QUALITÄTSSICHERUNGSHANDBUCH

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1 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 1 von 23 QUALITÄTSSICHERUNGSHANDBUCH Heinrich Klenk GmbH & Co. KG D ASCHENHOF Schwebheim Tel.: Fax.: erstellt: Robert Parzinger (Leiter Qualitätssicherung) geprüft: Dr. Gerald Binder (Leiter Qualitätskontrolle) Datum: Datum: Signum: Signum: genehmigt: Heinrich Klenk Datum: Signum: gültig ab:

2 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 2 von 23 INHALTSVERZEICHNIS 1. Zielsetzung und Geltungsbereich 4 2. Definitionen und Begriffsbestimmungen 5 3. Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis 7 4. Qualitätsmanagementsystem 7 5. Personal Grundsätze Personal in Schlüsselstellung Schulung Personalhygiene 9 6. Betriebsräume und Ausrüstungen Betriebsräume Ausrüstungen Hygienemaßnahmen Grundsätze Lagerung und Transport Grundsätze Tätigkeiten im Auftrag Grundsätze Allgemeine Dokumentation Grundsätze Unterlagen Protokolle Selbstinspektion und Lieferantenqualifizierung Allgemeine Anforderungen Selbstinspektion Lieferantenqualifizierung Herstellung Allgemeine Anforderungen Prüfung Grundsätze 16 Seite

3 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 3 von Prüfmittelüberwachung Kennzeichnung Freigabe zum Inverkehrbringen Inverkehrbringen und Einfuhr Rückstellmuster Beanstandungen und Produktrückrufe Grundsätze Beanstandungen Produktrückrufe Aufbewahrung der Dokumentation Grundsätze Aufbewahrung der Dokumentation Wirkstoffe Organisationsstruktur Herstellung Prüfung Kennzeichnung Freigabe zum Inverkehrbringen Inverkehrbringen und Einfuhr Rückstellmuster Beanstandungen und Rückruf Aufbewahrung der Dokumentation Historie Verwaltung Schulung Empfangs- und Vernichtungsbestätigung 25 gültig ab:

4 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 4 von Zielsetzung und Geltungsbereich Ein branchenorientiertes Qualitätsmanagementsystem muss wegen der hohen Anforderung an die Arzneimittelsicherheit die Struktur eines allgemein anerkannten Systems gemäß 3 AMWHV sowie den Grundsätzen und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis haben und dem Stand der Technik entsprechen. Dieses Qualitätssicherungshandbuch ist das Basisdokument des Qualitätssicherungssystems bei der Herstellung von Human-Arzneimitteln und Tierarzneimitteln. Es regelt die Gesamtheit aller vorgesehenen Maßnahmen, die getroffen werden, um sicherzustellen, dass die Arzneimittel und Tierarzneimittel die für den beabsichtigten Gebrauch erforderliche Qualität aufweisen. Zur Sicherstellung der Übereinstimmung mit den Grundsätzen und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis sind ausführliche Bestimmungen zu bestimmten Pflichten des Herstellers festgelegt. Die Firma Heinrich Klenk GmbH & Co. KG unterhält ein pharmazeutisches Qualitätssicherungssystem um ein wirksames Qualitätsmanagementsystem ihrer Herstellungs- und Prüfvorgänge zu gewährleisten. Die Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis werden in bezug auf die inhaltliche Gliederung der AMWHV: Qualitätsmanagementsystem, Personal, Betriebsräume und Ausrüstungen, Hygienemaßnahmen, Lagerung und Transport, Tätigkeiten im Auftrag, Allgemeine Dokumentation, Selbstinspektion und Lieferantenqualifizierung, Personal in leitender und in verantwortlicher Stellung, Herstellung, Prüfung, Kennzeichnung, Freigabe zum Inverkehrbringen, Inverkehrbringen und Einfuhr, Rückstellmuster, Beanstandungen und Rückruf sowie Aufbewahrung der Dokumentation festgelegt. Das Qualitätssicherungshandbuch ist das dokumentierte Verfahren zur Festlegung der erforderlichen Lenkungsmaßnahmen. In einer Tabelle, die den einzelnen Kapiteln, in der logischen Reihenfolge der AMWHV folgt, sind die relevanten und regelnden Vorgabedokumente aufgeführt. Die Vorgabedokumente in Form von Standardarbeitsanweisungen (SOPs) im Qualitätssicherungshandbuch unterliegen einem Änderungsdienst. Änderungen werden von den Mitarbeitern in leitender oder verantwortlicher Stellung veranlasst, geprüft und genehmigt. Diese verpflichten sich außerdem, die Standardarbeitsanweisungen bei Bedarf geänderten Richtlinien, Gesetzen und Leitfaden anzupassen. Über Änderungen in den Vorgabedokumenten werden die betreffenden Mitarbeiter in Schulungsmaßnahmen informiert. Das Qualitätssicherungshandbuch wird von der Geschäftsführung durch Unterschrift in Kraft gesetzt.

5 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 5 von Definitionen und Begriffsbestimmungen AMWHV Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung Arzneipflanze Pflanze, die ganz oder teilweise für medizinische Zwecke verwendet wird. Ausgangsstoff Jeder bei der Herstellung eines Arzneimittels verwendete Stoff, ausgenommen Verpackungsmaterial. Bilanzierung Ein Vergleich zwischen theoretischen und tatsächlichen hergestellten oder verwendeten Produktoder Ausgangsstoffmenge unter angemessener Berücksichtigung der normalen Schwankungen. Inprozesskontrolle (Zwischenprüfung) Kontrollen im Verlauf der Produktion eines Arzneimittels zur Überwachung und gegebenenfalls Steuerung des Prozesses, um zu gewährleisten, dass das Produkt seiner Spezifikation entspricht. Die Überwachung der Umgebung oder der Ausrüstung kann auch als Teil der Inprozesskontrolle angesehen werden. Kalibrierung Arbeitsgänge, durch die unter bestimmten Bedingungen die Beziehung zwischen den durch ein Messgerät oder ein Meßsystem angezeigten oder den sich aus einer Materialmessung ergebenden Werten und den entsprechenden bekannten Werten eines Referenzstandards bestimmt wird. Logbuch Chronologische Hinweise oder Aufzeichnungen über Qualifizierungen, Validierungen, Kalibrierungen, Wartungs- und Reparaturarbeiten, die Aufschluss über diese Tätigkeiten geben. Präzision Die Übereinstimmung zwischen Ergebnissen, die bei wiederholter Anwendung eines Untersuchungsverfahrens ermittelt werden. Protokoll(Chargenbericht) Qualitätsaufzeichnungen, die den Werdegang jeder Charge, einschließlich ihres Vertriebs, sowie anderer Sachverhalte, die für die Qualität des Arzneimittels bzw. Wirkstoffs von Belang sind, dokumentieren. Qualifizierung Dokumentierte Beweisführung, dass Ausrüstungsgegenstände einwandfrei arbeiten und tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen.

6 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 6 von 23 Qualitätssicherung Die Qualitätssicherung ist Bestandteil des Qualitätsmanagementsystems. Sie stellt die Gesamtheit aller notwendigen Maßnahmen dar, die getroffen werden, damit die Produkte die für den Einsatzzweck bestimmte Qualität aufweisen. Sie umfasst insbesondere Konzeption, Produktion, Prüfung, Lagerung und Versand der Produkte sowie die Überprüfung und Dokumentation dieser Punkte. Bei erkennbaren Risiken werden notwendige Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen mit den Betroffenen erarbeitet und deren Realisierung und Effizienz überprüft. Darüber werden Aufzeichnungen geführt. Quarantäne Der Status von Ausgangsstoffen oder Verpackungsmaterial, von Zwischenprodukten oder fertigen Packmitteln, die getrennt gelagert oder durch geeignete Maßnahmen von der Verwendung oder Abgabe ausgeschlossen werden, solange die Entscheidung über ihre Freigabe oder Zurückweisung aussteht. Spezifikation Beschreibung der Anforderungen an Ausgangsstoffe, Hilfsstoffe, Zwischenprodukte, Wirkstoffe, Fertigprodukte und Transportverpackungen hinsichtlich ihrer Qualität, Kennzeichnung und Verpackungen. Umarbeitung / Nacharbeit Die erneute Bearbeitung einer ganzen Charge oder Teilen einer Charge in ungenügender Qualität, von einer bestimmten Produktionsstufe ausgehend, mit dem Ziel, in einem oder mehreren zusätzlichen Arbeitsgängen eine Qualität zu erreichen, die den Anforderungen entspricht. Validierung Beweisführung in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis, dass Verfahren und Prozesse in Verbindung mit qualifizierten Ausrüstungsgegenständen, Materialien, Arbeitsgängen oder Systemen tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen. Validierungen werden nach festgelegten Verfahren durchgeführt und die Ergebnisse und Schlussfolgerungen protokolliert. Wirkstoff Jede Substanz oder Substanzmischung, die für die Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden soll und die bei ihrer Verwendung in der Arzneimittelproduktion ein wirksamer Bestandteil des Arzneimittels (die Darreichungsform im endgültigen Erstbehältnis für die Vermarktung) wird. Zwischenprodukt Teilweise bearbeitetes Produkt, das bis zur endgültigen Fertigstellung weitere Produktionsstufen durchlaufen muss.

7 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 7 von Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis Die Gute Herstellungspraxis gewährleistet, dass die Produkte gleich bleibend nach den Standards, die für die vorgesehene Verwendung geeignet sind, produziert werden. Alle Produktionsvorgänge sind diesem Zweck entsprechend festgelegt und werden regelmäßig überprüft. Kritische Herstellungsschritte, die in der Risikoanalyse bestimmt sind, werden validiert. 4. Qualitätsmanagementsystem Die Firma Heinrich Klenk GmbH & Co. KG als Hersteller von Human-Arzneimitteln und Tierarzneimitteln stellt diese so her, dass ihre Eignung für den vorgesehenen Gebrauch gewährleistet ist und die Gefahr von Produktfehlern und mängeln minimiert sowie die von Falschlieferungen, insbesondere Untermischungen, vermieden werden. Für die Erreichung dieses Zieles ist die Geschäftsleitung verantwortlich und die Beteiligung und Einsatzbereitschaft der Mitarbeiter in vielen Abteilungen und auf allen Ebenen des Unternehmens sowie der Zulieferer und Vertriebsunternehmen erforderlich. Um das Ziel zuverlässig zu erreichen, verfügt das Unternehmen über ein umfassend geplantes und korrekt angewandtes Qualitätsmanagementsystem (QM- System), das die Gute Herstellungspraxis beinhaltet. Das System ist vollständig dokumentiert und wird durch Selbstinspektion überwacht. Alle Bereiche des QM- Systems sind angemessen mit kompetentem Personal besetzt sowie mit geeigneten Räumlichkeiten und Ausrüstungen ausgestattet. 5. Personal 5.1 Grundsätze Die Firma Heinrich Klenk GmbH & Co. KG verfügt über Personal in ausreichender Zahl und der erforderlichen Qualifikation und praktischer Erfahrung. Die Aufgaben der Mitarbeiter in verantwortlicher Stellung sind schriftlich festgelegt. Darin sind die Verantwortungsbereiche klar abgegrenzt. Die Mitarbeiter haben die entsprechenden Vollmachten, um ihrer Verantwortung gerecht werden zu können. Für Fälle der Verhinderung besteht eine Vertretungsregelung. Die Aufgaben werden nur an hierfür benannte, ausreichend qualifizierte Vertreter übertragen.

8 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 8 von Personal in Schlüsselstellung Zum Personal in Schlüsselstellung gehören insbesondere der Leiter der Herstellung und der Leiter der Qualitätskontrolle. Sie besitzen für ihre Tätigkeit die branchenspezifische Qualifikation. Zu den Aufgaben der Leitung der Herstellung gehören insbesondere: - Sicherstellung, dass die Produkte vorschriftsmäßig produziert und gelagert werden - Genehmigung der Herstellungsanweisungen nach 13 Abs. 1 AMWHV und Sicherstellung, dass diese eingehalten wird. - Kontrolle der Wartung, der Räumlichkeiten und der Ausrüstung der Herstellung - Sicherstellung, dass die notwendigen Validierungen der Herstellungsverfahren durchgeführt werden - Sicherstellung, der erforderlichen anfänglichen und fortlaufenden Schulung des Personals, das im Herstellungsbereich tätig ist. Zu den Aufgaben der Leitung der Qualitätskontrolle gehören insbesondere - Billigung oder Zurückweisung von Ausgangsstoffen, Verpackungsmaterial und Zwischenprodukte - Genehmigung von Spezifikationen, Anweisung zur Probenahme und von Prüfanweisungen nach 14 Abs. 1 AMWHV sowie Sicherstellung, dass diese eingehalten werden - Sicherstellung, dass alle erforderlichen Prüfungen durchgeführt werden. - Zustimmung zur Beauftragung sowie Überwachung des Analysenlabors, die im Auftrag tätig werden. - Kontrolle der Wartung, der Räumlichkeiten und der Ausrüstung für die Durchführung von Prüfungen - Sicherstellung, dass die notwendigen Validierungen der Prüfverfahren durchgeführt werden - Sicherstellung, der erforderlichen anfänglichen und fortlaufenden Schulung des Personals, das im Bereich der Prüfung tätig ist Verantwortungsbereich sachkundige Person Die sachkundige Person nach 14 AMG ist dafür verantwortlich, dass jede Charge des Arzneimittels bzw. Wirkstoffs entsprechend den Vorschriften über den Verkehr mit Arzneimitteln hergestellt und geprüft wurde. Sie bescheinigt die Einhaltung dieser Vorschriften für jede Arzneimittelcharge in einem fortlaufenden Register oder einem vergleichbaren Dokument vor dem Inverkehrbringen. Die Verantwortungsbereiche des Stufenplanbeauftragten nach Maßgabe des 63a des Arzneimittelgesetzes und des Informationsbeauftragten nach Maßgabe des 74a des Arzneimittelgesetzes sind in den Arbeitsplatzbeschreibungen festgelegt.

9 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 9 von Schulung Alle Mitarbeiter die mit qualitätsrelevanten Arbeiten betraut sind, werden regelmäßig geschult. Hierzu ist ein strukturiertes Schulungsprogramm zur Guten Herstellungspraxis unter Einbeziehung der Risikoanalyse und der Hygieneprogramme vorhanden. Es orientiert sich an den jeweiligen Aufgabenbereichen und berücksichtigt den Verwendungszweck des produzierten Arzneimittels. Neu eingestellte Mitarbeiter werden in besonderen Schulungen auf ihre Aufgaben vorbereitet, um damit das Verständnis für die Gute Herstellungspraxis zu vermitteln. Das Schulungsprogramm ist so konzipiert, dass eine konsequente, regelmäßige Schulung der Mitarbeiter garantiert und dokumentiert wird. Die durchgeführten Schulungen werden von den verantwortlichen Mitarbeitern ausgewertet und ihre Vollständigkeit anhand des Schulungsprogramms überprüft. 5.4 Personalhygiene Im Produktions- und Lagerbereich wird geeignete Arbeitskleidung getragen, die insbesondere das Kontaminationsrisiko ausschließt. Das Trinken und Aufbewahren von alkoholfreien Getränken ist an geeigneten Plätzen in ausreichendem Abstand zum Produkt gestattet. SOP_QS_008 SOP_QS_012 SOP_QS_016 SOP_QS_017 SOP_QS_015 SOP_QS_013 SOP_QS_014 Schulungsprogramm Arbeitsplatzbeschreibung Leiter der Herstellung Arbeitsplatzbeschreibung Leiter der Qualitätskontrolle Arbeitsplatzbeschreibung Leiter der Qualitätssicherung Arbeitsplatzbeschreibung Sachkundige Person Arbeitsplatzbeschreibung Stufenplanbeauftragter Arbeitsplatzbeschreibung Informationsbeauftragter

10 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 10 von Betriebsräume und Ausrüstungen 6.1 Betriebräume Die Betriebsräume sind nach Art, Größe, Zahl und Ausrüstung für die beabsichtigten Zwecke geeignet und so ausgestaltet und genutzt, dass das Risiko von Fehlern auf das kleinstmögliche Maß eingeschränkt ist und jeder die Qualität des Produktes beeinträchtigende Effekt vermieden wird. Vor jedem Verarbeitungsschritt ist sichergestellt, dass der Arbeitsbereich und die Ausrüstung sauber und frei von allen für die geplanten Arbeitsgänge nicht benötigten Ausgangsstoffen, Produkten, Produktrückständen, Unterlagen und sonstigen Materialien sind. 6.2 Ausrüstungen Die technischen Ausrüstungen und Kontrolleinrichtungen sind so ausgelegt, angeordnet und gewartet, dass sie für den vorgesehenen Verwendungszweck geeignet sind. Reparatur- und Wartungsarbeiten führen zu keiner Qualitätsbeeinträchtigung. Die technischen Ausrüstungen werden nach detaillierten, schriftlichen Verfahrensanweisungen betrieben, gewartet und gereinigt. Kontrolleinrichtungen inkl. Aufzeichnungssystemen werden nach den in Verfahrensanweisungen festgelegten Zeitabständen mit geeigneten Methoden überprüft bzw. kalibriert. Hierfür wird eine entsprechende Dokumentation geführt. SOP_QS_006 SOP_QS_005 Qualifizierung von Ausrüstungen Validierung von Verfahren VMP 001 Validierungsmasterplan (VMP) Herstellung - Prüfung SOP_QS_018 SOP_QK_094 SOP_RP_064 Wartung aller bei der Produktion und Prüfung von Arzneimitteln eingesetzten Ausrüstungsgegenständen, technischen Einrichtungen und Anlagen Kalibrierung Abwehren und Bekämpfen von Vorratsschädlingen

11 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 11 von Hygienemaßnahmen 7.1 Grundsätze Betriebsräume und ihre Ausrüstungen werden regelmäßig gereinigt und soweit erforderlich, desinfiziert. Es wird nach einem schriftlichen Hygieneplan verfahren, in dem insbesondere - die Häufigkeit der Maßnahmen - die durchzuführenden Reinigungs-, Desinfektionsverfahren und die zu verwendenden Geräte und Hilfsmittel - sofern zutreffend, die Art und Weise der Probenahme für die Überprüfung der Effektivität der Maßnahmen - die mit der Aufsicht betrauten Personen festgelegt sind. Die Wirksamkeit der Reinigungsverfahren wird validiert, soweit es das Herstellungsverfahren oder das Produkt erfordert. Es sind schriftliche Hygieneprogramme vorhanden, die den durchzuführenden Tätigkeiten angepasst sind. Sie enthalten Vorschriften zur Gesundheit, über hygienisches Verhalten und zur Schutzbekleidung des Personals. SOP_RP_XX SOP_QS_007 Für jede Anlage eigene Hygieneprogramme und Reinigungsvorschriften Hygieneprogramm 8. Lagerung und Transport 8.1 Grundsätze Ausgangsstoffe, Zwischen- und Endprodukte sowie Rückstellmuster werden so gelagert, dass ihre Qualität nicht nachteilig beeinflusst wird und Verwechslungen vermieden werden. Kritische Parameter der Lagerung und des Transports werden kontrolliert und aufgezeichnet, um die Übereinstimmung mit den Anforderungen zu bestätigen. Satz 1 gilt entsprechend für Behältnisse, äußere Umhüllungen, Kennzeichnungsmaterial und soweit verwendet, auch für Packungsbeilagen. Besondere Vorsichtsmaßnahmen werden bei bedruckte Verpackungs- und Kennzeichnungsmaterialien eingehalten. Die Vorratsbehältnisse und die innerbetrieblichen Transportbehältnisse sind so beschaffen, das die Qualität des Inhalts nicht beeinträchtigt wird. Sie sind mit deutlichen Aufschriften versehen, die den Inhalt eindeutig bezeichnen. Soweit Bezeichnungen durch Rechtsverordnung nach 10 Abs. 6 Nr.1 des Arzneimittelgesetzes vorgeschrieben sind, werden diese verwendet.

12 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 12 von 23 Der Inhalt wird durch zusätzliche Angaben gekennzeichnet, soweit dies zur Vermeidung von Verwechslungen erforderlich ist. Die Zugriffsberechtigung zu den Behältnissen nach Satz 1 ist auf dafür befugte Personen eingeschränkt. Die für die Lagerung verantwortliche Person überzeugt sich in regelmäßigen Abschnitten, dass die Produkte und Materialien ordnungsgemäß gelagert werden. Die Verfahren für die Lagerung und den Transport sind schriftlich festgelegt. Soweit sie einen Einfluss auf die Qualität der Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte für die Arzneimittelherstellung oder für die Arzneimittel haben, ist die Geeignetheit der Verfahren nachgewiesen. Während des Transports bis zur Übergabe in den Verantwortungsbereich des Empfängers wird dafür Sorge getragen, dass kein Unbefugter Zugriff hat und die Qualität der Produkte nicht beeinträchtigt wird. SOP_RP_072 Lagerung und Transport von Arzneimittelrohstoffen und Produkten 9. Tätigkeiten im Auftrag 9.1 Grundsätze Für jede Tätigkeit im Auftrag, insbesondere die Herstellung, Prüfung und das Inverkehrbringen oder jeder damit verbundene Vorgang, der im Auftrag ausgeführt wird, besteht ein schriftlicher Vertrag zwischen Auftraggeber und Auftragnehmer. Der Auftraggeber vergewissert sich, dass der Auftragnehmer die Tätigkeit entsprechend der vorgegebenen Anweisung durchführt und über eine Erlaubnis verfügt, soweit diese nach den 13 und 72 des Arzneimittelgesetzes erforderlich ist. SOP_QK_165 Tätigkeiten im Auftrag 10.Allgemeine Dokumentation 10.1 Grundsätze Eine einwandfreie Dokumentation des gesamten Betriebsgeschehens inkl. Einkauf und Vertrieb ist ein wesentlicher Teil der Qualitätssicherung. Sie dient dem Nachweis, dass alle Forderungen an die Produktion und die Prüfung erfüllt wurden und Schwachstellen erkannt werden können. Sie gewährleistet die Rückverfolgbarkeit der Geschichte eines Auftrags, u. a. für die Zwecke der Risikoanalyse.

13 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 13 von 23 Alle Dokumente müssen deutlich und dauerhaft lesbar, datiert und unterschrieben sein sowie den Aussteller erkennen lassen. Jede Korrektur einer Eintragung in einem Dokument muss abgezeichnet und datiert sein. Trotz Korrektur muss der ursprüngliche Inhalt lesbar bleiben. Der Grund für die Korrektur muss ggf. protokolliert werden Unterlagen Unterlagen werden von kompetenten und befugten Personen sorgfältig konzipiert, erstellt, überprüft und nach Genehmigung verteilt. Sie werden regelmäßig durch die zuständigen Stellen überprüft und ggf. aktualisiert. Geänderte Unterlagen sind mit einem Änderungsindex oder auf andere Weise gekennzeichnet. Es ist sichergestellt, dass überholte Unterlagen eingezogen und nicht mehr verwendet werden. Folgende Unterlagen liegen für alle vom Leitfaden betroffenen Unternehmensbereiche vor: - Qualitätssicherungshandbuch - Verarbeitungsanweisungen - Standardarbeitsanweisungen SOPs - Prüfanweisungen - Versandanweisungen - Spezifikationen Bei Erstellung, Pflege und Einsatz der Unterlagen mittels eines Datenverarbeitungssystems ist der Zugang hierzu durch ein Kennwort geschützt Protokolle Das Wareneingangsprotokoll enthält alle erforderlichen Angaben über das Eingehende Produkt, wie z. B. Lieferant, Materialbeschreibung, Menge, Chargennummer, Kennzeichnung etc. Das Verarbeitungsprotokoll beinhaltet alle relevanten Daten des Produktionsgeschehens, wie zum Beispiel - Auftragsnummer - Fertigungsdatum - Materialspezifikation - eingesetzte Ausrüstung - Name der für die jeweilige Arbeitsstufe verantwortliche Personen - Versandverpackung sowie alle prozessrelevanten Messergebnisse, Korrekturen, besonderen Vorkommnisse und Störungen.

14 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 14 von 23 Aus dem Versandprotokoll gehen alle Angaben über die Termine, die Art der Verpackung, den Lieferweg, etc. eines Auftrages hervor. Freigabe- und Prüfprotokolle lassen den Aussteller erkennen und enthalten alle wesentlichen Angaben der Inprozesskontrollen und Endprüfungen. Für die Ausrüstung in Produktion und Prüfung werden über alle Überprüfungen, Kalibrierungen, Wartungs- und Reparaturarbeiten unter Angaben des Datums und der Personen, die diese Tätigkeiten ausgeführt haben, Aufzeichnungen (Logbuch) geführt. Die Rückverfolgbarkeit der Ausgangsstoffe ist durch entsprechende Aufzeichnungen, die mindestens den Hersteller und die Chargen- Nr. beinhaltet, gewährleistet. Die Aufzeichnungen über das Inverkehrbringen sind so geordnet, dass ein unverzüglicher Rückruf des jeweiligen Produkts möglich ist. SOP_QS_002 SOP_QS_21 SOP_QS_001 SOP_QK_152 SOP_QS_019 SOP_QS_020 Erstellung, Verwaltung und Handhabung von Standardarbeitsanweisungen GMP gerechte Dokumentation und Archivierung Leit-Standardarbeitsanweisung Produktion Leit-Standardarbeitsanweisung Prüfung Leit-Standardarbeitsanweisung Wirkstoffe Führen von Logbüchern 11. Selbstinspektionen und Lieferantenqualifizierung 11.1 Allgemeine Anforderungen Es werden regelmäßig Selbstinspektionen nach einem im Voraus festgelegten Programm durchgeführt, um die Vorschriften der AMWHV sicherzustellen. Über die Selbstinspektionen und die anschließend ergriffenen Korrekturmaßnahmen werden Aufzeichnungen geführt und aufbewahrt Selbstinspektion Selbstinspektionen werden systematisch und regelmäßig durchgeführt. Die Ergebnisse der Selbstinspektionen werden dokumentiert und den verantwortlichen Stellen (Geschäftsleitung) zur Beurteilung vorgelegt.

15 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 15 von 23 Für erkannte Mängel werden Korrekturmaßnahmen und der für ihre Durchführung verantwortliche Personenkreis festgelegt. Die Durchführung und Wirksamkeit dieser Maßnahmen wird überwacht und dokumentiert Lieferantenqualifizierung Die Qualifizierung von Lieferanten für Ausgangsstoffe und primäre und sekundäre Verpackungsmaterialien, die zur Arzneimittelherstellung eingesetzt werden, wird im Rahmen des QM- Systems des v- erarbeitenden Betriebes nach schriftlich festgelegtem Verfahren durchgeführt. Das Verfahren der Qualifizierung muss grundsätzlich die Durchführung von Überprüfungen vor Ort (Audits) durch hierfür ausreichend geschultes Personal des Arzneimittelherstellers vorsehen, soweit es sich um Hersteller von Wirkstoffen oder gegebenenfalls auch anderen kritischen Ausgangsmaterialien für die Arzneimittelherstellung handelt. Anstelle eigener Audits kann der auf geeignete Kenntnisse Dritter zurückgreifen, sofern die Anforderungen für die Durchführung der Audits denen des eigenen QM- Systems entsprechen. Die Spezifikationen geben die betriebsintern akzeptierten Hersteller und Lieferanten wieder. SOP_QS_003 SOP_QS_022 Durchführen von Selbstinspektionen Qualifizierung von Lieferanten und Dienstleistern 12. Herstellung 12.1 Allgemeine Anforderungen Die Herstellungsvorgänge werden mit Ausnahme der Freigabe unter Verantwortung der Leitung der Herstellung nach vorher erstellten schriftlichen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen (Herstellungsanweisung) durchzuführen. Sie erfolgen in Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis sowie den anerkannten pharmazeutischen Regeln. Bei Arzneimitteln, die zugelassen oder registriert sind, entspricht die Herstellungsanweisung den Zulassungs- und Registrierungsunterlagen. Durch räumliche oder zeitliche Trennung der einzelnen Herstellungsvorgänge oder durch andere geeignete technische oder organisatorische Maßnahmen ist Vorsorge getroffen, dass Kreuzkontamination und Verwechslungen vermieden werden. Die zur Herstellung angewandten Verfahren werden nach dem jeweiligen Stand von Wissenschaft und Technik validiert. Kritische Phasen eines Herstellungsverfahrens werden revalidiert. Es stehen angemessene und ausreichende Mittel für die Durchführung der Inprozesskontrollen zur Verfügung

16 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 16 von 23 Die Herstellung jeder Charge wird gemäß Herstellungsanweisung durchgeführt und vollständig protokolliert. (Herstellungsprotokoll).Alle Abweichungen im Prozess und von der Festlegung der Spezifikation werden dokumentiert und gründlich untersucht. Im Herstellungsprotokoll wird von der Leitung der Herstellung mit Datum und Unterschrift bestätigt, dass die Charge entsprechend der Herstellungsanweisung hergestellt wurde. SOP_QS_001 SOP_QS_004 SOP_QK_151 Leit-Standardarbeitsanweisung Produktion Kontrolle von Änderungen (Change Control) Ergebnisse außerhalb der Spezifikation (OOS Ergebnisse) 13. Prüfung 13.1 Grundsätze Ausgangsstoffe und Endprodukte sowie erforderlichenfalls auch Zwischenprodukte werden unter Verantwortung der Leitung der Qualitätskontrolle nach vorher erstellten schriftlichen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen (Prüfanweisung) geprüft. Die Prüfung erfolgt in Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis sowie den anerkannten pharmazeutischen Regeln. Bei Arzneimitteln, die zugelassen oder registriert sind, entspricht die Prüfanweisung den Zulassungs- und Registrierungsunterlagen. Die zur Prüfung angewandten Verfahren werden nach dem jeweiligen Stand von Wissenschaft und Technik validiert. Kritische Prüfverfahren werden revalidiert. Die Prüfung jeder Charge wird gemäß Prüfanweisung durchgeführt und vollständig protokolliert. (Prüfprotokoll). Alle Abweichungen im Prozess und von der Festlegung der Spezifikation werden dokumentiert und gründlich untersucht. Die Leitung der Qualitätskontrolle bestätigt mit Datum und Unterschrift, dass die Prüfung entsprechend der Prüfanweisung durchgeführt werden und das Produkt die erforderliche Qualität besitzt. Wurde die erforderliche Qualität festgestellt, werden die Produkte entsprechend kenntlich gemacht; bei zeitlicher Begrenzung der Haltbarkeit wird das Enddatum angegeben Prüfmittelüberwachung Alle die Produktqualität beeinflussenden Prüf- und Messgeräte werden (systematisch) beschafft, gekennzeichnet und periodisch überprüft, damit sie die erforderliche Genauigkeit und Präzision besitzen. Dieses System zur Prüf- und Messmittel Überwachung ist schriftlich festgelegt. Es umfasst die Vorgehensweise und die Verantwortlichkeiten bei der Auswahl und Beschaffung neuer Prüf- und Messmittel als auch die gesamte Verwaltung und die Abläufe zur Erfassung, Kenn-

17 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 17 von 23 zeichnung, Überwachung, Kalibrierung, Dokumentation und Handhabung aller Prüf- und Messmittel. Das Vorgehen bei Feststellung nichtkonformer Prüf- und Messmittel ist einschließlich deren Kennzeichnung und Bewertung, der Gültigkeit früherer Messresultate sowie der daraus resultierenden Maßnahmen ist festgelegt. SOP_QK_150 SOP_QK_160 SOP_QK_152 SOP_QK_196 Statusdeklaration Prüfmittelüberwachung Leit SOP Prüfung Zurückweisung und Wiederverwendung von Materialien 14. Kennzeichnung Fertigarzneimittel, die Arzneimittel im Sinne des 2 Abs. 2 Nr. 1a, 2 oder 3 des Arzneimittelgesetzes sind, dürfen nur in den Verkehr gebracht werden, wenn ihre Behältnisse und, soweit verwendet, ihre äußeren Umhüllungen nach 10 des Arzneimittelgesetzes gekennzeichnet sind. SOP_QS_023 Kennzeichnung von Fertigarzneimitteln 15. Freigabe zum Inverkehrbringen Die Freigabe einer Charge zum Inverkehrbringen wird von der sachkundigen Person nach 14 des Arzneimittelgesetzes, die mit dem Produkt und mit den für dessen Herstellung und Prüfung eingesetzten Verfahren vertraut ist, nach von ihr vorher erstellten schriftlichen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen vorgenommen. Die Freigabe erfolgt, wenn - Das Herstellungsprotokoll und das Prüfprotokoll ordnungsgemäß unterzeichnet sind - Zusätzlich zu den analytischen Ergebnissen essentielle Informationen wie die Herstellungsbedingungen und die Ergebnisse der Inprozesskontrollen berücksichtigt wurden - Die Überprüfung der Herstellungs- und Prüfunterlagen die Übereinstimmung der Produkte mit ihren Spezifikationen, einschließlich der Endverpackung, bestätigt hat

18 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 18 von 23 - Bei zugelassenen oder registrierten Arzneimitteln die Übereinstimmung mit den Zulassungs- oder Registrierungsunterlagen vorliegt. SOP_RP_087 Freigabe von Arzneimittelchargen 16. Inverkehrbringen und Einfuhr Arzneimittel, die im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes hergestellt und geprüft wurden, werden nur in den Verkehr gebracht, wenn sie gemäß 16 freigegeben sind. Bei der Einfuhr können von einer sachkundigen Person unterzeichnete Kontrollberichte bei der Freigabeentscheidung berücksichtigt werden. Die sachkundige Person nach 14 Arzneimittelgesetzes bescheinigt gemäß 19 Satz 2 des Arzneimittelgesetzes in einem fortlaufenden Register oder einem hierfür vorgesehenen vergleichbaren Dokument für jede Arzneimittelcharge die Einhaltung der Vorschriften des Arzneimittelgesetzes und der AMWHV, bevor die Charge in den Verkehr gebracht wird. Sofern anschließend Chargen zurückgerufen werden, ist dies in dem Register oder einem vergleichbaren Dokument zu vermerken. Fertigarzneimittel werden nur an Betriebe und Einrichtungen geliefert, die über eine Erlaubnis nach 13, 52a oder 72 des Arzneimittelgesetzes verfügen oder zur Abgabe an den Endverbraucher befugt sind oder an andere Einrichtungen oder Personen die gemäß 47 des Arzneimittelgesetzes Arzneimittel beziehen. SOP_QS_024 Inverkehrbringen und Einfuhr 17. Rückstellmuster Die für die Freigabe nach 16 AMWHV verantwortliche sachkundige Person nach 14 des Arzneimittelgesetzes stellt sicher, dass Rückstellmuster von jeder Charge eines Fertigarzneimittels in ausreichender Menge zum Zwecke einer gegebenenfalls erforderlichen analytischen Nachtestung und zum Nachweis der Kennzeichnung einschließlich der Packungsbeilage mindestens 5 Jahre aufbewahrt werden. Die für die Freigabe nach 16 AMWHV verantwortliche sachkundige Person nach 14 des Arzneimittelgesetzes stellt sicher, dass Rückstellmuster von jeder Charge der für die Arzneimittelherstellung verwendeten Ausgangsstoffe mindestens 5 Jahre nach Freigabe der unter Verwen-

19 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 19 von 23 dung dieser Ausgangsstoffe hergestellten Arzneimittel aufbewahrt werden, es sei denn, in den Zulassungsunterlagen ist eine kürzere Haltbarkeit angegeben. SOP_QK_168 Rückstellmuster 18. Beanstandungen und Produktrückrufe 18.1 Grundsätze Der Stufenplanbeauftragte ist dafür verantwortlich, dass alle bekannt gewordenen Meldungen über Arzneimittelrisiken nach schriftlich festgelegtem Verfahren gesammelt sowie alle Beanstandungen systematisch aufgezeichnet werden. Er veranlasst unverzüglich die sofortige Überprüfung der Meldungen mit der Bewertung, ob ein Arzneimittelrisiko vorliegt, wie schwerwiegend es ist und welche Maßnahmen zur Risikoabwehr geboten sind. Wenn es sich um Qualitätsprobleme handeln könnte werden die notwendigen Maßnahmen von der sachkundigen Person (in Personalunion mit dem Stufenplanbeauftragten) veranlasst. Der Stufenplanbeauftragte erfüllt die nach dem Arzneimittelgesetz bestehenden Anzeigepflichten, soweit sie Arzneimittelrisiken betreffen. Der Stufenplanbeauftragte wird von einer Person vertreten, die über die Sachkenntnis nach 63a Abs. 2 des Arzneimittelgesetz verfügt Beanstandungen Der pharmazeutische Unternehmer sorgt dafür, dass alle im Betrieb eingehenden Meldungen über Arzneimittelrisiken und Beanstandungen sowie Informationen für die Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses eines Arzneimittels unverzüglich dem Stufenplanbeauftragten mitgeteilt werden Produktrückrufe Der Stufenplanbeauftragte unterrichtet die zuständige Behörde unverzüglich über jeden Mangel, der zu einem Rückruf oder zu einer ungewöhnlichen Einschränkung des Vertriebs führen könnte und teilt dabei auch mit, in welche Staaten das Arzneimittel verbracht oder ausgeführt wurde. Darüber hinaus wird die Behörde unverzüglich auch über jeden begründeten Verdacht einer Arzneimittelfälschung unterrichtet. SOP_RP_051 Beanstandung und Rückruf

20 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 20 von Aufbewahrung der Dokumentation 19.1 Grundsätze Alle Aufzeichnungen über den Erwerb, die Herstellung einschließlich der Freigabe, die Prüfung, Lagerung, das Verbringen in den oder aus dem Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes, die Einfuhr oder Ausfuhr, das Inverkehrbringen einschließlich der Auslieferung sowie Aufzeichnungen der mit dem Stufenplan beauftragten Person werden vollständig und mindestens bis ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums, jedoch nicht weniger als fünf Jahre aufbewahrt Aufbewahrung der Dokumentation Die Zugriffsberechtigung zu den Aufzeichnungen nach Absatz 19.1 ist durch geeignete Maßnahmen auf dazu befugte Personen beschränkt. SOP_QS_021 GMP gerechte Dokumentation und Archivierung 20. Wirkstoffe 20.1 Organisationsstruktur Das Qualitätsmanagementsystem nach 3 AMWHV umfasst die Organisationsstruktur sowie die Verfahren, Prozesse und alle Aktivitäten, die notwendig sind, um sicherzustellen, dass der Wirkstoff die vorgesehenen Spezifikationen für Qualität und Reinheit erfüllt. Es ist eine Qualitätssicherungseinheit vorhanden, die von der Produktion unabhängig ist. Die Qualitätssicherungseinheit ist in alle qualitätsbezogenen Einheiten einbezogen. Es werden Wirkstoffe eingeführt, die der Erlaubnispflicht nach 13 oder 72 des Arzneimittelgesetzes unterliegen. Die Vorgaben nach 12 Abs. 1 sind erfüllt Herstellung Die Herstellungsvorgänge einschließlich der Inprozesskontrollen werden nach vorher erstellten schriftlichen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen (Herstellungsanweisung) und in Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis durchgeführt. Es werden nur Ausgangs- oder Zwischenprodukte verwendet, deren Qualität festgestellt und entsprechend kenntlich gemacht worden ist. Durch räumliche oder zeitliche Trennung der einzelnen Herstellungsvorgänge oder durch andere geeignete technische oder organisatorische Maßnahmen ist Vorsorge getroffen, dass Kreuzkontamination und Verwechslungen vermieden werden.

21 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 21 von 23 Die zur Herstellung angewandten Verfahren werden soweit diese kritisch für die Qualität oder Reinheit des Wirkstoffs sind, nach dem jeweiligen Stand von Wissenschaft und Technik validiert. Kritische Phasen eines Herstellungsverfahrens werden revalidiert. Die Herstellung jeder Charge einschließlich ihrer Verpackung wird gemäß Herstellungsanweisung durchgeführt und vollständig protokolliert. (Herstellungsprotokoll). Alle Abweichungen im Prozess und von der Festlegung der Spezifikation werden dokumentiert und bewertet, kritische Abweichungen werden untersucht. Im Herstellungsprotokoll wird von der Leitung der Herstellung mit Datum und Unterschrift bestätigt, dass die Charge entsprechend der Herstellungsanweisung hergestellt wurde Prüfung (1) Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte und Wirkstoffe nach vorher erstellten schriftlichen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen (Prüfanweisung) und in Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis geprüft. Analog entsprechend für Behältnisse, Packmittel und Kennzeichnungsmaterial. Die zur Prüfung angewandten Verfahren werden nach dem jeweiligen Stand von Wissenschaft und Technik validiert, soweit sie nicht in einem Arzneibuch oder einem vergleichbaren Regelwerk aufgeführt sind. Kritische Prüfverfahren werden regelmäßig dahingehend bewertet, ob sie noch valide sind und erforderlichenfalls revalidiert werden müssen. Die Prüfung wird gemäß Prüfanweisung nach Absatz (1) durchgeführt und vollständig protokolliert (Prüfprotokoll).Alle Abweichungen im Prozess und von der Festlegung der Spezifikation werden dokumentiert und gründlich untersucht. Die Leitung der Qualitätskontrolle bestätigt im Prüfprotokoll mit Datum und Unterschrift, dass die Prüfung entsprechend der Prüfanweisung durchgeführt worden und das Produkt die erforderliche Qualität besitzt. Wurde die erforderliche Qualität festgestellt, werden die Wirkstoffe entsprechend kenntlich gemacht; bei zeitlicher Begrenzung der Haltbarkeit wird das Enddatum angegeben. Sofern angezeigt, kann anstelle des Verfalldatums auch ein Nachprüfdatum angegeben werden Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte und Wirkstoffe, die den Anforderungen an die Qualität nicht genügen, werden als solche kenntlich gemacht und abgesondert. Über die weiteren Maßnahmen entscheidet der Leiter der Qualitätskontrolle in Abstimmung mit der Sachkundigen Person Kennzeichnung Die Kennzeichnung der Zwischenprodukte und Wirkstoffe wird nach vorher erstellten Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen und in Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis durchgeführt.

22 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 22 von Freigabe zum Inverkehrbringen Die Freigabe zum Inverkehrbringen erfolgt nach vorher erstellten schriftlichen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen und wird von Personen vorgenommen, die mit den für die Herstellung und Prüfung eingesetzten Verfahren vertraut sind. Detailregelung siehe Leit- Standardarbeitsanweisung Wirkstoffe Inverkehrbringen und Einfuhr Wirkstoffe oder Zwischenprodukte, die im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes hergestellt und geprüft wurden oder in den Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes verbracht oder eingeführt wurden, dürfen nur in den Verkehr gebracht werden, wenn sie gemäß 25 freigegeben wurden. Detailregelung siehe Leit-Standard-arbeitsanweisung Wirkstoffe Rückstellmuster Von jeder Wirkstoffcharge werden ordnungsgemäß gekennzeichnete Muster in einem geeigneten Behältnis und in ausreichenden Menge aufbewahrt. Soweit für den Wirkstoff ein Verfalldatum festgelegt worden ist, werden die Muster nach Satz 1 mindestens ein Jahr über den Ablauf des Verfalldatums, aber mindestens drei Jahre über den vollständigen Vertrieb der Charge hinaus aufbewahrt. Von Wirkstoffen, für die anstelle des Verfalldatums ein Nachtestdatum festgelegt wurde, sind Muster gemäß Satz 1 mindestens drei Jahre über den vollständigen Vertrieb der Charge hinaus aufbewahrt Beanstandungen und Rückruf Alle qualitätsbezogenen Beanstandungen werden vom Leiter der Qualitätssicherung nach schriftlich festgelegten Verfahren dokumentiert, untersucht und bewertet. Sofern der Verdacht besteht, dass es sich um einen schwerwiegenden Mangel handelt, wird die Notwendigkeit eines Rückrufs nach schriftlich festgelegtem Verfahren geprüft. Die Vorraussetzungen, unter denen ein Produktrückruf in Betracht zu ziehen ist, sowie das Rückrufverfahren selbst sind schriftlich festgelegt. Im Falle einer schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Situation werden die zuständige Behörde sowie die betroffenen Arzneimittelhersteller oder andere Empfänger, an die der Wirkstoff geliefert wurde, unverzüglich informiert Aufbewahrung der Dokumentation (1) Alle Aufzeichnungen über den Erwerb, die Herstellung einschließlich der Freigabe, die Laborkontrollen, Lagerung, das Verbringen in den oder aus dem Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes, die Einfuhr oder Ausfuhr und das Inverkehrbringen einschließlich der Auslieferung sowie Aufzeichnungen und die Aufzeichnungen nach Ziffer 20.6 sind vollständig und mindestens bis ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums hinaus, jedoch nicht weniger als fünf Jahre aufbewahrt.

23 Abteilung Erstellungsdatum: Seite 23 von 23 Abweichend von Absatz (1) sind die Aufzeichnungen bei Wirkstoffen, für die anstelle des Verfalldatums ein Nachtestdatum festgelegt wurde, mindestens drei Jahre über das vollständige Inverkehrbringen der Charge durch den Hersteller hinaus aufzubewahren. Die Vorgaben für die Rückverfolgbarkeit sind in der Leit-Standardarbeitsanweisung geregelt. SOP_QS_019 Leit-Standardarbeitsanweisung Wirkstoffe 21. Historie Ersterstellung am: von: Parzinger Version Gültig ab Art der Veränderung Grund der Veränderung Bearbeiter 02 Ergänzung Historie, VW,Schulung,Doku Anpassung an allgemeine SOP Struktur Parzinger