Inaugural-Dissertation zur Erlangung der zahnärztlichen Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln

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1 Aus dem Zentrum für Operative Medizin der Universität zu Köln Klinik und Poliklinik für Herz- und Thoraxchirurgie Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. T. Wahlers Einfluss zweier Myokardprotektionsverfahren auf die perioperative Mortalität und Morbidität von Patienten mit langen Ischämiezeiten während herzchirurgischer Operationen: Vergleich von kalter Blutkardioplegie nach Buckberg versus warmer Blutkardioplegie nach Calafiore Inaugural-Dissertation zur Erlangung der zahnärztlichen Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Chang Wang-Merkelbach aus Changchun/China promoviert am 04. Mai 2011

2 Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln 2011

3 Dekanin/Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. Th. Krieg 1. Berichterstatterin/Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. Th. Wahlers 2. Berichterstatterin/Berichterstatter: Privatdozent Dr. med. J. Müller-Ehmsen Erklärung Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskriptes habe ich die Unterstützungsleistungen von folgenden Personen erhalten: Dr. med. Oliver J. Liakopoulos Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen. Die Arbeit wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt und ist auch noch nicht veröffentlicht. Köln, 16. November 2010 Chang Wang-Merkelbach

4 Die Krankengeschichten wurden von mir selbst erfasst. Die Auswertung wurde von mir und Herrn Dr. med. Oliver J. Liakopoulos durchgeführt.

5 Danksagung Allen Beteiligten danke ich für die freundliche Unterstützung bei der Anfertigung dieser Arbeit und danke denen, die sich die Zeit dafür nehmen diese Arbeit durchzulesen. Besonders möchte ich mich bei Herrn Dr. med. Oliver J. Liakopoulos, dem Betreuer dieser Arbeit bedanken, denn Sie brachten mir sehr viel Geduld entgegen und sorgten mit wertvollen Ratschlägen für das Gelingen der Arbeit. Mein ganz großer Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. T. Wahlers für die Bereitstellung des Themas, Herrn Dr. med. Oliver J. Liakopoulos und Herrn Privatdozent Dr. med. Yeong- Hoon Choi für die freundliche Unterstützung und Betreuung dieser Studie, Herrn Prof. Dr. G. Wassmer und Frau Verena Dlugay (IMSIE) für die statistische Betreuung, Herrn Dr. Elmar W. Kuhn, Herrn Dr. med. dent. Peter Kram und Herrn Dr. med. Matthias Kreppel für das Korrekturlesen der Arbeit, Herrn Dr. med. dent. Daratsianos, der mir immer mit hilfreichen Ratschlägen zur Seite stand, Insbesondere danke ich auch meine Eltern für ihre Unterstützung und ihre Geduld herzlich.

6 1. Einleitung Extrakorporale Zirkulation Myokardprotektion mit kardioplegischen Lösungen Myokardprotektion mittels kalter Blutkardioplegie nach Buckberg Myokardprotektion mittels warmer Blutkardioplegie nach Calafiore Klinische Problematik Grundlagen der myokardialen Ischämie während herzchirurgischer Operationen Ziel der Studie Patienten und Methoden Patientenkollektiv Operationstechnik und Kardioprotektionsverfahren Kardioplegie-Gabe Kalte Blutkardioplegie nach Buckberg Warme Blutkardioplegie nach Calafiore Erhebung der Daten Definition der klinischen Endpunkte Bestimmung der laborchemischen Parameter Statistische Methoden Ergebnisse Präoperative Daten Intraoperative Daten Klinische Endpunkte Marker der myokardialen Schädigung Regressionsanalyse Diskussion Pathophysiologische Aspekte der Myokardprotektion und des Ischämie- Reperfusionschadens Myokardprotektion mittels ICC versus IWC Diskussion der intraoperativen Ergebnisse Diskussion der perioperativen Myokardschädigung (PMI) Diskussion der primären klinischen Endpunkte... 46

7 4.2.4 Diskussion der sekundären klinischen Endpunkte Limitationen des Studienaufbaus und des Patientenkollektivs Schlussfolgerung Zusammenfassung Literaturverzeichnis Vorabveröffentlichung Lebenslauf... 69

8 Abkürzungsverzeichnis ATP BMI CABG CK CK-MB COPD ctnt CPB ECMO EF EKG IABP ICC ICU IWC LITA MACE MI PMI POD RITA Adenosintriphosphat Body-Mass-Index Aortokoronare Bypassoperation Kreatinkinase Kreatinkinase Isoform MB chronisch-obstruktive Lungenerkrankung Kardiales Troponin T Kardiopulmonaler Bypass Extrakorporale Membranoxygenierung Linksventrikuläre Ejektionsfraktion Elektrokardiogramm Intraaortale Ballonpumpe Intermittierende, kalte Blutkardioplegie nach Buckberg Intensivstation Intermittierende, warme Blutkardioplegie nach Calafiore Arteria thoracica interna sinistra major adverse cardiac events (Englisch) = schwerwiegende kardiale Komplikationen Myokardinfarkt Perioperative Myokardschädigung Postoperativer Tag Arteria thoracica interna dextra

9 1. Einleitung In Deutschland werden pro Jahr etwa Herzoperationen mit einem deutlichen Schwerpunkt in der koronaren Bypass- und Klappenchirurgie durchgeführt [41, 50]. Die Mehrzahl der routinemäßig durchgeführten Herzoperationen (>90%) erfordert eine längere Unterbrechung der Koronardurchblutung, um den Eingriff erfolgreich zu gestalten. Physiologischerweise kann das gesunde Myokard eine komplette Unterbrechung der Durchblutung (totale Ischämie) für etwa 5 Minuten (Toleranzzeit) ohne irreversiblen Schaden sicher überstehen [30]. Die maximale Wiederbelebungszeit des Herzens, das heißt die Ischämiezeit, nach der wieder eine Restitutio ad Integrum erreicht werden kann, liegt zwischen Minuten [30]. Die Verwendung der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) während der Herzoperation ermöglicht einen länger andauernden und sicheren Herzstillstand, indem sie die Funktion von Herz und Lunge während des Stillstands übernimmt und so den Körperkreislauf artifiziell aufrechterhält. Um das Herz während der Operation stillzulegen und den myokardialen Sauerstoffbedarf zu senken, erfolgt die Induktion und Aufrechterhaltung des Herzstillstandes mit Hilfe spezieller kardioplegischer Lösungen. Diese sogenannten Myokardprotektionsverfahren haben das Ziel, die Ischämietoleranz des Herzens während herzchirurgischer Eingriffe zur verlängern. 1.1 Extrakorporale Zirkulation Bereits 1885 wurde die Herz-Lungen-Maschine von Frey und Gruber [46] entworfen. Die Idee, den Blutkreislauf maschinell aufrecht zu erhalten und künstlich zu oxygenieren, kam in der Herzchirurgie erstmals durch Gibbon zum klinischen Einsatz [48]. Gibbon entwickelte im Jahre 1953 die erste Herz-Lungen-Maschine und legte somit den Grundstein für die Entwicklung der heutigen Herzchirurgie. Die modernen Herz-Lungen-Maschinen bestehen dabei aus mehreren Hauptkomponenten, wie dem Oxygenator (Lungenersatz), der Blutpumpe (Herzfunktionsersatz) und einem Wärmeaustauscher (Abbildung 1). 1

10 Abbildung 1. Aufbau der modernen Herz-Lungen-Maschine mit Membranoxygenator, Rollerpumpe und einem Wärmeaustauscher. Das Funktionsprinzip der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) während einer Herzoperation ist dabei weitgehend standardisiert. Das venöse, nicht oxygenierte Blut des Patienten wird aus der Vena cava superior und inferior beziehungsweise dem rechten Vorhof des Patienten über spezielle Kanülen in ein Schlauchsystem und schließlich in den Blutbehälter (Reservoir) der Herz-Lungen-Maschine (HLM) passiv abgeleitet (Gravitationskraft). Zuerst fließt das venöse Blut durch einen Membranoxygenator, der dem nicht oxygenierten Blut entlang eines physiologischen Gefälles Sauerstoff zuführt und ihm Kohlendioxid entzieht. Danach gelangt das oxygenierte Blut über eine Rollerpumpe oder Zentrifugalpumpe (künstliches Herz der HLM) in den Wärmeaustauscher, der die Blut- und somit die Körpertemperatur je nach Erfordernis der Operation reguliert: Abkühlung zu Beginn der Operation, Konstanthaltung während der Operation oder Aufwärmung am Ende der Operation. Der Wärmeaustauscher enthält Wasser, welches die blutumleitenden Röhren nach dem Gegenstromprinzip umfließt. Letztendlich wird das Blut über die Aorta ascendens, in selteneren Fällen auch über die Arteria femoralis oder axillaris dem Körperkreislauf des Patienten wieder zugeführt. Somit wird die Funktion des Herzens sowie der Lunge während der Operation durch die HLM vollständig und sicher ersetzt. 2

11 1.2 Myokardprotektion mit kardioplegischen Lösungen Das Konzept der Myokardprotektion mit Hilfe einer kardioplegischen Lösung wurde erstmals von Melrose und Mitarbeitern im Jahre 1955 beschrieben. Aufgrund zahlreicher Rückschläge und initialer Probleme wie Kardiotoxizität wurde die Erforschung von Kardioplegielösungen über mehrere Jahre nicht ernsthaft weiter verfolgt [80]. Erst Anfang der 70er Jahre wurde erneut von Hoelscher [53, 54], Spieckerman [20], Bretschneider [23, 24] und Kirsch [64] über die erfolgreiche Anwendung von kardioplegischer Lösung berichtet [86]. Dabei sprachen sich Gay und Ebert [47] um 1973 für einen Kalium-induzierten Herzstillstand aus. Die heutzutage erhältlichen, zahlreichen Kardioplegielösungen unterscheiden sich in vielen Aspekten und basieren entweder auf einer kristalloiden Elektrolytlösung oder auf dem Blut des Patienten, welches mit einem Elektrolytzusatz versetzt wird. Die häufigsten angewandten kristalloiden Lösungen sind die HTK-Lösung nach Bretschneider, die St. Thomas-Lösung und die Hamburg-Eppendorf-Lösung [51]. Einen Meilenstein in der Entwicklung der Blutkardioplegie wurde durch Gerald D. Buckberg in Los Angeles gesetzt, dessen Arbeitsgruppe 1979 die Anwendung der Blutkardioplegie als optimales Myokardprotektionsverfahren beschrieb [25]. Die Zumischung von Blut bedeutete eine Verbesserung des physiologischen Sauerstofftransports mit einer erhöhten Pufferkapazität für das Herz, welches letztendlich mit überlegenen experimentellen und klinischen Ergebnissen einherging [16, 56]. Das Grundprinzip der modernen Kardioplegieverfahren basiert hauptsächlich auf einem hyperkaliämisch-induzierten Herzstillstand. Die Zugabe von unphysiologisch hohen Kaliumkonzentrationen (Normwert 3,5-5,3 mmol/l; Kardioplegie mmol/l) bewirkt eine Depolarisation der Zellmembran. Dies verhindert die intrakardiale Erregungsausbreitung und führt über die elektromechanische Entkopplung zum diastolischen Herzstillstand [97]. Bis heute wird die Frage der optimalen Myokardprotektion und der besten Kardioplegielösung in der Literatur kontrovers diskutiert. Im Laufe der Entwicklung von kardioplegischen Lösungen haben sich unterschiedliche Verfahren durchgesetzt, welche mehr oder weniger geeignet sind, den Ischämieschaden des Herzens während Herzoperationen zu limitieren. Dabei gibt es starke Unterschiede in der Zusammensetzung der Lösungen und in der Art der Applikation [69]. Bei der 3

12 Temperatur der applizierten Kardioplegielösungen werden generell drei Temperaturbereiche unterschieden: a) hypotherm (4-12 ºC), b) moderat hypotherm (28-34 ºC) und c) normotherm (35-37 ºC). Darüber hinaus unterscheiden sich die verschiedenen Ansätze durch die Applikationsweise der Kardioplegie, entweder antegrad über die Aortenwurzel in die beiden Koronarostien, retrograd über den Koronarsinus oder durch die Kombination beider Methoden [26, 68, 88]. Weiterhin können einige Kardioplegielösungen sowohl intermittierend, das heißt in einem vordefinierten Zeitintervall repetitiv (zum Beispiel alle 20 Minuten), als auch kontinuierlich verabreicht werden [2]. Allerdings führt die von einigen Chirurgen propagierte kontinuierliche Gabe der Kardioplegie zur Applikation großer Kardioplegie-Volumina mit entsprechender Hyperkaliämie und erhöhter Hämodilution von Patienten und bietet dem Operateur eine suboptimale Sicht auf das nicht mehr blutleere Operationsfeld. Aufgrund dieser Problematik hat sich das Konzept der intermittierenden Kardioplegiegabe weltweit in den meisten Herzzentren durchgesetzt Myokardprotektion mittels kalter Blutkardioplegie nach Buckberg Die Blutkardioplegie nach Buckberg ist ein intermittierendes, kaltes Myokardprotektionsverfahren, das durch eine Mischung von Patientenblut aus der Herz-Lungen-Maschine mit einer kristalloiden kardioplegischen Lösung im Verhältnis 4:1 (Blut : Lösung) hergestellt wird [26, 27]. Tabelle 1 zeigt eine Übersicht der Zusammensetzung der Blutkardioplegie nach Buckberg. Die intermittierende, kalte Blutkardioplegie (ICC) nach Buckberg ist gekennzeichnet durch: a) Hypothermie (4-6 ºC) der Kardioplegielösung zur kalten Induktion des Herzstillstandes und konsekutiver Reduktion des myokardialen Sauerstoffverbrauchs (>95% im Vergleich zum schlagenden Herzen), b) Zumischung von Zitrat zur Herabsetzung der myozytären Kalziumkonzentration, welche ein wesentlicher Faktor für den Ischämie-Reperfusionsschaden des Herzens ist ( calcium-overload ), c) Anreicherung von Kaliumchlorid (20 mmol/l) zur Induktion und zuverlässigen Aufrechterhaltung des diastolischen Herzstillstandes, 4

13 d) Erhöhte Pufferkapazität aufgrund der Zumischung von Pufferbasen (Bikarbonat, Proteine, Phosphat) zu der physiologischen Pufferkapazität des Blutes. Letzteres wirkt einer Ischämie-bedingten Myokardazidose entgegen, da sie die anfallenden sauren Metabolite während der Ischämie- und Reperfusionsphase auffangen. Tabelle 1: Zusammensetzung der Blutkardioplegie nach Buckberg Mischungsverhältnis 4:1 (Patientenblut : Lösung) - Kaliumchlorid 34,91 mmol = 2,60g - Natriumchlorid 16,12 mmol = 0,94g - Trometamol 17,45 mmol = 2,11g - Natriumdihydrogenphosphat * 2 H 2 O 0,47 mmol = 0,07g - Citronensäure * 2 H 2 O 0,45 mmol = 0,10g - Natriumcitrat 2,60 mmol = 0,07g - Glukose-Monohydrat 92,42 mmol = 18,32g Die Gabe der ICC nach Buckberg erfolgt hierbei mittels eines standardisierten Aufbaus im Operationsaal. Dabei wird die Myokardprotektion nach Buckberg in drei Phasen aufgeteilt: 1. Die Induktion des Herzstillstandes 2. Die Erhaltung des Herzstillstandes 3. Die warme Reperfusion des Herzens In Phase 1 wird der Herzstillstand durch die Gabe eines 4-6 ºC kalten Kardioplegiegemisches (4:1 Verhältnis von Blut/Lösung) mit einer koronaren Flussrate von ml/min für die Dauer von insgesamt 4-5 Minuten dem Herzen zugeführt. Die initiale Lösung besitzt eine hohe Kaliumkonzentration von mmol/l, um einen schnellen Herzstillstand herbeizuführen. Nach erfolgtem Herzstillstand wird die Erhaltung desselben (Phase 2) durch eine intermittierende (repetitive) Gabe einer nun niedriger konzentrierten Kaliumlösung (8-10 mmol/l) nach jedem Minutenintervall gewährleistet (Flussrate ml/min). Diese Re- Infusionen halten die Asystolie des Herzens aufrecht, schützen vor einer Wiedererwärmung des Myokards und schwemmen schädliche Stoffwechselprodukte, die während der Ischämiephase anfallen, effektiv aus. Die Applikation kann während 5

14 beider Phasen entweder antegrad über den Aortenbulbus, retrograd über einen in den Sinus Coronarius eingebrachten Katheter beziehungsweise über beide Wege kombiniert erfolgen. Generell sollte zum Schutz des Koronarendothels der Perfusionsdruck bei der antegraden Gabe 60 mmhg und bei der retrograden Gabe 40 mmhg nicht überschreiten. Basierend auf den Präferenzen des Chirurgen kann vor Beendigung des kardioplegischen Herzstillstandes das Myokard auf die unkontrollierte Reperfusion mittels einer speziellen Reperfusionslösung (kontrollierte Reperfusion) vorbereitet werden. Diese besteht aus einer nahezu normokaliämischen, hypokalziämischen Lösung, welche mit energiereichen Substraten (Glucose, Glutamat und Aspartat) angereichert ist, um das Herz auf die nachfolgende Reperfusionsphase nach Entfernung der Aortenabklemmung (Beendigung der Ischämiephase) vorzubereiten und den Reperfusionsschaden zu limitieren Myokardprotektion mittels warmer Blutkardioplegie nach Calafiore Das Konzept der warmen Myokardprotektion geht zurück in die 80er Jahre und basiert auf den experimentellen und klinischen Erfahrungen der kontinuierlichen warmen Blutkardioplegie, die Lichtenstein und Salerno in den 80er und 90er Jahren publizierten [73-75]. Im Jahr 1982 berichteten Rosenkranz et al. über die warme Induktion des Herzstillstandes bei herzchirurgischen Patienten mittels normothermer Blutkardioplegie [94] zeigten Teoh et al. in einer experimentellen Studie, dass die warme Blutkardioplegie ein wirksames Myokardprotektionsverfahren darstellt, das mit der kalten Blutkardioplegie vergleichbar war [104]. Basierend auf diesen Ergebnissen stellten Calafiore et al. im Jahre 1995 [32, 36] eine klinische Serie vor, welche die Sicherheit einer intermittierend und antegrad applizierten, warmen Blutkardioplegie (IWC) belegte. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die Anwendung einer IWC einen verlässlichen myokardialen Schutz bietet und zudem die Myokardschäden durch die hypotherme Herzstilllegung verringert, was zu einer Verbesserung der postoperativen Funktion und Ergebnisse führte [31, 32]. Die ermutigenden Ergebnisse dieser kleinen, nicht-randomisierten Studie an 500 Patienten mit niedrigem Risikoprofil gaben Anlass für die schnelle klinische Aufnahme des IWC-Verfahrens, welches im nachfolgenden von zahlreichen Autoren als wirkungsvolle und sichere Methode zur Myokardprotektion beschrieben wurde [32, 6

15 38, 81, 105, 113]. Allerdings lässt die Verwendung der warmen Blutkardioplegie wesentliche Aspekte etablierter Myokardprotektionsverfahren, wie zum Beispiel der ICC nach Buckberg, unberücksichtigt. Die IWC nach Calafiore führt zu einem Herzstillstand allein auf Grund eines hohen Kalium- und Magnesiumgehalts (diastolischer Herzstillstand, Tabelle 2). Die Zugabe protektiver Substrate, Puffer, und der Schutz des Myokards vor einem kalziumbedingten Ischämie- Reperfusionsschaden (Zitratpuffer zur Senkung der myozytären Kalziumkonzentration) wird gänzlich missachtet. Darüber hinaus wird der Sauerstoffverbrauch des Herzens während des Stillstandes durch die normothermen Temperaturbedingungen nicht wesentlich abgesenkt. Tabelle 2: Zusammensetzung der warmen Blutkardioplegie nach Calafiore 1. Oxygeniertes Blut aus dem Oxygenator der Herz-Lungen-Maschine ml Perfusorspritze mit o 30 ml Kaliumchlorid 14,9% o 10 ml Magnesiumsulfat 50% Der Vorteil der IWC-Methodik liegt jedoch in dem relativ einfachen und wesentlich kostengünstigeren Aufbau im Vergleich zu anderen Methoden wie der ICC nach Buckberg. Wie aus Abbildung 2 ersichtlich, führt eine Kardioplegiepumpe das mit Sauerstoff angereicherte Blut über ein standardisiertes Schlauchsystem der Aortenwurzel zu. Eine Spritzenpumpe (Perfusorspritze) ist an den arteriellen Schenkel des Schlauchsystems angeschlossen. Über diese wird dem Herzen das Kalium-Magnesiumgemisch in antegrader Richtung zugeführt. Der initiale Herzstillstand erfolgt mit einer Blutflussrate von ml/min. Um eine Kaliumkonzentration von mmol/l und eine Magnesiumkonzentration von 5 mmol/l zu erreichen, wird dem Blut aus der Spritzenpumpe Kalium und Magnesium mit einer Flussrate von 150 ml/std. zugeführt. Eine zusätzliche Bolusinjektion von 3-4 ml ist möglich, falls ein sofortiger Herzstillstand nicht erzielt werden kann. Die Re-Infusion erfolgt gemäß des Calafiore-Protokolls [6, 33, 36] alle 15 Minuten oder nach jeder distalen Anastomose (nur bei Bypassoperationen). Die Flussrate der Spritzenpumpe wird bei jeder weiteren Kardioplegiegabe reduziert, um die Blut- 7

16 Kaliumkonzentration zu reduzieren (1. Re-Infusion 120 ml/std., 2. Re-Infusion 90 ml/std., 3. Re-Infusion 60 ml/std.) Abbildung 2. Operativer Aufbau zur Applikation der intermittierenden, warmen Blutkardioplegie (IWC) nach Calafiore. 1.3 Klinische Problematik Trotz der erfolgreichen klinischen Anwendung der unterschiedlichen Verfahren der Myokardprotektion, welche die Durchführung immer komplexerer Eingriffe am Herzen zulassen, ist das Problem des Ischämie-Reperfusionsschadens nach kardioplegischen Herzstillstand nicht vollständig gelöst. Insbesondere nach langanhaltenden Ischämiezeiten werden immer noch irreversible, myokardiale Schädigungen durch die Operationstechnik hervorgerufen [10, 43, 92]. Eine länger dauernde Ischämie des Myokards führt zu strukturellen Schäden der Myozyten mit Zellödem, Membraninstabilität und schließlich zum Zelltod. Dies wird insbesondere evident am schwer vorgeschädigten und chronisch kranken Herzen, das einer prolongierten Ischämiezeit ausgesetzt wird. 8

17 1.3.1 Grundlagen der myokardialen Ischämie während herzchirurgischer Operationen Das Herz benötigt Sauerstoff zur Energieerzeugung. Die Sauerstoffzufuhr über die Koronardurchblutung ermöglicht den Abbau des Laktats, der freien Fettsäuren, der Glukose und des Pyruvats. Der aerobe Stoffwechsel ist ein effektiver Prozess und erzeugt 38 Mol ATP pro Mol oxidierter Glukose. Im Zustand der Ischämie (zum Beispiel während eines Herzinfarktes oder während der Aortenabklemmung in der Herzchirurgie mit Unterbrechung der Koronardurchblutung) kommt es aufgrund des beschränkten Sauerstoffangebots zum anaeroben Abbau von Glykogen und Glukose. Dieser erbringt jedoch nur 2-3 Mol ATP pro Mol Glukose. Der Mangel an ATP wirkt sich auf die Kontraktilität des Myokards aus, und es kommt zu einer Beeinträchtigung der zellulären Integrität. Die Mangelversorgung des Herzmuskels führt zu einer Beeinträchtigung der kardialen Pumpfunktion, die über die Zeit der Wiederherstellung einer normalen Myokardperfusion hinausreicht (myokardiales stunning ). Für eine adäquate Funktion der vielfältigen Stoffwechselprozesse ist ein geeignetes zelluläres Milieu erforderlich. Verschiebt sich der intramyozytäre ph-wert zum Beispiel durch ischämiebedingte Laktatakkumulation, so werden wesentliche Enzymfunktionen inhibiert, die zu Erhaltung der integralen Zellfunktion benötigt werden. Darüber hinaus wirkt sich das Entstehen saurer Metabolite schädigend auf die Myozyten und Endothelzellen der Koronargefäße aus [86]. Somit entwickelt sich aufgrund einer zusätzlichen Endotheldysfunktion eine pathologische Veränderung des Gefäßtonus, die zu einer weiteren Minderperfusion des Myokards mit zusätzlichen Schädigungen der Myozyten führen kann. Bei Herzoperationen entwickelt sich bereits 15 bis 20 Minuten nach Aortenabklemmung unter normothermen Bedingungen im Myokard ein intrazelluläres und interstitielles Ödem. Dieses Ödem führt zur Kompression des subendokardialen Kapillarbettes mit Erhöhung des Koronarwiderstandes. Die Folge ist eine Minderdurchblutung der Herzinnenschichten während der Reperfusionsphase, die zur subendokardialen Ischämie, zur Nekrose und zum myokardialen Versagen führt ( stone heart ). Eine abgemilderte Form der diastolischen und systolischen Dysfunktion des Herzens nach Ischämie und anschließender Reperfusion stellt das myokardiale stunning dar. Es kommt häufig nach herzchirurgischen Operationen mit kardioplegischem Herzstillstand vor (bis zu 80-90%) und ist mit einer 9

18 frühpostoperativen Einschränkung der myokardialen Funktion und mit erhöhter Morbidität und Mortalität für die Patienten verbunden [19, 22]. Der kardioplegische Herzstillstand mit intermittierender, kalter Blutkardioplegie (ICC) nach Buckberg gilt seit der 90er Jahre weltweit als Goldstandard in der Herzchirurgie. Das Konzept der intermittierenden warmen Blutkardioplegie (IWC) wurde 1995 von Calafiore eingeführt [32, 36] und wird aufgrund des vereinfachten Aufbaus von vielen Herzzentren zunehmend eingesetzt. Bisherige Ergebnisse belegen, dass IWC eine sichere und effektive Alternative bei unkomplizierten Herzoperationen bietet, wie zum Beispiel bei der isolierten aortokoronaren Bypassoperation, bei der in der Regel kurze Ischämieintervalle notwendig sind [32, 38, 105, 113]. Dies belegte auch eine von unserer Arbeitgruppe publizierte Studie, die den Einfluss der IWC-Technik bei Patienten mit isolierten aortokoronaren Bypassoperation im Vergleich zur intermittierenden, kalten Blutkardioplegie (ICC) untersuchte [45]. Das einfache und kostengünstige IWC-Verfahren wurde somit schnell als alternatives Myokardprotektionsverfahren zur ICC bei gleichen klinischen Ergebnissen akzeptiert. Viele Studien belegen einen vergleichbaren Erfolg der IWC, solange die Aortenabklemmzeit unter 60 Minuten bleibt [2]. Durch zunehmend komplexere Eingriffe und den dadurch verbundenen längeren Ischämiezeiten an immer älter und multimorbid werdenden Patienten in der Herzchirurgie bestehen höhere Ansprüche an eine optimale Myokardprotektion [79]. Vergangene Studien haben gezeigt, dass lange Aortenabklemmzeiten durch eine erhöhte myokardiale Schädigung eine Zunahme der postoperativen Morbiditäts- und Mortalitätsraten bewirken [10, 43, 92]. Im Hinblick auf die Tatsache, dass die derzeitigen Kardioplegieverfahren immer noch suboptimale myokardiale Protektion bei prolongierten Phasen des Herzstillstandes gewährleisten, konnten Doenst et al. die Aortenabklemmzeit als unabhängigen Prädiktor für die Mortalität nach Herzoperationen identifizieren [43]. In seiner Studie demonstriert er einen linearen Anstieg der postoperativen Mortalität in Abhängigkeit von der Dauer der Aortenabklemmzeit. Es zeigte sich diesbezüglich eine Übereinstimmung mit Vanky et al., der die Dauer der Aortenabklemmzeit als einen hochsignifikanten Risikofaktor für eine erhöhte postoperative Mortalität und Morbidität ausmachte [110]. Hinsichtlich des erhöhten Alters, der zunehmenden Komorbidität der Patienten und der steigenden Zahl von Kombinations-, Re- und Notfalleingriffen in der Herzchirurgie ist 10

19 ein Vergleich dieser beiden modernen klinischer Bedeutung [39]. Myokardprotektionsverfahren von großer 1.4 Ziel der Studie Ziel der vorliegenden Studie ist es, den Einfluss der intermittierenden, kalten Blutkardioplegie (ICC) nach Buckberg und der intermittierenden, warmen Blutkardioplegie (IWC) nach Calafiore auf die postoperativen Morbidität und Mortalität nach herzchirurgischen Operationen mit prolongierter Aortenabklemmzeit zu vergleichen. Dabei sollen insbesondere folgende Fragen beantwortet werden: Bietet die IWC bei Hoch-Risiko-Patienten mit prolongiertem Herzstillstand während herzchirurgischer Operationen (Ischämiezeit länger als 75 Minuten) klinisch vergleichbare Ergebnisse zur ICC in Hinsicht auf die perioperative Morbidität und die 30-Tage-Mortalität der Patienten? Ist die postoperative Morbidität in Hinsicht auf die kardialen Komplikationsraten MACE (major adverse cardiac events: Herzinfarkt, kardiales Versagen, Herztod) bei beiden Myokardprotektionsverfahren nach erfolgter Herzoperation gleich? Kommt es bei beiden Myokardprotektionsverfahren zu einer vergleichbaren enzymatisch gemessenen perioperativen Myokardschädigung (Troponin T/ CK-MB), welche als Indikator für eine ausreichende Myokardprotektion gilt, oder bietet ein Verfahren einen klinisch und laborchemisch messbaren Vorteil? Beeinflusst eines der beiden Myokardprotektionsverfahren die Dauer des Intensivstations- und Krankenhausaufenthaltes? Zusammenfassend soll festgestellt werden, ob die IWC nach Calafiore als alternatives Verfahren zur ICC nach Buckberg bei Hoch-Risiko-Patienten und bei komplexen Herzeingriffen mit vergleichbaren klinischen Ergebnissen und Sicherheit wie bei Niedrig-Risiko-Patienten eingesetzt werden kann. 11

20 2. Patienten und Methoden 2.1 Patientenkollektiv Von insgesamt 3527 Patienten, die zwischen dem 1. Januar 2006 und dem 31. Juli 2008 einer kardiochirurgischen Operation an der Klinik und Poliklinik für Herz- und Thoraxchirurgie der Universität zu Köln unterzogen wurden, haben wir in unserer retrospektiven Studie die Patientenauswahl auf Operationen mit einer Aortenabklemmzeit 75 Minuten beschränkt. Der spezifische Grenzbereich für die Aortenabklemmzeit umfasst das obere Quintil des gesamten Patientenkollektivs (Median: 50 Minuten, Interquintil: Minuten) und stellt somit eine Hoch-Risiko- Patientengruppe dar. Insgesamt beanspruchten von den 3527 Patienten 15% (n=520) eine verlängerte Aortenabklemmzeit von über 75 Minuten. Die Patienten wurden nach der intraoperativ verwendeten Kardioplegiestrategie in zwei Gruppen eingeteilt. 280 Patienten (54%) erhielten eine intermittierende, kalte (4-6ºC) Blutkardioplegie (ICC) zur Myokardprotektion nach Buckberg. Bei den restlichen 240 Patienten (46%) wurde zum Erzielen des kardialen Stillstandes die intermittierende, warme (37ºC) Blutkardioplegie (IWC) nach Calafiore verwendet. Im Zeitraum der Untersuchung wurden 86% der kardiochirurgischen Eingriffe von sieben Senior-Operateuren (Chefarzt, Oberärzte), die restlichen 14% von Assistenzärzten in der Facharztausbildung durchgeführt. Patienten mit angeborenen Herzkrankheiten und Herztransplantationen wurden nicht in die Auswertung einbezogen. 2.2 Operationstechnik und Kardioprotektionsverfahren Die Operationstechnik und das postoperative Management waren bei allen Patienten standardisiert. Nach einer routinemäßigen anästhesiologischen Einleitung erfolgte der Zugang zum Herzen über eine mediane Sternotomie. Vor dem Anschluss an die extrakorporale Zirkulation erfolgte die systematische Vollheparinisierung der Patienten. Die extrakorporale Zirkulation wurde über die Standardzugänge angeschlossen. In der Regel erfolgte der arterielle Zustrom über die aszendierende Aorta. War die Aorta ascendens verkalkt oder aus anderen Gründen nicht kanülierbar 12

21 (Dissektion), wurden periphere Gefäße für den arteriellen Anschluss verwendet. Die venöse Drainage folgte über den rechten Vorhof oder die beiden Hohlvenen. Die Operation wurde routinemäßig im partiellen Bypass durchgeführt, das heißt ein Teil des Blutes gelangte weiterhin über die Lungenstrombahn in den linken Ventrikel. Dabei kam eine Zwei-Stufen-Kanülierungstechnik des rechten Vorhofs zur Anwendung. Die sogenannte Venenkanüle wurde hierfür über das rechte Herzohr eingebracht. Die beiden Hohlvenen wurden separat kanüliert, wenn die linke oder die rechte Herzseite eröffnet werden musste (zum Beispiel bei Mitralklappeneingriffen). Nach Beendigung des Eingriffes erfolgte die Entwöhnung von der extrakorporalen Zirkulation. Nach Reduktion des venösen Abflusses und Wiederbeatmung der Lungen sowie sorgfältiger Entlüftung der Koronararterien über die Aorta ascendens mittels einer Vent-Nadel konnte die Aortenklemme entfernt werden. Zur Antagonisierung der Heparinwirkung wurde Protaminhydrochlorid (Protamin 1000 Hoffmann-La Roche, Grezach-Wyhlen, Deutschland) in einem Verhältnis von 1:1 in Bezug auf die initiale Heparindosis verabreicht. Der Sternum- und Wundverschluss erfolgte nach vorheriger Einlage einer Mediastinal- und/oder einer Thoraxdrainage. Zur postoperativen Überwachung wurden alle Patienten auf die herzchirurgische Intensivstation verlegt. 2.3 Kardioplegie-Gabe Die Herz-Lungen-Maschine wurde bei allen Patienten mit 1500 ml Ringer-Laktat- Lösung, 500 ml Oxypolygelatine (Gelifundol, Biotest Oharma GmbH, Dreieich, Germany), 100 mmol Natriumbikarbonat und 2000 I.E. Heparin vorgefüllt. Anschließend wurden die Patienten an die Herz-Lungen-Maschine angeschlossen. Nach Abklemmen der Aorta ascendens wurde die jeweilige Myokardprotektionstechnik (Calafiore- versus Buckberg-Kardioplegie) angewendet. Die Entscheidung über die Art des Kardioplegieverfahrens und die Applikationsweise (antegrad, retrograd oder beides) zur Aufrechterhaltung des Herzstillstandes blieb dem Operateur überlassen. 13

22 2.3.1 Kalte Blutkardioplegie nach Buckberg Nach dem Abklemmen der Aorta erfolgte die Gabe der Buckberg-Kardioplegie (Dr. F. Köhler Chemie, Alsbach-Hähnlein, Deutschland) mittels eines standardisierten Aufbaus. Die Buckberg-Kardioplegie wurde durch die Mischung von Patientenblut aus der Herz-Lungen-Maschine mit einer kristalloiden kardioplegischen Lösung im Verhältnis 4:1 (Blut : Lösung) hergestellt [26]. Die kalte Induktion mit der 4-6ºC Lösung wurde mit einer Flussrate von ml/min für die Dauer von insgesamt 4-5 Minuten durchgeführt. Die initiale Lösung wurde mit Kalium in einer Konzentration von 20 mmol/l angereichert. Die Erhaltung des Herzstillstandes war ermöglicht durch intermittierende, niedrigdosierte Kaliumgabe (8-10 mmol/l) mit kardioplegischer Reperfusion alle 15 bis 20 Minuten. Die Applikation erfolgt operationsabhängig entweder antegrad über den Aortenbulbus oder retrograd über einen in den Sinus Coronarius eingebrachten Katheter. Der Perfusionsdruck lag bei 60 mmhg für antegrade und bei 40 mmhg bei retrograder Kardioplegie-Gabe. Eine kontrollierte Reperfusion mittels warmer modifizierter Reperfusionslösung ( hot-shot ) wurde nicht durchgeführt. Unabhängig vom angewendeten Kardioplegieverfahren erfolgte die warme Reperfusion durch unmodifiziertes Blut nach Entfernung der Aortenabklemmung Warme Blutkardioplegie nach Calafiore Zur Myokardprotektion mittels Blutkardioplegie nach Calafiore (Abbildung 2) wurde im Vergleich zu anderen Methoden ein relativ einfaches Setup benötigt. Die Kardioplegiepumpe führte das mit Sauerstoff angereicherte Blut der Aortenwurzel mittels eines standardisierten Schlauchsystems zu. Eine Spritzenpumpe war an die kardioplegische Zirkulation angeschlossen, über die dem Blut der Herz-Lungen- Maschine 30 ml 2-molare KCL- und MgSO 4 -Lösung zugeführt wurde. Der initiale Herzstillstand wurde bei einer Flussrate von ml/min erzeugt. Eine zusätzliche Injektion von 3-4 ml wurde appliziert, wenn ein sofortiger Stillstand der elektromechanischen Aktivität des Herzens nicht erzielt werden konnte. Die Re-Infusion erfolgte alle 15 Minuten oder nach jeder distalen Anastomose. In Anlehnung an das Calafiore-Protokoll [6, 32, 36] wurde die Flussrate der 14

23 Spritzenpumpe bei jeder weiteren Kardioplegiegabe reduziert. Nach der ersten Re- Infusion betrug die Flussrate 120 ml/std., nach der zweiten 90 ml/std. und danach 60 ml/std. 2.4 Erhebung der Daten Die Namen und Geburtsdaten der Patienten wurden aus dem Operationsbuch der Klinik und Poliklinik für Herz- und Thoraxchirurgie der Universität zu Köln für alle 520 Patienten ermittelt. Nur die Patienten, bei denen im Zeitraum zwischen dem 1. Januar 2006 und dem 31. Juli 2008 eine herzchirurgischen Operation mit einer Aortenabklemmzeit länger als 75 Minuten vorgenommen wurde, wurden in die Auswertung eingeschlossen. Daraufhin wurden alle zugehörigen Patientenakten einschließlich der Operationsberichte aus dem Archiv der Universitätsklinik gesucht, alle unten angegebenen Merkmale erhoben und zur Beurteilung sowie zur statistischen Auswertung herangezogen. Darüber hinaus wurde in der elektronischen Patientendatenbank die elektronische Akte der Patienten eingesehen und ausgewertet. Anhand der Datenbank wurden die Patienten anonym unter Berücksichtigung aller datenschutzrechtlichen Bestimmungen nach dem verwendeten Blutkardioplegieverfahren kodiert. Die erfassten Daten wurden in demographische, präoperative Risikofaktoren, intra- und postoperative Daten und klinische Ergebnisse kategorisiert. Die erfassten präoperativen Patientendaten waren Alter, Geschlecht, Körpergröße und Körpergewicht, die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF), Begleiterkrankungen (Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes, COPD, Vorhofflimmern, Hauptstammstenose > 50%, pulmonale Hypertonie, Niereninsuffizienz) und Vorerkrankungen (Anzahl der Gefäßerkrankungen, Schlaganfall /TIA). Ferner wurden Angaben über frühere kardial bedingte Dekompensationen und Myokardinfarkte innerhalb der letzten 6 Wochen erfasst. Darüberhinaus wurde die präoperative Medikation der Patienten registriert (ß- Blocker, Thrombozytenaggregationshemmer und Katecholaminunterstützung). Anamnestische Daten beinhalteten Angaben über Dyspnoe oder pektanginöse Beschwerden und deren Charakter. Die Symptome wurden nach dem funktionellen Klassifikationssystem der New York Heart Association (NYHA) eingeteilt. Zur präoperativen Risikostratifizierung wurde der logistische EuroScore für alle Patienten berechnet. 15

24 Das EuroScore-System (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation) sagt die Mortalität bei herzchirurgischen Eingriffen anhand von Risikofaktoren unter Verwendung von 17 Kriterien vorher. Der EuroScore ist ein objektives Risikoabschätzungs-System, das auf Daten von mehr als Patienten aus 8 EU- Ländern basiert [84]. Man unterscheidet den additiven und den logistischen EuroScore. Der additive EuroScore ist aus den Ergebnissen eines logistischen Regressionsmodells abgeleitet, in dem der Einfluss der 17 Risikofaktoren auf die Wahrscheinlichkeit eines Patienten, innerhalb von 30 Tagen zu versterben, modelliert wird. Dabei werden für jeden Risikofaktor Punkte vergeben. Die Summe der Punkte ergibt dann das geschätzte Risiko in Prozent, also die Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 30 Tagen zu versterben. Je nach ermitteltem Euroscore werden Patienten gemäß Ihres präoperativen Risikoprofils in drei Gruppen eingeteilt: 1. Niedriges Risiko: (EuroScore 1 2), 2. Mittleres Risiko (EuroScore 3 5) 3. Hohes Risiko (EuroScore 6+). In der folgenden Übersicht sind die einbezogenen Risikofaktoren dargestellt: Der EuroScore identifiziert drei Typen von Risikofaktoren: 1 Patientenbezogene Risikofaktoren: Alter > 60 Jahren, Geschlecht, chronische pulmonale Krankheiten, extrakardiale Arteriopathie, neurologische Dysfunktion, vorangegangene Herzoperation, Serumkreatinin > 200 µmol L -1, aktive Endokarditis, kritischer präoperativer Zustand. 2 Kardiale Faktoren: Instabile Angina, reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion, Myokardinfarkt, pulmonaler systolischer Druck > 60 mmhg. 3 Operationsabhängige Faktoren: Dringlichkeit, isolierte CABG, Operation an der thorakalen Aorta. Intraoperativ wurden die Operationsart, die Dauer der Operation, der extrakorporalen Zirkulation, der Aortenabklemmung und der Reperfusion erfasst. Ferner wurden Angaben über verabreichte Menge, Methode der Kardioplegiegabe und Art der Kardioplegielösung, die Anzahl der distalen Anastomosen sowie die Notwendigkeit der elektrischen Defibrillation aufgezeichnet. Außerdem wurde der Bedarf an Katecholaminen (Noradrenalin, Adrenalin und Dobutamin) bei Entwöhnung des Patienten von der Herz-Lungen-Maschine registriert. Der Bedarf an 16

25 Kreislaufunterstützung (IABP und ECMO) wurde dokumentiert. Diese Daten wurden aus dem Operationsbericht und dem Anästhesieprotokoll entnommen. Die Menge des perioperativen Blutverlustes, der Verbrauch von Blutprodukten wie Erythrozytenkonzentraten, Frischplasmen und Thrombozytenkonzentraten wurde in der Anzahl der gegebenen Einheiten dokumentiert. Postoperativ wurden die Laborparameter (Kreatinin, CK, CK-MB und Troponin T) am Operationstag, am ersten, dritten und fünften postoperativen Tag sowie am Tag der Entlassung erfasst. Das Ausmaß des perioperativen myokardialen Ischämieschadens wurden durch die CK-MB und dem Troponin T ermittelt. Letztere Marker haben sich als wichtige Indikatoren einer PMI nach kardiochirurgischen Operationen erwiesen [8, 58, 106]. 2.5 Definition der klinischen Endpunkte Unter der 30-Tage-Mortalität wird das Versterben des Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der Operation verstanden. Die Diagnose eines postoperativen Myokardinfarktes (PMI) wurde anhand folgender Kriterien und gemäß den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) gestellt: Kombination von (1) Anstieg der postoperativen Serum Kreatin-Kinase (CK)-MB- Konzentration fünfmal größer als die obere Grenze des normalen Wertes (>120 U/L) mit einer CK-MB-Fraktion zwischen 6-25% der gesamten CK-Konzentration und (2) einem Anstieg der Troponin T-Konzentration größer als 1,5 mg/ml innerhalb von 72 Stunden nach der Operation [58, 106]. Ventrikuläre und supraventrikuläre Arrhythmien wurden registriert, falls es zu ventrikulären Tachykardien, Kammerflimmern oder Vorhofflimmern/ flattern kam. Ein kardialer Tod wurde verzeichnet, wenn er durch einen Myokardinfarkt, ventrikuläre Arrhythmien oder ein refraktäres Low-cardiac-output-Syndrom mit Bedarf an inotroper Unterstützung oder mechanischer Unterstützung (IABP oder ECMO) verursacht wurde, oder dieser durch eine Obduktion diagnostiziert wurde. Der Endpunkt MACE (major adverse cardiac events) wurde registriert, wenn eines der folgenden Ereignisse postoperativ eintrat: Kardiale Todesursache, postoperativer Myokardinfarkt (PMI), inotrope Unterstützung mit Adrenalin > 24 Stunden, 17

26 postoperative Notwendigkeit von IABP oder ECMO oder das Vorkommen ventrikulärer Arrhythmien. Ein akutes Nierenversagen wurde definiert als ein Anstieg des Serumkreatininspiegels über 2,0 mg/dl und/oder ein Anstieg von mindesten 0,7 mg/dl vom Ausgangswert vor der Operation und/oder der Notwendigkeit für eine Hämodialyse. Ein postoperativer Schlaganfall wurde registriert, wenn dies durch einen Neurologen oder durch radiologische Bildgebung (cct,mrt) bestätigt wurde. Zusätzlich wurde die postoperative Ventilationsdauer, die Verweildauer auf der Intensivstation (ICU) und im Krankenhaus dokumentiert. Die Zeit-Grenzwerte für verlängerte Beatmungszeit (>24 Std.), Aufenthaltsdauer auf der ICU (>120 Std.), Klinikaufenthalt (>14 Tage) wurden anhand der oberen Quintile der jeweiligen Parameter, also > 80% der normalen Verteilung für jeden Parameter definiert. 2.6 Bestimmung der laborchemischen Parameter Im Jahre 2000 veröffentlichte die European Society of Cardiology und das American College of Cardiology einen gemeinsamen Konsensus über die klinische Definition des akuten Myokardinfarktes [3]. Diese wurde im Jahre 2007 von den Gesellschaften der European Society of Cardiology, dem American College of Cardiology, der American Heart Association und der World Heart Federation revidiert [5]. Der Kernpunkt der neuen universalen Definition für einen Myokardinfarkt war die Verwendung eines hochspezifischen und hochsensitiven Biomarkers, dem sogenannten kardialen Troponin. Zahlreiche Studien belegen die höhere Sensitivität des Troponin im Vergleich zur CK-MB-Messung für die Diagnose eines Myokardinfarktes [13, 55] oder einer myokardialen Schädigung nach herzchirurgischen Operationen [14, 58, 100]. Die Blutentnahmen zur Bestimmung der CK-MB und des kardialen Troponin T erfolgten routinemäßig präoperativ auf der Intensivstation, 24 Stunden nach der Operation und am 3. und 5. postoperativen Tag (POD). Alle Blutproben wurden im Institut für Klinische Chemie des Universitätsklinikums Köln (Direktor: Prof. med. Dr. Klaus Wielckens) analysiert. Die Markerbestimmung erfolgte mittels kommerzieller Analyseverfahren sowohl für die CK-MB (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany; obere Normalgrenze < 25 U/L bei 37ºC) als auch für das kardiale Troponin T (Elecsys-Troponin T, Roche Diagnostics; Messbereich 0,01-25 ng/ml). Der Troponin T Elecsys-Test verwendet 18

27 zwei monoklonale Antikörper, die spezifisch gegen kardiales Troponin T gerichtet sind. 2.7 Statistische Methoden Die gesammelten Daten wurden mithilfe des Statistikprogramms Microsoft Excel für die statistische Auswertung erhoben. Die Auswertung der gewonnenen Daten erfolgte unter Anwendung von kommerzieller Software (StatsDirect Ltd.,Cheshire, UK) und SPSS (SPSS Inc., Chicago, Illinois, US). Die statistische Auswertung wurde in Kooperation mit dem Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität zu Köln (Prof. Dr. G. Wassmer) durchgeführt. Mit den erfassten, kategorisierten Daten wurde zunächst eine deskriptive Auswertung mit dem exakten Test nach Fisher durchgeführt und in Prozenten angegeben. Die quantitativen Variablen wurden auf Normalverteilung und Varianzgleichheit überprüft. Alle Ergebnisse sind als Mittelwert (MW) und Standardabweichung (SD) dargestellt. Kontinuierliche Variabeln wurden mit dem ungepaarten t-test verglichen, während nicht-parametrische Variablen mit dem Mann-Whitney U-Test verglichen wurden. Ein p-wert < 0,05 galt als statistisch signifikant. Zur Identifikation von unabhängigen Prädiktoren für die 30-Tage-Mortalität, PMI, MACE und kardialen Tod wurde eine multivariate logistische Regressionsanalyse (siehe Appendix 1 im Anhang) angewendet. Im Rahmen der logistischen Regressionsanalyse wurden alle Variablen mit einem p-wert <0,15 (univariate Regressionsanalyse) in ein binäres logistisches Regressionsmodel überführt. Innerhalb des Selektionsverfahrens der backward elimination wurden nacheinander alle Variablen aus dem statistischen Modell entfernt, beginnend mit der Variable, die den geringsten Bezug zum klinischen Endpunkt aufwies. Auf diese Weise wurden nacheinander alle Variablen aus dem statistischen Modell entfernt, bis nur noch Variablen mit statistisch signifikanten Bezug zum Endpunkt im Modell enthalten waren (p<0,05). Auf der Basis der Regressionskoeffizienten wurde das Quotenverhältnis (odds ratio; OR) für die Prädiktoren einschließlich der dazugehörigen 95%-Konfidenzintervalle bestimmt. 19

28 3. Ergebnisse 3.1 Präoperative Daten Tabelle 3 zeigt die demographischen und präoperativen Daten der 520 Patienten nach Kardioplegieverfahren unterteilt, die einem kardialen Eingriff mit einer Aortenabklemmzeit größer als 75 Minuten unterzogen wurden. Hinsichtlich des Alters der Patienten, des Gewichtes, der Größe, des BMI-Wertes (Body-Mass-Index) und des Geschlechts gab es keine Unterschiede zwischen den Patientengruppen. Das Durchschnittsalter der untersuchten 520 Patienten lag bei 67 ± 10 Jahren. In der ICC-Gruppe betrug das mittlere Alter 67 ± 12 Jahre. Das mittlere Alter in der IWC-Gruppe lag bei 68 ± 10 Jahren. Innerhalb der beiden Gruppen war die Geschlechtsverteilung gleich. 68% der Patienten waren männlichen und 32% weiblichen Geschlechts. Der durchschnittliche BMI aller Patienten betrug 27 ± 4 kg/m 2. Der Anteil an adipösen Patienten (BMI > 30 kg/m²) [111] lag in der ICC- Gruppe bei 21% und in der IWC-Gruppe bei 19%. Der Vergleich der präoperativen klinischen Daten ergab mit Ausnahme der Myokardinfarktrate und der Häufigkeit für das Vorliegen einer 3-Gefäß-Erkrankung keine signifikanten Unterschiede (p<0,05). 104 der Patienten hatten in der IWC- Gruppe (64%) eine 3-Gefäß-Erkrankung, in der ICC-Gruppe waren es hingegen 68 Patienten (47%; p=0,002; Abbildung 3). Im Rahmen der koronarangiographischen Untersuchung wurden das Vorhandensein und das Ausmaß einer koronaren Herzkrankheit bestimmt. Dabei wurde im Bereich des linken Hauptstammes eine Stenosierung von größer oder gleich 50% des Gefäßquerschnittes als risikorelevant definiert. Achtzehn Patienten (12%) aus der ICC-Gruppe und 11 Patienten (7%) aus der IWC-Gruppe wiesen eine relevante Hauptstammstenose auf (p=n.s.). Die ICC- Gruppe hatte mehr Patienten mit Vorhofflimmern (33% versus 27%) und mehr Patienten, bei denen eine Voroperation am Herzen erfolgt war (12% versus 9%; p=n.s.). Im Hinblick auf die Begleiterkrankungen bestanden geringe Unterschiede ohne statistische Signifikanz. Eine arterielle Hypertonie bestand bei 77% der ICC- Patienten und 82% der IWC-Patienten. Eine Hyperlipidämie wiesen 49% der Patienten in der ICC-Gruppe versus 58% der Patienten in der IWC-Gruppe auf, während ein Diabetes mellitus bei annähernd gleich vielen Patienten (26% versus 27%) vorlag. 20

29 Tabelle 3. Präoperative Daten der Patientengruppen (n=520) ICC (n=280) IWC (n=240) p-wert Alter (Jahre) 67 ± ± 10 0,187 Männlich 69% 68% 0,776 Gewicht (kg) 80 ± ± 14 0,921 Größe (cm) 172 ± ± 9 0,591 BMI > 30 kg/m 2 21% 19% 0,742 Hypertonie 77% 82% 0,233 Hyperlipidämie 49% 58% 0,062 Diabetes mellitus 26% 27% 0,765 MI anamnestisch 12% 25% <0,001 Vorhofflimmern 33% 27% 0,212 3-Gefäß-KHK 47% 64% 0,002 HSST > 50% 12% 7% 0,119 COPD 14% 15% 0,803 NYHA Klasse III-IV 29% 23% 0,136 Pulmonale Hypertonie 12% 10% 0,399 Niereninsuffizienz 19% 17% 0,493 - Hämodialyse 2% 1% 0,460 Schlaganfall/ TIA 7% 8% 0,509 ß-Blocker 64% 68% 0,267 TAH (< 7 Tage) 23% 25% 0,606 LV-EF (%) 58 ± 16% 55 ± 17% 0,242 - EF < 50% 26% 29% 0,433 Re-Operation 12% 9% 0,313 Notfallmäßige Operation 10% 14% 0,219 Katecholamintherapie 8% 7% 0,870 EuroScore logistisch 8,4 ± 9,0 % 8,5 ± 8,8% 0,901 Präoperative Daten der Patientengruppen (n=520) aufgeteilt nach Art des Kardioplegieverfahrens bei prolongierter Aortenabklemmzeit. ICC (intermittierende kalte Kardioplegie) und IWC (intermittierende warme Kardioplegie). BMI = Body- Mass-Index; MI = Myokardinfarkt; KHK = Koronare Herzkrankheit; LV-EF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion; TAH = Thrombozytenaggregationshemmer; HSST = Haupstammstenose 21

30 Ebenfalls gab es keine Unterschiede an dem Patientenanteil, der an einer pulmonalen Hypertension, einem Schlaganfall oder einer Niereninsuffizienz erkrankt war, wobei 2% der Patienten aus der ICC-Gruppe und 1% aus der IWC-Gruppe präoperativ dialysepflichtig waren. Auch hinsichtlich der Medikamenteneinnahme waren keine signifikanten Unterschiede festzustellen. Jeweils 23% der ICC-Patienten und 25% der IWC- Patienten haben Thrombozytenaggregationshemmer innerhalb von 7 Tagen präoperativ eingenommen. ß-Blocker nahmen 64% der ICC-Patienten und 68% der IWC-Patienten ein. Abbildung 3. Anteil der Patienten mit koronarer 3-Gefäßerkrankung. ICC = intermittierende, kalte Kardioplegie; IWC = intermittierende, warme Kardioplegie. 22

31 Abbildung 4. Anteil der Patienten mit präoperativem Myokardinfarkt, der nicht länger als 6 Wochen vor der Operation zurücklag. Hervorzuheben ist, dass 12% der ICC-Patienten und 25% der IWC-Patienten anamnestisch einen Myokardinfarkt erlitten hatten, der nicht länger als 6 Wochen vor der Operation zurücklag (p<0,001; Abbildung 4). Bei 28 Patienten (10%) der ICC- Gruppe und 33 (14%) der IWC-Gruppe war eine dringliche Operationsindikation gegeben. Es bestand statistisch kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Kardioplegiegruppen. Bei Betrachtung der Patientenklassifikation ist zu betonen, dass 82 Patienten aus der ICC-Gruppe (29%) und 56 Patienten aus der IWC-Gruppe (23%) die Kriterien der NYHA III-IV erfüllten (p=0,135). Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion wurde eingeteilt in normal (>50%), eingeschränkt (30-50%) und stark eingeschränkt (<30%). Sie lag im Mittel bei 58 ± 16% in der ICC-Gruppe und 55 ± 17% in der IWC-Gruppe. Eine Ejektionsfraktion < 50% war bei 73 Patienten der ICC-Gruppe (26%) und 70 Patienten der IWC-Gruppe (29%) vorzufinden (p=n.s.). Die Risikoklassifikation der Patienten durch den EuroScore betrug im Mittel 8,4 ± 9,0% und war in beiden Gruppen vergleichbar hoch. Das kalkulierte Mortalitätsrisiko von 8-9% spiegelt das Hoch-Risiko-Profil der Patientengruppen adäquat wieder. 23

32 3.2 Intraoperative Daten Tabelle 4 gibt die Art der Operationen und die intraoperativen Charakteristika beider Patientengruppen wieder. Insgesamt wurden in beiden Gruppen jeweils zu 40% isolierte Prozeduren und 60% Kombinationseingriffe durchgeführt. Isolierte CABG (aortokoronare Bypassoperationen) wurden öfters in der IWC-Gruppe durchgeführt (18 versus 47 Patienten in ICC versus IWC-Gruppe). In der ICC-Gruppe waren mehr Patienten, bei denen eine isolierte Aortenklappen-Operation durchgeführt wurde (56 versus 28 Patienten in der ICC versus IWC-Gruppe; Abbildung 5). Tabelle 4. Art der Operation bei den Patientengruppen (n=520). Gruppen ICC (n=280) IWC (n=240) p-wert Isolierte Prozeduren 40% 41% 0,858 - CABG 6% 20% <0,001 - Herzklappen 30% 18% 0,012 - Sonstige 4% 3% >0,999 Kombinationseingriff 60% 59% 0,858 - CABG & Herzklappen 40% 40% 0,929 - Zwei Herzklappen 9% 7% 0,415 - Drei Herzklappen 4% 6% 0,329 - andere 7% 6% 0,728 distale Anastomosen (N) 2,4 ± 1,0 2,9 ± 1,1 <0,001 - LITA-Graft 81% 86% 0,217 CABG = aortokoronare Bypassoperation; LITA = Arteria thoracica interna sinistra Nahezu 50% der Patienten in beiden Gruppen erhielten entweder eine myokardiale Revaskularisation mit gleichzeitiger Klappen-Operation oder eine doppelte Klappenprozedur. Hinsichtlich der Operationsart ergaben sich zwischen den Kardioplegiegruppen keine wesentlichen Unterschiede (Abbildung 6). Ein doppelter 24

33 und dreifacher Herzklappeneingriff wurde in beiden Gruppen zu 8% beziehungsweise 5% durchgeführt. Abbildung 5. Verteilung der Operationsarten bei isolierten Prozeduren. Abbildung 6. Verteilung der Operationsarten bei Kombinationseingriffen. Die Anzahl der angelegten Bypassgrafts bei CABG-Operationen war in der IWC- Gruppe signifikant höher. Im Durchschnitt wurden in der ICC-Gruppe 2,4 ± 1,0 Bypässe und in der IWC-Gruppe 2,9 ± 1,1 Bypässe angelegt (p<0,001). In Hinblick 25

34 auf Operation an der thorakalen Aorta bei Dissektion (n=53) oder sonstige Operationen ergaben sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen. In Tabelle 5 sind die intraoperativen Daten der Patientengruppen aufgezeigt. Tabelle 5. Intraoperative Patientendaten (n=520). Gruppen ICC (n=280) IWC (n=240) p-wert CPB-Zeit (min) 159 ± ± 68 0,357 - >180 min 22% 18% 0,322 Aortenabklemmzeit (min) 102 ± ± 27 0,381 - >115 min 18% 14% 0,223 Reperfusionszeit (min) 44 ± ± 48 0,662 Kardioplegie-Zeit (min) 17 ± ± 3 <0,001 Kardioplegie-Menge (ml) 929 ± ± 12 <0,001 Kardioplegie-Gabe - ante- oder retrograd 61% 88% <0,001 - beide 39% 12% <0,001 Defibrillation 55% 37% <0,001 - >2 Defibrillationen 18% 4% <0,001 Intraoperative Daten der Patientengruppen aufgeteilt nach intermittierender, kalter (ICC) und intermittierender, warmer (IWC) Blutkardioplegie. Bei der Gegenüberstellung der intraoperativen Daten fanden sich methodisch bedingte Unterschiede in Form einer längeren Dauer der extrakorporalen Zirkulation sowie ein größeres Gesamtvolumen der verabreichten Kardioplegielösung bei Patienten der ICC-Gruppe. Bei der ICC-Gruppe wurde verfahrensbedingt eine größere Menge an Kardioplegielösung appliziert (929 ± 488 ml) als in der IWC- Gruppe, in der nur 28 ± 10 ml kardioplegische Lösung benötigt wurde (p<0,001). Die Applikationszeit der Kardioplegie betrug in der ICC-Gruppe im Durchschnitt 17 Minuten im Vergleich zu 10 Minuten in der IWC-Gruppe und dementsprechend betrug 26

35 sie 17% beziehungsweise 10% der Aortenabklemmzeit, was der Ischämiezeit entspricht. Die Zeit des kardiopulmonalen Bypasses (CPB) betrug für beide Gruppen etwa 156 ± 55 Minuten, wobei sie bei der ICC-Gruppe zu 22% der ICC Patienten und 18% der IWC Patienten länger als 180 Minuten betrug (Abbildung 7; Tabelle 5). Abbildung 7. Vergleich der intraoperativen CPB-, Aortenabklemm- und Reperfusionszeiten. Die durchschnittliche Aortenabklemmzeit betrug 101 ± 27 Minuten, und es bestand kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Ebenso zeigte es sich für die Reperfusionszeit, also den Zeitraum von Beginn der Koronarwiederdurchblutung bis zur Entwöhnung von der Herz-Lungen-Maschine. Sie lag bei 45 Minuten in beiden Gruppen. Hinsichtlich der myokardialen Applikationswege der Kardioplegien waren Unterschiede in den Kardioplegiegruppen festzustellen. Die antegrade Gabe der Kardioplegie-Lösung wurde in 33% der ICC-Gruppe und 88% der IWC-Gruppe praktiziert. Die retrograde Gabe wurde in 28% der Fälle in der ICC-Gruppe durchgeführt, während sie in der IWC-Gruppe nie angewandt wurde. Die Applikation der Kardioplegie sowohl ante- als auch retrograd fand Anwendung bei 39% der ICC- Gruppe und 12% in der IWC-Gruppe (p< 0,001). 27

36 Nach Entfernung der Aortenklemme war die Notwendigkeit einer Defibrillation bei persistierendem Kammerflimmern oder -flattern während der Reperfusionszeit in der ICC-Gruppe mit 55% höher als in der IWC-Gruppe. In der IWC-Gruppe waren es 37% (p= 0,001; Abbildung 8). Insgesamt benötigten 18% der Patienten aus der ICC- Gruppe mehr als zwei elektrische Defibrillationen, bei den IWC-Patienten waren es dagegen nur 4% (Tabelle 5). Abbildung 8. Prozentualer Anteil an Patienten, die eine oder mehrere Defibrillation nach Entfernung der Aortenklemme und in der Reperfusionszeit benötigten. 28

37 3.3 Klinische Endpunkte Die 30-Tage-Mortalität des gesamten Patientenkollektivs betrug in dieser Studie 8,5% (44 der 520 Patienten) und stimmt somit fast mit der vorherberechneten Sterblichkeit der Patienten durch den logistischen EuroScore (8,4 ± 9,0%) überein (Tabelle 6). Tabelle 6. Postoperative Daten des Patientenkollektivs (n=520). Gruppen ICC (n=280) IWC (n=240) p-wert 30-Tage-Mortalität 6% 11% 0,083 MACE 25% 37% 0,004 - Kardialer Tod 4% 9% 0,015 - PMI 6% 17% <0,001 - Inotrope Unterstützung>24 Std. 16% 20% 0,250 - IABP oder ECMO 7% 10% 0,329 - Ventrikuläre Arrhythmien 6% 6% >0,999 Supraventrikuläre Arrhythmien 41% 42% 0,858 Gesamter Blutverlust (ml) 802 ± ± 729 0,797 Bluttransfusion 84% 76% 0,027 Schlaganfall 5% 3% 0,244 Niereninsuffizienz 34% 28% 0,210 - Hämodialyse 11% 9% 0,562 Beatmung (Stunde) 18 (14-25) 20 (14-27) 0,337 - >24 Stunden 29% 30% 0,845 ICU Aufenthalt (Tage) 2 (1-4) 2 (1-5) 0,485 - ICU > 5 Tage 30% 34% 0,345 Krankenhaus Aufenthalt (Tage) 11 (8-14) 10 (7-13) 0,005 - Krankenhaus > 14 Tage 23% 15% 0,020 Postoperative klinische Ergebnisse aufgeteilt nach intermittierender, kalter (ICC) und intermittierender, warmer (IWC) Blutkardioplegiegruppe. MACE = major adverse cardiac events; PMI = postoperativer Myokardinfarkt; ECMO = extrakorporale Membranoxygenierung; ICU = Intensivstation. Bei Betrachtung der postoperativen Daten ist erkennbar, dass die 30-Tage-Mortalität in der ICC-Gruppe (6%) im Vergleich zur IWC-Gruppe niedriger war (11%; Abbildung 29

38 9). Eine Sub-Analyse ergab, dass die Haupttodesursache in der IWC-Gruppe (9% versus 4% in der ICC) überwiegend auf kardiale Ursachen zurückzuführen war (Abbildung 9). Abbildung 9. Anteil der Patienten, die innerhalb von 30 Tagen postoperativ verstorben waren. Aufgeführt wurde auch der Tod aufgrund einer kardialen Ursache. In Hinblick auf den zusammengesetzten klinischen Endpunkt für schwere postoperative kardiale Komplikation (MACE) konnte festgestellt werden, dass die ICC-Gruppe im Vergleich zu der IWC-Gruppe signifikant deutlich weniger MACE erlitten (Abbildung 10). In der ICC-Gruppe waren 25% der Patienten von einem MACE betroffen, während es bei der IWC-Gruppe 37% waren. Die häufigste Komplikation der MACE stellte dabei der PMI (perioperativer Myokardschaden) dar. Der perioperative Myokardschaden (Abbildung 11) betrug in der ICC-Gruppe 6% und war somit signifikant niedriger als in der IWC-Gruppe mit 17%. 30

39 Abbildung 10. Rate der schwerwiegenden kardialen Komplikationen in den beiden Kardioplegiegruppen (MACE). Abbildung 11. Anteil der Patienten mit perioperativem Myokardschaden (PMI) in den beiden Kardioplegiegruppen. Der Bedarf an Katecholaminen (Adrenalin oder Noradrenalin) für mehr als 24 Stunden war in beiden Gruppen vergleichbar (Tabelle 6). Ebenso gab es keine Unterschiede in Hinblick auf die Häufigkeit des Einsatzes einer mechanischer Kreislaufunterstützung mittels IABP und ECMO. Wegen eines Low-cardiac-output- Syndroms erhielten 23 Patienten der ICC-Gruppe (7%) und 25 Patienten der IWC- Gruppe (10%) eine IABP oder ECMO zur Aufrechterhaltung eines adäquaten Kreislaufs. 31

40 Sowohl beim Auftreten von supraventrikulären als auch bei ventrikulären Arrhythmien konnte in beiden Kardioplegiegruppen kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt werden. Die häufigste Komplikation war die supraventrikuläre Arrhythmie. Sie betrug in beiden Gruppen circa 41%. Das Vorkommen ventrikulärer Arrhythmien kam in beiden Gruppen jeweils zu 6% vor (Tabelle 6). Auch der postoperative Blutverlust über die Wunddrainagen war in beiden Gruppen vergleichbar. Allerdings erhielten signifikant mehr Patienten in der ICC-Gruppe Bluttransfusionen als in der IWC-Gruppe (84% versus 76%; Tabelle 6). Eine postoperative Niereninsuffizienz trat bei 34% der Patienten der ICC-Gruppe und bei 28% der IWC-Gruppe auf. Jeweils 11% der Patienten aus der ICC-Gruppe und 9% aus der IWC-Gruppe bedurften einer Hämodialyse. Der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Die durchschnittliche Beatmungszeit betrug bei der ICC-Gruppe 18 Stunden und bei der IWC-Gruppe 20 Stunden. Die mittlere Aufenthaltsdauer beider Gruppen auf der Intensivstation (ICU) lag bei 2 Tagen (Tabelle 6). Die Patienten in der ICC-Gruppe wurden im Durchschnitt einen Tag später aus dem Krankenhaus entlassen (p<0,005). Der Anteil an Patienten, die mehr als 14 Tage im Krankenhaus verweilten, betrug für die ICC-Gruppe 23%, während es in der IWC-Gruppe nur 15% waren (Abbildung 12). Abbildung 12. Durchschnittliche Aufenthaltsdauer im Krankenhaus und auf der Intensivstation der beiden Gruppen in Tagen. 32

41 3.4 Marker der myokardialen Schädigung Die Ergebnisse der maximalen, perioperativen Freisetzung der myokardialen Ischämiemarker Troponin T und CK-MB sind in Abbildung 13 dargestellt. In der ICC- Gruppe lagen die Mittelwerte der maximalen, postoperativen Konzentrationen der Ischämiemarker niedriger als in der IWC-Gruppe. Der durchschnittliche postoperative Troponin T-Wert war in der IWC-Gruppe um 0,55 ng/ml höher als in der ICC-Gruppe (p=0,018). Ähnlich zum Troponin T-Wert war der mittlere CK-MB-Wert in der IWC- Gruppe um 27 U/L höher als in der ICC-Gruppe (p=0,016). Abbildung 13. Vergleich der maximalen CK-MB- (in U/L) und Troponin T- (in ng/ml) Freisetzung in den Kardioplegiegruppen. Dargestellt sind die durchschnittlichen Konzentrationen sowie das untere und obere Quartil. Weißer Balken = intermittierende, kalte Blutkardioplegie nach Buckberg (ICC); grauer Balken = intermittierende, warme Blutkardioplegie nach Calafiore (IWC). 33