Vaginale ph-selbstmessung zur Verhinderung von Frühgeburten Eine prospektive kontrollierte Studie

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1 ORINALARBEIT Vaginale H-Selbstmessung zur Verhinderung von Frühgeburten Eine rosektive kontrollierte Studie Eva-Maria Bitzer, Andrea Schneider, Paul Wenzlaff, Udo B. Hoyme, Elisabeth Siegmund-Schultze ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Vier Ersatzkassen haben von 2004 bis 2006 ein Modellrojekt zur Vermeidung von Frühgeburten mittels vaginaler H-Selbstmessung angeboten. Nach Anforderung der Testhandschuhe sollten Schwangere die Messung des Scheiden-H-Werts zwischen der 12. und 32. Schwangerschaftswoche (SSW) zweimal wöchentlich durchführen. Sie wurden darauf hingewiesen, auffällige Messergebnisse gynäkologisch abklären zu lassen. Entscheidungen zum weiteren diagnostischen und/oder theraeutischen Vorgehen oblagen den behandelnden Gynäkologen. Die Screening-Intervention wurde unter anderem hinsichtlich Effektivität evaluiert. Primärer Ergebnisarameter ist die Rate der Frühgeburten vor der 37. SSW (< SSW). Methoden: In die rosektiv und kontrolliert durchgeführte Studie wurden die Geburtsjahrgänge 2004, 2005 und 2006 der beteiligten Krankenkassen aus fünf Bundesländern einbezogen. Verglichen wurden Schwangerschaften mit (Interventionsgruen []) und ohne Testhandschuhanforderung (Kontrollgruen []). Datenbasis bilden Daten der Geschäftsstellen Qualitätssicherung Geburtshilfe/Perinatalerhebung und Abrechnungsdaten der beteiligten Krankenkassen. Der erwartete Selbstselektionsbias wurde mittels Proensity Score Matching und multivariater Adjustierung kontrolliert. Ergebnisse: Die Untersuchungsstichrobe umfasst Entbindungen. 13 % der Schwangeren haben Testhandschuhe angefordert, etwa die Hälfte bis zur 16. SSW. Erwartungsgemäß beteiligten sich verstärkt Schwangere mit erhöhtem Risiko für eine Frühgeburt. Die Frühgeburtenrate < SSW ist in der Interventionsgrue geringfügig höher als in der Kontrollgrue (: 7,97 %; : 7,52 %; 1,06; 95-%-Konfidenzintervall 1,00 1,12). Dieser Unterschied ist in der gematchten Analyse kna statis tisch signifikant, in der multivariaten Analyse dagegen nicht. Schlussfolgerung: Die Effektivität der Screening-Intervention hinsichtlich Frühgeburten < SSW konnte nicht belegt werden. Zitierweise Bitzer EM, Schneider A, Wenzlaff P, Hoyme UB, Siegmund-Schultze E: Self-testing of vaginal H to revent reterm delivery: a controlled trial. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(6): DOI: /arztebl Institut für Sozialmedizin, Eidemiologie und Gesundheitssystemforschung e.v., Bereich Outcome- und Evaluationsforschung: Prof. Dr. med. Bitzer, Dil.-Psych. Schneider Zentrum für Qualität und Management im Gesundheitswesen, Einrichtung der Ärztekammer Niedersachsen: Wenzlaff Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, HELIOS Klinikum Erfurt: Prof. Dr. med. Prof. Dr. h. c. Hoyme, Versorgungsmanagement, KKH-Allianz Hautverwaltung Hannover: Dr. med. Siegmund-Schultze Die bakterielle Vaginose (eine Störung des mikrobiologischen Gleichgewichts der weiblichen Genitaltraktflora) gilt als ein Risikofaktor für eine Vielzahl von geburtshilflichen, gynäkologischen und neonatalen Komlikationen. Im Rahmen rosektiver Studien konnten signifikante Zusammenhänge für Frühgeburtlichkeit, Sontanabort im zweiten Trimenon und geringes Geburtsgewicht nachgewiesen werden. Übersichtsarbeiten zu diesem Thema kommen zu vergleichbaren Ergebnissen (1, 2): Demnach ist eine bakterielle Vaginose mit einem höheren Risiko für Geburten vor der 37. Schwangerschaftswoche (< SSW) von OR = 1,85 und OR = 2,05 (95-%-Konfidenzintervall: 1,62 2,11 beziehungsweise 1,67 2,50) (1) beziehungsweise 2,40 (95-%-Konfidenzintervall: 1,63 3,54) (2) verbunden. Die Effektivität eines (fach-)ärztlichen Screenings auf bakterielle Vaginose wird kontrovers diskutiert. Eine rosektiv, randomisiert und kontrolliert durchgeführte Untersuchung (3) und der darauf basierende Cochrane- Reort (4) zum Nutzen eines generellen ärztlichen Screenings auf bakterielle Vaginose weisen eine Risikoreduktion aus (RR 0,6; 95-%-Konfidenzintervall: 0,41 0,75). Jedoch liegen methodische Mängel zum Beisiel hinsichtlich der Vergleichbarkeit der Untersuchungsgruen vor (4, 5) und internationale Institutionen srechen sich gegen ein Screening asymtomatischer Schwangerer mit durchschnittlichem Risiko aus (6, 7). Bezogen auf die H-Selbstmessung kommen zwei deutsche Studien (Erfurter und Thüringer Frühgeburtenvermeidungsaktion) zu dem Ergebnis, dass die Häufigkeit von Frühgeburten vor der 32. SSW und von Entbindungen mit geringem Geburtsgewicht (< g) signifikant reduziert werden kann (8 10). Die Ergebnisse beider Studien basieren allerdings auf regional beschränkten Stichroben. Zudem wurden Störgrößen, wie zum Beisiel Risikofaktoren für Frühgeburtlichkeit, nicht hinreichend berücksichtigt, so dass eine Überschätzung der Effekte möglich ist. Bei bakterieller Vaginose handelt es sich im Gegensatz zu weiteren bekannten Risikofaktoren für Frühgeburtlichkeit (zum Beisiel höheres mütterliches Alter, Mehrlingsschwangerschaften) um einen otenziell modifizierbaren Risikofaktor. Die Prävalenz der bakteriellen Vaginose unter Schwangeren variiert zwischen 10 % und 20 %, abhängig von der betrachteten Grundgesamt- Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Februar

2 TABELLE 1 Verteilung ausgewählter Risikofaktoren in der Interventions- und Kontrollgrue vor und nach dem Matching Risikofaktoren Mittleres Alter der Mutter (in Jahren)* 1 Anteil Mehrlingsschwangerschaften* 2 Familienstand alleinstehend* 2 Erstgebärende* 2 Vorangegangene Frühgeburten* 2 Vorangegangene Aborte/Abbrüche* 2 In-vitro-Fertilisation* 2 Anteil der Raucherinnen* 2 beobachtet = vor dem Matching (n = ) 30,99 1,5 % 11,9 % 47,6 % 1,6 % 23,1 % 2,3 % 9,1 % (n = ) 32,30 2,4 % 9,6 % 54,7 % 2,4 % 23,7 % 4,7 % 3,8 % 0,0709 (n = ) 31,68 1,9 % 10,0 % 53,1 % 2,0 % 23,0 % 3,3 % 3,6 % nach dem 1:4 Matching (n = ) 32,28 2,1 % 10,0 % 53,8 % 2,1 % 23,5 % 3,6 % 4,0 % 0,0757 0,8204 0,0955 0,7194 0,1852 0,0479 0,0396 : Kontrollgrue; : Interventionsgrue; *1 t-test; * 2 Chi-Quadrat-Test heit (Bevölkerungs- versus klinische Stichrobe) und den eingesetzten diagnostischen Verfahren (1, 11, 12). In den Mutterschaftsrichtlinien (13) ist ein generelles Screening auf bakterielle Vaginose während der Schwangerschaft derzeit nicht vorgesehen. Mit dem Ziel, schwangere Frauen aktiv in eine frühzeitige Entdeckung des medikamentös behandelbaren Risikofaktors bakterielle Vaginose einzubinden, haben vier Ersatzkassen (KKH-Allianz, Barmer, Techniker Krankenkasse, Hamburg Münchener Krankenkasse) in fünf Bundesländern (Bayern, Hessen, Niedersachsen, Nordrhein-Westfalen, Thüringen) ein Modellvorhaben nach 63 SGB V durchgeführt. Imlizit wurde davon ausgegangen, dass das Screening zu einer früheren Entdeckung und Behandlung einer bakteriellen Vaginose führt und so eine Reduktion der Frühgeburtenrate und eine Reduktion der Kosten für gesundheitliche Leistungen im Zusammenhang mit der Entbindung und im ersten Jahr nach der Entbindung erreicht wird. Zwischen 12/2003 und 3/2006 konnten Schwangere bei den beteiligten Krankenkassen kostenlos Testhandschuhe zur H-Selbstmessung anfordern. Da es wichtig ist, mit der H-Selbstmessung frühzeitig im Schwangerschaftsverlauf zu beginnen und sie regelmäßig durchzuführen, sollten die Schwangeren die H-Selbstmessung zwischen der 12. und 32. Schwangerschaftswoche zweimal wöchentlich durchführen und dokumentieren. Zur Vermeidung falsch-ositiver Fälle wurden sie aufgefordert, Messungen mit ositivem Ergebnis zu wiederholen. Bei anhaltendem Verdacht sollte der behandelnde Gynäkologe aufgesucht werden. Die diagnostische Abklärung und gegebenenfalls Behandlung erfolgte dann im Rahmen der GKV-Regelversorgung. Da Krankenkassen eine Schwangerschaft im Regelfall erst gegen Ende bekannt wird, können sie ihre Versicherten nicht frühzeitig in der Schwangerschaft ansrechen. Auf das Modellvorhaben wurde daher über traditionelle Medien (zum Beisiel Mitgliederzeitschrift, Homeage) informiert (14). Methode Studiendesign, Outcomes und Powerkalkulation Die Evaluation der H-Selbstmessung erfolgte als rosektive kontrollierte Studie. Als zentraler Ergebnisarameter zur Bewertung der Effektivität der H-Selbstmessung dient die Frühgeburtenrate < SSW (Anteil der vor der 37. SSW entbundenen Schwangeren an allen entbundenen Schwangeren). Erwartet wurde, dass die H-Selbstmessung zu einer Reduktion der Frühgeburten < SSW von 8,4 % auf 7,8 % führt. Die Schätzungen zur Frühgeburtenrate basierten auf den Angaben der Qualitätssicherungsverfahren in der Geburtshilfe/Perinatalerhebung mehrerer Bundesländer (unter anderem Thüringen, Hessen und Brandenburg) der Jahre 1995 bis 2001, während der erwartete Effekt unter Rückgriff auf die Ergebnisse von Hoyme et al. (10) geschätzt wurde. Um die erwartete Reduktion um 0,6 Prozentunkte mit einer Teststärke von 80 % und einer 95-rozentigen Sicherheit aufzudecken, sind bei gleich großen Untersuchungsgruen jeweils Entbindungen erforderlich. Als sekundäre Ergebnisindikatoren dienten Frühgeburten < SSW sowie Indikatoren, die sich auf das Geburtsgewicht beziehen (< g, < g, < g). Datenbasis Die Daten zu den Geburtsoutcomes Schwangerschaftsdauer und Geburtsgewicht wurden ebenso wie anamnestische mütterliche Risikofaktoren von den Geschäftsstellen Qualitätssicherung Geburtshilfe/Perina - talerhebung der beteiligten Bundesländer bereitgestellt. Die Geschäftsstellen erheben seit 1980 flächendeckend Daten zur externen Qualitätssicherung. In den Jahren 2004 bis 2006 umfassten diese Daten unter anderem Angaben zum Familienstand, zu vorausgegangenen Frühgeburten und zum Körergewicht (15). Vorab definierte Datenauszüge wurden über zentrale Merkmale der Mutter und der Entbindung mit Routinedaten der beteiligten Krankenkassen zur Inansruchnahme von Versorgungs- 82 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Februar 2011

3 TABELLE 2 Frühgeburtenrate (< 37. SSW und < 32. SSW) und der Anteil geringgewichtiger Kinder in den Untersuchungsgruen vor und nach dem Matching beobachtet = vor dem Matching nach dem 1:4-Matching (n = ) (n = ) (n = ) (n = ) Frühgeburt (< SSW) 7,28 8,23 7,52 7,97 0,0480 1,13 (1,07 1,19) 1,06 (1,00 1,12) frühe Frühgeburt (< SSW) 0,93 0,87 0,4246 0,93 0,84 0,2611 0,94 (0,80 1,10) 0,90 (0,76 1,08) geringes Geburtsgewicht (< g) 5,34 5,55 1,04 (0,98 1,11) 0,2232 5,49 5,32 0,97 (0,90 1,04) 0,3740 sehr geringes Geburtsgewicht (< g) 1,89 1,86 0,98 (0,88 1,10) 0,8108 1,97 1,78 0,90 (0,80 1,02) 0,1088 extrem geringes Geburtsgewicht (< g) 0,89 0,80 0,86 (0,74 1,01) 0,2040 0,91 0,77 0,87 (0,74 1,04) 0,0668 : Kontrollgrue; : Interventionsgrue leistungen verknüft. Für die aus den Krankenkassendaten identifizierten Mutter-Kind-Paare konnte eine Zusammenführungsrate von 97 % realisiert werden. Zusätzlich zu den maßgeblich auf Routinedaten basierenden Analysen wurden die von den Teilnehmerinnen zurückgesendeten Testergebnisse ausgewertet. Alle Daten lagen in seudonymisierter Form vor. Die Aufbereitung der Daten gestaltete sich aufwendig, seziell die Zusammenführung mit den Daten der Qualitätssicherung Geburtshilfe/Perinatalerhebung dauerte aus technischen und organisatorischen Gründen erheblich länger als gelant. Durch wiederholte Abstimmungsrozesse konnte jedoch eine maßgeblich verbesserte Datenbasis realisiert werden. Auswertungsverfahren Aufgrund der fehlenden Randomisierung wurde bereits im Vorfeld der Untersuchung erwartet, dass sich Teilnehmerinnen hinsichtlich zentraler Charakteristika von Nicht-Teilnehmerinnen unterscheiden. Der Selbstselektionsbias (in der Untersuchungsgrue signifikant häufigere Risikofaktoren für Frühgeburtlichkeit) wurde berücksichtigt über ein Proensity-Score-Matching (16 18) sowie mittels multivariater Adjustierung (19, 20). Zur Kontrolle des erwarteten Selbstselektionsbias wurden bei beiden Verfahren unter anderem folgende Merkmale einbezogen: Alter und Familienstand der Mutter, Anzahl vorausgegangener Schwangerschaften und deren Ausgang (zum Beisiel Frühgeburt, Abort), otenziell beeinflussbare (zum Beisiel Nikotinkonsum, Body-Mass- Index) und nicht-beeinflussbare Risikomerkmale der aktuellen Schwangerschaft (zum Beisiel Mehrlinge, In-vitro-Fertilisation). Berichtet werden Bewertungen zur Effektivität, indem Schwangere, die ein Testkit angefordert haben, mit einer Kontrollgrue, bestehend aus Schwangeren ohne Testkit-Anforderung, verglichen werden (Intentionto-treat-Ansatz). Die Signifikanzrüfungen zu Unterschieden hinsichtlich der Geburtsoutcomes zwischen den gematchten Untersuchungsgruen erfolgt mit dem Chi-Quadrat-Test. Die Darstellung signifikanter Gruenunterschiede im Rahmen der multivariaten Adjustierung (logistische Regression) erfolgt unter Nennung des Odds Ratio mit zugehörigem 95-%-Konfidenzintervall. Es wurde nicht hinsichtlich multiler Testung korrigiert. Zur Identifikation möglicher Wirkfaktoren wurden aus den Verordnungsdaten der Krankenkassen ersichtliche Angaben zur medikamentösen Behandlung eingehender betrachtet. Für eine Subgrue der Teilnehmerinnen liegen zusätzlich dokumentierte Angaben zum Messverhalten und zu einer eventuellen Abklärung beziehungsweise medikamentösen Behandlung vor, die ebenfalls eingehender analysiert wurden. Zur Bewertung des medikamentösen Verordnungsgeschehens wurden unter anderem die Leitlinie zur bakteriellen Vaginose der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (11) herangezogen, nach der die medikamentöse Theraie einer bakteriellen Vaginose nach dem ersten Trimenon mit lokal oder systemisch verabreichtem Metronidazol oder Clindamycin vorzunehmen ist. Über die zugehörigen ATC-Codes wurde aus Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Februar

4 TABELLE 3 Beitrag des Merkmals Zugehörigkeit zur Interventionsgrue in der multivariaten Modellierung der Ergebnisindikatoren Schwangerschaftsdauer und Geburtsgewicht Frühgeburt (< SSW) frühe Frühgeburt (< SSW) geringes Geburtsgewicht (< g) sehr geringes Geburtsgewicht (< g) extrem geringes Geburtsgewicht (< g) Odds Ratio 1,05 (0,99 1,12) 0,85 (0,72 1,02) 0,92 (0,85 0,99) 0,85 (0,75 0,96) 0,79 (0,66 0,95) SSW: Schwangerschaftswoche den Arzneimitteldaten der Anteil der Frauen mit mindestens einer entsrechenden Verordnung während der Schwangerschaft ermittelt. Das Studienkonzet wurde vom Bundesversicherungsamt als Modellvorhaben nach 63 SGB V genehmigt. Ergebnisse Stichrobe Im 28-monatigen Rekrutierungszeitraum wurden von den Krankenkassen initial Daten zu insgesamt entbundenen Schwangeren aus den Jahren 2004 bis 2006 übermittelt. Es wurden nur diejenigen Geburten in die Analysen einbezogen, bei denen eine zweifelsfreie Zuordnung von Mutter und Kind möglich war und sowohl zur Mutter als auch zum Kind aus allen eingebundenen Datenquellen Informationen zur Verfügung standen. Insgesamt gehen Daten zu Geburten in die Analysen ein (73,4 %) Frauen haben Testhandschuhe bei ihrer Krankenkasse angefordert, dies entsricht 12,6 % der analysierten Stichrobe dieser Schwangeren haben die Dokumentation ihrer Messergebnisse zurückgesendet (39,6 % der Anforderinnen beziehungsweise 5,0 % der analysierten Gesamtstichrobe). Die unselektierte Kontrollgrue umfasst Schwangere. Vor dem Matching werden erwartungsgemäß in der Interventionsgrue signifikant häufiger nicht-beeinflussbare Risikofaktoren für Frühgeburtlichkeit beobachtet, wie zum Beisiel Mehrlingsschwangerschaften oder vorangegangene Frühgeburten, als in der Kontrollgrue (Tabelle 1). Analog liegen beeinflussbare Risikofaktoren verstärkt in der Kontrollgrue vor, hier zum Beisiel Anteil der Raucherinnen (Tabelle 1). Nach dem Matching unterscheiden sich die beiden Untersuchungsgruen lediglich noch in den Merkmalen mütterliches Alter, Anteil der Raucherinnen und In-vitro-Fertilisation statistisch signifikant voneinander (Tabelle 1). Primäres Outcome: Frühgeburtenrate (< SSW): Kein ositiver Effekt der Intervention nachweisbar Die Intervention zeigt bei keinem der beiden eingesetzten statistischen Auswertungsverfahren einen ositiven Effekt auf das rimäre Outcome Frühgeburt vor der 37. Schwangerschaftswoche. In Tabelle 2 ist die Frühgeburtenrate der beiden Untersuchungsgruen vor und nach dem Matching ausgewiesen (Zeile 1). Vor dem Matching ist die Frühgeburtenrate (< SSW) in der Interventionsgrue um kna einen Prozentunkt und damit statistisch signifikant höher als in der Kontrollgrue (8,23 % versus 7,28 %, < 0,0001). Nach dem Matching und der damit verwirklichten besseren Vergleichbarkeit der Untersuchungsgruen (Tabelle 1) halbiert sich der Unterschied zwischen beiden Gruen, trotzdem ist die Frühgeburtenrate (< SSW) in der Interventionsgrue noch circa 0,45 Punkte höher als in der Kontrollgrue (7,97 % versus 7,52 %, = 0,048). Das relative Risiko der Interventionsgrue auf eine Frühgeburt < SSW liegt vor dem Matching bei 1,13 (95-%-Konfidenzintervall: 1,07 1,19) und nach dem Matching bei 1,06 (95-%-Konfidenzintervall: 1,00 1,12). In der multivariaten Modellierung ist die Zugehörigkeit zur Interventionsgrue bei gleichzeitiger Kontrolle der übrigen in die Modellrechnung eingehenden Parameter mit einem leichten, nicht statistisch signifikant erhöhten Risiko für eine Frühgeburt < SSW verbunden (OR 1,05; 95-%-Konfidenzintervall: 0,99 1,12; Tabelle 3). Frühe Frühgeburten (< SSW): ositive Tendenz, aber kein statistisch signifikanter Effekt Betrachtet man die frühe Frühgeburtenrate (< SSW), besitzen Frauen der Interventionsgrue vor dem Matching ein nicht statistisch signifikant geringfügig niedrigeres Risiko (0,87 % versus 0,93 %, Differenz: 0,06 Prozentunkte). Nach dem Matching nimmt der Unterschied zwischen beiden Gruen leicht zu (0,84 % versus 0,93 %), beträgt dann 0,1 Prozentunkte und bleibt statistisch nicht signifikant. Das relative Risiko für eine frühe Frühgeburt (< SSW) beträgt vor dem Matching 0,94 und nach dem Matching 0,90 (Tabelle 2). Die Ergebnisse der multivariaten Modellierung weisen für Frauen mit Teilnahme an der Intervention ein um 15 % geringeres Risiko auf eine frühe Frühgeburt (< SSW) aus, wobei auch dieser Unterschied nicht statistisch signifikant ist (Odds Ratio 0,85; 95-%- Konfidenzintervall: 0,72 1,02; Tabelle 3). Kinder mit geringem Geburtsgewicht: Multivariate Analysen deuten auf ositiven Effekt hin Nach dem Matching liegt der Anteil der Kinder mit niedrigem Geburtsgewicht in der Interventionsgrue durchgängig etwa 0,2 Prozentunkte unter dem der Kontrollgrue (zum Beisiel: Geburtsgewicht < g: 0,77 % versus 0,91 %, n.s. relatives Risiko 0,87; 95-%-Konfidenzintervall: 0,74 1,04). Die Unterschiede zwischen beiden Untersuchungsgruen sind jedoch durchgängig nicht statistisch signifikant (Tabelle 2). 84 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Februar 2011

5 In der logistischen Regression stellt die Zugehörigkeit zur Interventionsgrue für alle drei betrachteten Out - comes zum Geburtsgewicht einen rotektiven Effekt dar: die Odds Ratios sind durchgängig kleiner als 1 und die 95-%-Konfidenzintervalle beinhalten in keinem Fall die 1, sind also statistisch signifikant. Der rotektive Effekt der H-Selbstmessung in Bezug auf das Outcome Geburtsgewicht < g ist erwartungsgemäß am geringsten (Reduktion um 8 %; OR = 0,92; 95-%-Konfidenzintervall 0,85 0,99), und für das Outcome Geburtsgewicht < g am stärksten ausgerägt (Reduktion um 21 %; OR = 0,79; 95-%-Konfidenzintervall 0,66 0,95; [siehe Tabelle 3]). Analysen zu Wirkfaktoren Für die Wirksamkeit der Intervention ist ein früh - zeitiger Beginn der H-Selbstmessung im Schwangerschafts verlauf von Bedeutung. Etwa die Hälfte der interessierten Schwangeren hat rechtzeitig im Schwangerschaftsverlauf (bis zur 16. SSW) mit der Selbstmessung be gonnen. Weiterhin bedeutsam für die Effektivität der Intervention ist eine angemessene medikamentöse Behandlung beim Vorliegen einer bakteriellen Vaginose. Aus den Verordnungsdaten der beteiligten Kranken kassen wird jedoch ersichtlich, dass unabhängig davon, ob ein Testkit angefordert wurde oder nicht, relativ selten während der Schwangerschaft leitliniengerechte Medikamente (Metronidazol oder Clindamizin, ATC-Codes: G01AA10, G01AF01, J01FF01 oder J01XD01 ) zur Behandlung einer bakteriellen Vaginose verordnet werden (mit Testkit- Anforderung vs. ohne Testkit-Anforderung: 1,6 % vs. 1,3 %; = 0,0038) (etabelle 1). Für eine Subgrue der Teilnehmerinnen liegen dokumentierte Messverläufe vor. Viele dieser Frauen haben die Messung regelmäßig durchgeführt, ein Viertel von ihnen über einen hinreichend langen Zeitraum, der eine frühzeitige Entdeckung und Behandlung der bakteriellen Vaginose im Schwangerschaftsverlauf ermöglicht hätte. Jede vierte dokumentierende Schwangere hatte mindestens einen abweichenden H-Wert. Etwa 43 % haben ihren abweichenden H-Wert ärztlich kontrollieren lassen, in vier von fünf Fällen erfolgte eine Bestätigung der H-Abweichung durch den Arzt. 36 % der Frauen mit mindestens einem abweichenden H-Werte erhielten eine medikamentöse Behandlung (etabelle 2). Detailanalysen zum Verordnungsgeschehen zeigen, dass dokumentierende Schwangere mit ärztlich bestätigter H-Wertabweichung deutlich häufiger mit zur Behandlung einer bakteriellen Vaginose emfohlenen Medikamenten behandelt wurden als Schwangere ohne ärztliche Bestätigung einer selbst gemessenen Abweichung beziehungsweise ohne auffällige H-Werte (6 % versus 1,1 % versus 0,5 %). Diskussion Insgesamt fallen alle ermittelten Effekte auf Frühgeburtenrate und Geburtsgewicht kleiner aus als a-riori angenommen und aus den Veröffentlichungen anderer Studien zu erwarten gewesen wäre. Zwar konnte der für den Intention-to-treat-Ansatz angestrebte Stichrobenumfang für die Interventionsgrue nicht ganz erreicht werden: Allerdings bleibt die Teststärke einer Studie (in bestimmten Grenzen) erhalten, wenn einer kleineren Interventionsgrue eine größere Kontrollgrue gegenübergestellt wird (21). Nach gängigen Berechnungsformeln wären die im Modellvorhaben realisierten Stichrobenumfänge ausreichend gewesen, um den angestrebten Effekt mit ausreichender Teststärke und Sicherheit statistisch signifikant nachzuweisen. Das, wenn auch nur geringfügig, erhöhte Risiko für eine Frühgeburt < SSW in der Interventionsgrue ist nach unserer Einschätzung dahin gehend zu deuten, dass nicht alle otenziellen Störfaktoren (wie zum Beisiel sozialer Status, Bildungsstand, individuelles Gesundheitsverhalten) auf der Basis der zur Verfügung stehenden Daten berücksichtigt werden konnten. Für diese Interretation sricht auch, dass sich der negative Effekt nur in einem der beiden angewendeten Auswertungsansätze (Proensity-Score basiertes Matching) als (randständig) statistisch signifikant erweist, während bei allen übrigen betrachteten Outcomes beide eingesetzten statistischen Verfahren auf gleichgerichtete, geringfügig rotektive Effekte der Intervention hinweisen. Für den fehlenden Nachweis der Effektivität verantwortlich ist entweder der Umstand, dass die H- Selbstmessung nicht wirksam ist, oder aber, dass die H-Selbstmessung, so, wie sie im Rahmen des Modellvorhabens imlementiert und raktiziert wurde, keine Wirksamkeit entfalten konnte. Es sricht einiges dafür, dass die Intervention unter den derzeitigen Rahmenbedingungen keine Wirkung entfalten konnte. Gründe hierfür mögen sein: dass nur ein geringer Anteil an Frauen das Testkit so rechtzeitig angefordert hat, dass die durch die Selbstmessung angestrebte zeitliche Vorverlagerung der Diagnose nicht realisiert werden konnte dass selbst im Falle ärztlich bestätigter auffälliger Messergebnisse nur in sehr geringem Umfang eine den aktuellen Leitlinien entsrechende Theraie stattgefunden hat. So lange es den Krankenkassen nicht möglich ist, die bei ihnen versicherten Schwangeren frühzeitig während der Schwangerschaft gezielt anzusrechen und auf die H-Messung aufmerksam zu machen, und so lange die Emfehlungen zur Theraie der bakteriellen Vaginose in der ambulanten geburtshilflichen Versorgung nur ansatzweise umgesetzt werden, ist eine Intervention, in der Testkits zur H-Selbstmessung durch Krankenkassen verteilt werden, nicht wirksam. Zukünftige Studien könnten versuchen, zum Beisiel über die Einbindung der behandelnden Ärzte eine frühzeitigere Ansrache der Schwangeren zu realisieren. Grundsätzlich wäre die Durchführung einer randomisierten kontrollierten Studie an einer hinreichend großen Stichrobe wünschenswert. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Februar

6 Interessenkonflikt Prof. Hoyme nimmt Referenten- beziehungsweise Beratertätigkeiten für die studientragenden Krankenkassen war. In der hier vorgelegten Studie hat er als wissenschaftlicher Berater fungiert. Er erhielt von der Firma Inverness (Handschuhroduzent) Honorare für Beratertätigkeiten und Reisekostenübernahme. Die weiteren Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Manuskritdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Flynn CA, Helwig AL, Meurer LN: Bacterial vaginosis in regnancy and the risk of rematurity: a meta-analysis. J Fam Pract 1999; 48: Leitich H, Bodner-Adler B, Brunbauer M, et al.: Bacterial vaginosis as a risk factor for reterm delivery: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: Kiss H, Petricevic L, Husslein P: Prosective randomised controlled trial of an infection screening rogramme to reduce the rate of reterm delivery. 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Lavesstraße Hannover schneider@iseg.org SUMMARY Self-Testing of Vaginal H to Prevent Preterm Delivery: a Controlled Trial Background: From 2004 to 2006, in a model roject carried out by four German health insurers, exectant mothers were offered self-testing of vaginal H in order to revent reterm delivery. They were given H test gloves on request so that they could measure their vaginal H twice a week from the 12 th to the 32 nd week of gestation. They were instructed to consult with a gynecologist after any ositive result. All further diagnostic or theraeutic decisions were at the discretion of the treating gynecologist. We assessed the effectiveness of the screening intervention, using delivery before the 37th week of gestation as the rimary endoint. Methods: In this rosective, controlled trial, we collected data on deliveries from 2004 to 2006 that were covered by the four articiating insurers in five German federal states. We comared the outcomes of regnancy in women who did and did not request test gloves (intervention grou, [], and control grou, [CG]). The data were derived from claims data of the articiating insurers, as well as from a nationwide quality assurance auditing rogram for obstetrics and erinatal care. Proensity score matching and multivariate adjustment were used to control for the exected self-selection bias. Results: The study samle comrised deliveries. 13% of the exectant mothers requested test gloves, about half of them u to the 16 th week of gestation. As exected, women with an elevated risk of reterm birth requested test gloves more often. Delivery before the 37 th week of gestation was slightly more common in the intervention grou than in the control grou ( 7.97%, CG 7.52%, relative risk 1.06, 95% confidence interval ). This result was of borderline statistical significance in the roensity score matched analysis, but it was not statistically significant in the multivariate model. Conclusion: This trial did not demonstrate the efficacy of self-testing of vaginal H for the revention of reterm delivery (< 37 weeks of gestation). Zitierweise Bitzer EM, Schneider A, Wenzlaff P, Hoyme UB, Siegmund-Schultze E: Self-testing of vaginal H to revent reterm delivery: a controlled trial. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(6): DOI: The English version of this article is available online: etabellen unter: 86 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Februar 2011

7 etabelle 1 Arzneimittelverordnungen während der 12. und 34. Schwangerschaftswoche* 1 Schwangere mit mindestens einer.. Arzneimittelverordnung Antibiotika-Verordnung* 2 leitliniengerechten medikamentösen Verordnung* 3 (n = ) 42,3 % 16,4 % 1,3 % nach dem 1:4 Matching (n = ) 42,7 % 17,0 % 1,6 % 0,3830 0,0843 0,0038 * 1 Quelle: Routinedaten;, Kontrollgrue;, Interventionsgrue * 2 Mindestens eine Verordnung mit Antibiotika; ATC-Codes G01 Gynäkologische Antiinfektiva und Antisetika oder J01 Antibiotika zur systemischen Anwendung * 3 Mindestens eine Verordnung mit gemäß Leitlinie zur Behandlung der bakteriellen Vaginose vorgesehenem Arzneimittel Metronidazol oder Clindamycin; ATC-Codes G01AA10, G01AF01, J01FF01 oder J01XD01 etabelle 2 Analyse der dokumentierten Messungen: Messverhalten, Häufigkeit der Abklärung und eingeleitete Theraie* 1 Charakteristikum mittlerer Beginn der Selbstmessung (Median, Sannweite) mittlere Anzahl dokumentierter Messungen (SD, Sannweite) mittlerer Abstand zwischen zwei dokumentierten Messungen (SD, Sannweite) Schwangere mit mindestens einem erhöhten Messwert (%) mittlere Anzahl erhöhter Messwerte (Median, Sannweite) Schwangere mit Arztbesuch aufgrund von Messergebnissen Schwangere mit Bestätigung der Messergebnisse durch den Arzt Schwangere mit eingeleiteter medikamentöser Behandlung davon mit mindestens einer Arzneimittelverordnung (gemäß Routinedaten* 3 ) Antibiotika-Verordnung* 5 (gemäß Routinedaten* 3 ) leitliniengerechten medikamentösen Behandlung* 6 (gemäß Routinedaten* 3 ) Mittelwerte/n 15. SSW (15; SSW) 28 (11; 1 57) 4,1 Tage (1,8; 1 53) n = (24,7 %) 4 (2; 1 42)* 2 n = 807 (43,7 %)* 2 n = 633 (34,3 %)* 2 n = 667 (36,1 %)* 2 n = 344 (51,6 %)* 4 n = 234 (35,1 %)* 4 n = 40 (6,0 %)* 4 * 1 Quelle: Dokumentationsbogen; SSW: Schwangerschaftswoche; SD: Standardabweichung * 2 Die ausgewiesenen Prozentwerte beziehen sich auf die Anzahl Schwangerer mit mindestens einem erhöhten Messwert. * 3 Betrachtet wurde der Zeitraum zwischen dem 70. und 240. Schwangerschaftstag = angestrebter Messzeitraum ( SSW) lus geschätzte 14 Tage für Arztbesuch und Medikationsbeginn. * 4 Die ausgewiesenen Prozentwerte beziehen sich auf die Anzahl Schwangerer mit eingeleiteter medikamentöser Behandlung (Selbstauskunft im Dokumentationsbogen). * 5 Mindestens eine Verordnung mit Antibiotika; ATC-Codes G01 Gynäkologische Antiinfektiva und Antisetika oder J01 Antibiotika zur systemischen Anwendung. * 6 Mindestens eine Verordnung mit gemäß Leitlinie zur Behandlung der bakteriellen Vaginose vorgesehenem Arzneimittel Metronidazol oder Clindamycin; ATC-Codes G01AA10, G01AF01, J01FF01 oder J01XD01 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Februar