen in einer ROI von 5 mm² und in der Standardrekonstruktion in einer ROI von 2,5 cm² in der proximalen Aorta (inklusive Standardabweichung zur Ermittlung des Bildrauschens) knapp distal der Ebene der Koronarabgänge. Alle Dichtewerte wurden in Hounsfield Units (HU) angegeben. Ferner wurde erfasst ob kalzifizierte Anteile in der Plaque vorhanden waren. Die maximale Querschnittsfläche und die Länge der Plaque wurden vermessen und deren Lokalisation nach dem 15-Segment-Modell der American Heart Association von 1976 bestimmt (Abb. 4 und Tabelle 2). Abb. 3: Dichtemessung in einer atherosklerotischen Plaque in der Standardrekonstruktion. Die Dichtewerte sind in der Einheit Hounsfield Units (HU) angegeben. Min = Minimale Dichte (hier: 37 HU), Max = Maximale Dichte (hier: 171 HU), Mean = Mittelwert und SD = Standardabweichung der Dichte (hier: 101 HU bzw. 35 HU). Der eingezeichnete Kreis begrenzt die ROI von 2 mm². 2.4 Statistische Analyse Die ermittelten Dichtewerte wurden zunächst von den einzelnen Auswertungsbögen in eine Tabelle des Kalkulationsprogrammes Microsoft Office Excel 2003 übertragen und anschließend mit der Statistik-Software SPSS Statistics 16 (SPSS Inc.) ausgewertet. Um zu prüfen, ob die innerhalb der Plaques gemessene Dichte in den verschiedenen Rekonstruktionen signifikante Unterschiede zeigt, wurde ein t-test für gepaarte Stichproben durchgeführt. Voraussetzung hierfür war der Nachweis einer Normalverteilung der kontinuierlichen Werte. Die Stichproben waren verbunden, da in den verschiedenen Rekonstruktionen dieselben Plaques (unter verschiedenen

19 Rekonstruktionsparametern) gemessen wurden. Der Unterschied wurde als signifikant bezeichnet, wenn der p-wert 0,05 oder weniger betrug. 3 Ergebnisse 3.1 Patientencharakteristika In die Studie wurden Datensätze von 70 Patienten eingeschlossen. Während der Untersuchungen wurde eine mittlere Herzfrequenz von 58 ± 7 Schlägen/min erreicht. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 62 ± 10 Jahren, die Altersspanne reichte von 41 bis 80 Jahren. 73% der Patienten (51) waren männlich, 27% (19) weiblich. Bei 12 Patienten war bereits zuvor eine Koronare Herzerkrankung bekannt, 4 Patienten hatten einen Myokardinfarkt durchgemacht und bei 4 Patienten war eine PCI (Perkutane Koronarintervention) beziehungsweise bei 5 eine Bypassoperation erfolgt. Bei den Risikofaktoren wurde bei einem mittleren Gewicht von 82 ± 15 kg für die Patienten ein mittlerer BMI von 27 ± 4 kg/m² ermittelt. 20 Personen hatten einen BMI größer oder gleich 30 kg/m² und damit nach WHO-Definition eine Adipositas. Ein Diabetes mellitus lag bei 18 Patienten vor, eine positive Familienanamnese war bei 30 zu erheben und eine Hyperlipidämie lag bei 49 Patienten vor. 29 Patienten nahmen Statine ein. 51 Patienten hatten eine arterielle Hypertonie und 15 waren zum Untersuchungszeitpunkt aktive Raucher. Einen Überblick über diese klinischen Parameter zeigt auch Tabelle 1.

20 Tabelle 1: Klinische Parameter der in die Studie eingeschlossenen Patienten. Die kontinuierlichen Variablen sind als Mittelwerte ± Standardabweichung angegeben. Alle Patienten absolut in Prozent Anzahl der Patienten Männer / Frauen 51 / / 27 Alter in Jahren 62 ± 10 KHK vorbekannt Z. n. Myokardinfarkt 4 5 Z. n. PCI 4 5 Z. n. Bypassoperation 5 7 Gewicht in kg 82 ± 15 BMI in kg/m² 27 ± 4 Diabetes mellitus Familiäre Disposition Hyperlipidämie Statintherapie Arterielle Hypertonie Aktive Raucher Charakteristika der Plaques - Lokalisation, Fläche und Länge Insgesamt wurden 100 Plaques analysiert, davon waren 60 im Ramus interventricularis anterior (RIVA), 28 in der Rechten Koronararterie (RCA), 8 im linken Hauptstamm (LM) und 4 im Ramus circumflexus (RCX) lokalisiert. Die Koronarsegmente wurden nach dem 15-Segment-Modell der American Heart Association von 1976 eingeteilt (Abb. 4 und Tabelle 2).

21 Abb. 4: Schema der Koronarsegmente nach dem 15-Segment-Modell der American Heart Association von 1976 [9]. Tabelle 2: Bezeichnung der Koronarsegmente nach dem 15-Segment-Modell der American Heart Association von 1976 [9] und Verteilung der analysierten Plaques. Segment- gebräuchliche genaue Bezeichnung der Anzahl der nummer Abkürzungen Koronarabschnitte analysierten nach der Koronar- Plaques AHA 1976 abschnitte 1 Prox RCA RCA, proximales Segment 17 2 Mid RCA RCA, mittleres Segment - 3 Dist RCA RCA, distales Segment 11 4 RIVP, PDA Ramus interventricularis posterior dexter - 5 LM(A) Linker koronarer Hauptstamm 8 6 Prox RIVA (LAD) RIVA, proximales Segment 30 7 Mid RIVA (LAD) RIVA, mittleres Segment 22 8 Dist RIVA (LAD) RIVA, distales Segment 6 9 D1 Erster Diagonalast 2 10 D2 Zweiter Diagonalast - 11 Prox RCX RCX, proximales Segment 1 12 OM Erster Marginalast - 13 Dist RCX RCX, distales Segment 1 14 PLA1 Erster Ramus posterolateralis sinister Ramus posterolateralis posterior sinister -

22 Dabei verteilten sich die Plaques wie folgt auf die Segmente (Tabelle 2): 17 im Segment 1 (proximale RCA), 11 im Segment 3 (distale RCA), 8 im Segment 5 (LM), 30 im Segment 6 (proximaler RIVA), 22 im Segment 7 (mittlerer RIVA), 6 im Segment 8 (distaler RIVA), 2 im Segment 9 (Erster Diagonalast), 1 im Segment 11 (proximaler RCX), 1 im Segment 13 (distaler RCX), 2 im Segment 14 (Erster Ramus posterolateralis sinister). 58 der 100 Plaques enthielten verkalkte Anteile. In der Standardrekonstruktion betrug die maximale Querschnittsfläche der Plaques im Mittel 16 ± 23 mm², die Länge 7,9 ± 3,9 mm. 3.3 Dichtewerte Die Messungen in der mit Kontrastmittel gefüllten Aorta ergaben einen mittleren Dichtewert von 443 ± 70 HU (Bereich: 315 bis 683 HU). Das mittlere Bildrauschen betrug 20 ± 5 HU. Die mittlere Dichte im direkt der Plaque angrenzenden Koronarlumen lag in der Standardrekonstruktion bei 427 ± 9 HU (Bereich: 286 bis 717 HU). Die Dichtewerte der Plaques in der Standardrekonstruktion unter Verwendung des Kernels B26f, der Schichtdicke 0,75 mm und 0,4 mm Schichtabstand, ergaben im Mittel 109 ± 58 HU (Bereich: -16 bis 368 HU). Bei Gebrauch des weichen Kernels B20f wurde eine mittlere Dichte von 113 ± 59 HU (Bereich: -13 bis 369 HU) erreicht, bei dem harten, hoch-auflösenden Kernel B46f 97 ± 49 HU (Bereich: -23 bis 331 HU). Wurde mit dem Kernel B26f mit einer verminderten Schichtdicke von 0,6 mm rekonstruiert, resultierten Dichtewerte von im Mittel 102 ± 52 HU (Bereich: -24 bis 278 HU), wurde die Schichtdicke auf 1,0 mm erhöht von 113 ± 57 HU (Bereich: 1 bis 419 HU). Dabei waren die Unterschiede zwischen den Rekonstruktionen mit 0,75 mm und 0,6 mm Schichtdicke mit dem mittleren Kernel B26f (p = 0,05) und zwischen der Standardrekonstruktion und der Rekonstruktion mit dem harten Kernel B46f (p = 0,02) statistisch signifikant. Die Resultate sind beispielhaft an einer Plaquemessung in Abbildung 5 dargestellt. Eine Übersicht der Ergebnisse mit den erzielten Mittelwerten zeigt Abbildung 6, die Werte im Einzelnen sind in Tabelle 1 des Anhanges aufgeführt.

23 Abb. 5: Dichtemessungen in einer Koronarplaque in einer ROI von 2 mm² in verschiedenen Rekonstruktionen. Eine Verbesserung der Ortsauflösung (durch dünnere Schichten oder einen höher auflösenden Rekonstruktionskernel) führt zu niedrigeren CT-Dichtewerten innerhalb der Plaque.

24 Abb. 6: Schematische Darstellung der Dichtewerte von 100 koronaren atherosklerotischen Plaques in Abhängigkeit von den verwendeten Rekonstruktionsparametern. Angabe der mittleren Dichtewerte ± Standardabweichung. Je höher die Ortsauflösung gewählt wird (nach oben beziehungsweise nach rechts), desto niedriger werden die Dichtewerte. 4 Diskussion 4.1 Ergebnisse der Studie Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die Rekonstruktionsparameter, wie die Schichtdicke und der Kernel, die Dichtewerte nicht-verkalkter atherosklerotischer Koronarplaques im CT beeinflussen. Beide Parameter wirken sich auf die Ortsauflösung aus. Je geringer die Schichtdicke und je schärfer der Kernel, desto höher ist die Ortsauflösung. Dickere Schichten und weichere Kernel führen über Βildinterpolation dagegen zu einer verringerten Ortsauflösung. So verursachen in diesem Fall hohe Dichtewerte in dem der Plaque direkt angrenzenden mit KM gefüllten Gefäßlumen, durch erhöhte partielle Volumeneffekte, falsch hoch gemessene Dichtewerte in der Plaque. Entsprechend beobachteten wir höhere Dichtewerte in den Plaques in Rekonstruktionen mit höherer Schichtdicke (1,0 mm) oder weicherem Kernel (B20f) im Vergleich zu den Rekonstruktionen mit geringerer Schichtdicke (0,6 mm) oder schärferem Kernel (B46f). Diese Ergebnisse bestätigen

25 die Resultate früherer Studien. Eine Untersuchung von Cademartiri et al. zeigte bereits an Phantomen, dass eine hohe Kontrastmittelanreicherung im Koronarlumen zu deutlich höheren Messwerten innerhalb der Plaque führt [15]. Weitere Arbeiten an ex vivo Modellen ließen vermuten, dass auch eine Veränderung der Ortsauflösung (durch Schichtkollimation und Rekonstruktionskernel) die Dichtemessungen in den Plaques beeinflusst [14, 47]. Diese Abhängigkeit von den Rekonstruktionsparametern könnte auch zum Teil die große Spannbreite von Dichtewerten erklären, die in vorausgegangenen Vergleichsstudien zwischen IVUS bzw. Histologie und CT ermittelt wurden um fibröse und lipidreiche Plaques zu differenzieren. Die berichteten Mittelwerte lipidreicher Plaques reichten von 11 bis 99 HU, die für fibröse von 77 bis 121 HU [12, 16, 17, 18, 28, 33, 40, 41, 48, 52] (Tabelle 3). Tabelle 3: In verschiedenen Studien ermittelte CT-Dichtewerte für lipidreiche und fibröse Plaques. Die Werte sind in Hounsfield Units, die Mittelwerte ± Standardabweichung angegeben. Autor Referenz CT-Dichtewerte in HU (Hounsfield Units) Lipidreiche Plaque Fibröse Plaque Mittelwert Bereich Mittelwert Bereich Becker et al. [12] Histologie 47 ± ± 28 Carrascosa et al. [16] IVUS 71 ± ± 36 Leber et al. [28] IVUS 49 ± bis ± bis 125 Motoyama et al. [33] IVUS 11 ± bis ± bis 130 Petranovic et al. [40] IVUS 99 ± ± 39 Pohle et al. [41] IVUS 58 ± bis ± bis 201 Schroeder et al. [48] IVUS 14 ± bis ± bis 122 Sun et al. [52] IVUS 79 ± 34 7 bis ± bis Charakteristika der Plaques Unter den 100 analysierten Plaques befanden sich 58 Plaques, die verkalkte Anteile aufwiesen. Der Einfluss dieser Kalzifizierungen auf die Dichtewerte nicht-verkalkter Plaques wurde in der Studienauswertung nicht berücksichtigt. Es wurden nur Plaques ab einer gewissen Größe in die Studie eingeschlossen, da sie eindeutig identifizierbar sein mussten und die Dichte innerhalb einer ROI von 2 mm² gemessen werden sollte.

26 Des Weiteren war die Lokalisation der Plaques in den Koronarien ungleichmäßig. Sie befanden sich vorwiegend im proximalen und mittleren RIVA, zum Teil in der proximalen und distalen RCA sowie im Linken Koronaren Hauptstamm und im distalen RIVA, nur wenige in der RCX und anderen Segmenten. Auch dies ging nicht in die Analyse der Dichtewerte ein. 4.3 Patienten In der Gruppe der prospektiv in die Studie eingeschlossenen Patienten befanden sich mit 73% überwiegend männliche Probanden im Durchschnitt mittleren Alters (Ø 62 Jahre), unter denen mit 17% (12 Personen) nur ein kleiner Teil an einer bereits vordiagnostizierten Koronaren Herzkrankheit litt. Nur 5 bis 7% der Patienten waren bereits bypassoperiert oder mit einer PCI therapiert worden. Häufig lagen kardiovaskuläre Risikofaktoren vor, wie eine Präadipositas (47%, 33 Patienten) bzw. eine manifeste Adipositas (27%, 19 Patienten), eine Diabeteserkrankung (26%), eine positiv zu erhebende Familienanamnese (43%), eine Hyperlipidämie (70%), eine Arterielle Hypertonie (73%) oder ein aktiver Nikotinabusus (21%) (Tabelle 1). Es wurden für die Arbeit nur Patientendatensätze verwendet, die ohnedies aus diagnostischen Gründen an der Klinik erstellt wurden. So wurde ein Patientenkollektiv mit typischen Risikofaktoren in die Studie eingeschlossen, von dem jedoch weniger als ein Fünftel bereits als KHK-Patienten vordiagnostiziert war. Es handelte sich also um Patienten, die ein typisches Risikoprofil für kardiovaskuläre Erkrankungen aufwiesen weswegen insbesondere die Analyse ihrer Koronarplaques auch klinisch interessant war. 4.4 Limitationen Zu möglichen Limitationen der vorliegenden Studie gehört eine fehlende Korrelation der gefundenen Dichtewerte mit der Plaquezusammensetzung mittels Referenzmethoden wie dem IVUS. Um Fehlermöglichkeiten aufgrund von Artefakten auszuschließen wurden nur Datensätze mit guter Bildqualität verwendet in denen die Plaques einwandfrei zu identifizieren waren. Extreme Rekonstruktionsparameter, die in der Klinikroutine keine Anwendung finden, wurden nicht getestet. Die

27 angewandten Kernels sind geräteabhängig, so dass die Resultate nicht direkt auf andere Hardwarekomponenten übertragbar sind. Das generelle Prinzip jedoch, dass die Ortsauflösung die Dichtewerte innerhalb der Plaques beeinflusst, bleibt für alle Scannertypen gültig. Ferner erlaubte es das Studienprotokoll nicht andere potentielle Einflussfaktoren auf die Dichtewerte zu erfassen, wie die tatsächliche Ortsauflösung des Scanners, die zum Beispiel durch die Breite der Detektorzeilen bestimmt wird oder die Kantenaufsteilung, die im Rekonstruktionsprozess hinzukommt. Ein zu geringer Stichprobenumfang könnte die Ursache dafür sein, dass die ermittelten Unterschiede zwischen dem mittleren und dem weichen Kernel und zwischen den Rekonstruktionen bei 1,0 mm und 0,75 mm Schichtdicke mit dem Kernel B26f nicht signifikant waren. 4.5 Klinische Bedeutung Nach derzeitigem wissenschaftlichen Stand kann die Dichte einer atherosklerotischen Plaque in der koronaren Computertomographie neben anderen Faktoren, wie dem Umfang ihrer Verkalkung, ihrem Volumen oder dem Ausmaß des positiven Remodeling, dazu beitragen Plaques zu identifizierten, die ein erhöhtes Risiko für künftige kardiovaskuläre Ereignisse bergen [37]. Bei der Interpretation von CT- Bildern muss allerdings bedacht werden, dass die Daten großteils interpoliert werden (die Ortsauflösung ist deutlich geringer als die weiche Konturierung der Bilder vermuten lässt), was bedeutet, dass die Dichte an einem bestimmten Punkt deutlich von der Dichte der benachbarten Strukturen beeinflusst wird. Wie beschrieben, verändern auch die Rekonstruktionsparameter selbst diese Werte. So ist die Spannbreite der gemessenen Werte nicht-verkalkter Plaques groß, wenn nicht die Datenakquisition und rekonstruktion standardisiert und die umgebende, intraluminale Dichte berücksichtigt wird. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass die Rekonstruktionsparameter deutlichen Einfluss auf die Dichtewerte atherosklerotischer Koronarplaques im CT haben. Während früheren Untersuchungen zu Folge eine niedrigere CT-Dichte mit der Vulnerabilität einer Koronarplaque zu korrelieren scheint, müssen also absolute Werte mit großer Vorsicht interpretiert werden, sind sie doch neben der Plaquezusammensetzung selbst durch viele andere Faktoren beeinflussbar.

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