Chirurgische Standardtherapie beim Pankreaskarzinom

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1 Chirurg : DOI /s z Leitthema H. Friess J. Kleeff L. Fischer M. Müller M.W. Büchler Abteilung für Allgemein-,Viszeral- und Unfallchirurgie, Chirurgische Klinik, Universität Heidelberg Chirurgische Standardtherapie beim Pankreaskarzinom Zusammenfassung In den Industrienationen sterben jährlich ca Patienten an einem Pankreaskarzinom, davon allein in Europa. Damit ist das Pankreaskarzinom eine der 5 häufigsten Todesursachen bei Krebsleiden in der westlichen Welt und eine der aggressivsten Tumorerkrankungen überhaupt. Die Tumorresektion stellt nach wie vor die einzige Option zur Heilung des Pankreaskarzinoms dar. Studien in den letzten Jahren haben nachhaltig den Zusammenhang zwischen der Anzahl der pro Jahr durchgeführten Resektionen und der postoperativen Mortalität aufzeigen können. So erreichen große Zentren Mortalitätsraten deutlich unter 5%, wohingegen Kliniken mit weniger Resektionen Mortalitätsraten von über 10% aufweisen. In der chirurgischen Behandlung des Pankreaskarzinoms haben sich weltweit einige Standards durchgesetzt, die jedoch vielfach nicht auf Evidenz im Sinne von randomisierten kontrollierten Studien beruhen. Eine Resektion wird durchgeführt, wenn keine Fernmetastasierung vorliegt und der Tumor lokal resektabel ist, d. h., dass keine komplexe Gefäßinfiltration vorliegt. Eine isolierte Beteiligung der Pfortader stellt jedoch keine Kontraindikation zur Resektion dar. Hinsichtlich einer palliativen (R2) Resektion liegen zurzeit keine Daten vor, die eine abschließende Beurteilung zulassen. Jedoch kann die palliative Resektion als therapeutische Option in Zentren mit niedriger Morbidität/ Mortalität diskutiert werden. Die gegenwärtige Datenlage, basierend auf 3 kontrollierten randomisierten Studien zeigt klar, dass der pyloruserhaltende Whipple dem klassischen Whipple gleichwertig ist, im Sinne von onkologischer Radikalität, postoperativer Morbidität und Lebensqualität. Die pyloruserhaltende Operation wird daher zunehmend als Standardoperation bei Pankreas- kopftumoren verwendet, da sie den kleineren Eingriff darstellt. Eine erweiterte Lymphknotendissektion im Rahmen der Resektion kann aufgrund der vorliegenden Studien bisher nicht generell empfohlen werden. Beim Pankreaskarzinom müssen in den kommenden Jahren prospektive randomisierte Multicenterstudien durchgeführt werden, um neue Impulse im Gesamtkonzept der Therapie des resektablen und nichtresektablen Pankreaskarzinoms zu geben und um evidenzbasierte Behandlungskonzepte bei dieser Tumorerkrankung etablieren zu können. Schlüsselwörter Pankreaskarzinom Chirurgie Morbidität Mortalität Das Pankreaskarzinom zeichnet sich durch ein äußerst aggressives Wachstum und eine extrem schlechte Prognose aus. Die jährliche Mortalitätsrate dieser Tumorerkrankung entspricht ungefähr seiner Inzidenz (ca. 8 Neuerkrankungen/ Einwohner), und damit stellt das Pankreaskarzinom momentan die viert- bis fünfthäufigste krebsbedingte Todesursache in westlichen Ländern dar [22]. Bis heute gibt es keine medikamentöse Therapie, die einen wesentlichen Einfluss auf das Langzeitüberleben von Pankreaskarzinompatienten hat, sodass eine kurative Resektion die einzige Option für eine mögliche Heilung oder zumindest deutliche Verlängerung der Überlebenszeit darstellt [45]. Bei der chirurgischen Behandlung von Pankreaskarzinompatienten sind in den vergangenen Jahren deutliche Fortschritte erzielt worden. So ist in Zentren für Pankreaschirurgie die Mortalitätsrate nach Pankreatikoduodenektomie unter 5% gesunken. Im gleichen Zeitraum stieg auch der Prozentsatz der resezierten Patienten stetig an, sodass heute in spezialisierten Zentren Resektionsraten von über 50% erzielt werden. Trotz dieser Fortschritte in der Pankreaskarzinomchirurgie sind die Verbesserungen im Langzeitüberleben weniger deutlich sichtbar, da viele Patienten nach Tumorresektion in umschriebenen Zeitperioden Lokalrezidive oder Fernmetastasen entwickeln. So liegen die 5-Jahres- Überlebensraten nach Resektion beim Pankreaskarzinom bei ca %, wobei die publizierten Zahlen zwischen 0,4 und 33% schwanken [15, 30]. Weltweit haben sich in der chirurgischen Behandlung des Pankreaskarzinoms einige Standards durchgesetzt; es gibt jedoch immer noch eine Reihe von international kontrovers diskutiert Fragen, wie z. B. die Rolle der erweiterten Lymphadenektomie. Zusätzlich sind in den letzten Jahren technische Modifikationen in der Chirurgie des Pankreaskarzinoms entwickelt worden (wie z. B. die pyloruserhaltende Whipple-Operation), die ebenfalls gegenüber bisherigen Verfahren in prospektiven, randomisierten Studien sorgfältig evaluiert werden müssen. Springer-Verlag 2003 Prof. Dr. Dr. h.c. M.W. Büchler Abteilung für Allgemein-,Viszeral- und Unfallchirurgie, Chirurgische Klinik, Universität Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 110, Heidelberg, markus_buechler@med.uniheidelberg.de Der Chirurg

2 Chirurg : DOI /s z H. Friess J. Kleeff L. Fischer M. Müller M.W. Büchler Surgical standard therapy for cancer of the pancreas Abstract Approximately 150,000 people worldwide and 40,000 people in Europe die each year of pancreatic cancer, making it one of the five leading causes of cancer-related death and one of the most aggressive human tumors. Resection is still the only option that offers a chance of cure for pancreatic cancer patients. Recent studies have highlighted the correlation between the number of pancreatic resections per year and postoperative mortality.thus, large centers of pancreatic surgery have mortality rates below 5%, whereas centers with lower caseloads have mortality rates exceeding 10%. Standards have been established for the surgical treatment of pancreatic cancer; however, these are often not based on evidence derived from randomized, controlled studies. Resection for pancreatic cancer is carried out if there are no metastases present and if the tumor is locally resectable; i.e., if there is no complex vessel invasion. However, an isolated infiltration of the portal vein is not considered a contraindication for surgery. At present, there are no evidenced-based data available on palliative (R2) resections, which might be a therapeutic option in centers with low morbidity/mortality.three randomized controlled trials clearly show that the pylorus-preserving Whipple is equal to the classical Whipple in terms of oncological effectiveness, morbidity, and quality of life. Therefore, the pylorus-preserving Whipple is increasingly considered the standard operation for tumors of the pancreatic head. Based on randomized trials, extended lymph node dissection cannot generally be recommended for pancreatic cancer. Further prospective, randomized, multicenter trials have to be carried out in the upcoming years to find new approaches in the therapy of pancreatic cancer and to establish evidence-based treatment strategies for this disease. Keywords Pancreatic cancer Surgery Morbidity Mortality Leitthema Pankreaschirurgie der Chirurg als wesentlicher prognostischer Faktor In den letzten Jahren ist es zunehmend deutlicher geworden, dass der Chirurg wie auch bei anderen anspruchsvollen Operationen einen wesentlichen prognostischen Faktor für die perioperative Morbidität/Mortalität und bei onkologischen Erkrankungen auch für das Langzeitüberleben darstellt. Nicht nur in Bezug auf Mortalität und Morbidität, sondern bereits in der präoperativen Einschätzung der Resektabilität und später bei der Wahl des Operationsverfahrens kommt der Expertise und Erfahrung des behandelnden Chirurgen eine zentrale Bedeutung zu. Dies kann an einem eindrucksvollen Beispiel sehr gut dargestellt werden (Tabelle 1). In einer epidemiologischen Studie aus England, die S.R. Bramhall 1995 im British Journal of Surgery veröffentlichte, wurden alle Patienten mit einem Pankreaskarzinom aus dem West Midlands Region Cancer Registry zwischen 1957 und 1986 in Bezug auf postoperative Ergebnisse evaluiert [5]. Insgesamt wurden in diesem Zeitraum Patienten mit Pankreaskarzinom diagnostiziert und behandelt. Es wurden die Daten der Patienten vom Zeitraum 1957 bis 1976 mit denen aus dem Zeitintervall von 1977 bis 1986 verglichen. Es fand sich eine vergleichbare Resektionsrate von jeweils nur 2,6%. Die 30 Tage Mortalität betrug im 1. Zeitintervall 45,2% und in der 2. Zeitperiode 27,6%. Im Gegensatz zu diesen Zahlen ist in spezialisierten Zentren die Krankenhausmortalität in der Pankreaschirurgie in den letzten Jahren auf deutlich unter 5% gefallen. Trede et al. berichteten beispielsweise über 118 Pankreasresektionen mit einer Mortalitätsrate von 0% [44]. Die 1993 veröffentlichte Studie von Cameron et al. aus Baltimore hatte ebenfalls keine Mortalität in Tabelle 1 Mortalität nach Pankreasresektionen (ausgewählte Publikationen) Erstautor Untersuchungszeitraum Patienten Mortalität [%] Bramhall [5] ,2 Bramhall [5] ,6 Trede [44] Cameron [8] Fernandez-del Castillo [11] ,4 Yeo [50] ,4 Büchler [6] ,1 Tabelle 2 Einfluss der Fallzahl auf die postoperative Mortalität nach Pankreasresektionen (ausgewählte Publikationen) Erstautor Untersuchte Fälle Fallzahl/Jahr Mortalität [%] Begg [3] , ,7 >10 5,8 Simunovic [39] 842 <3 14, ,8 >6 3,4 Birkmeyer [4] <1 16, , , ,2 >16 3,8 184 Der Chirurg

3 einer Serie von 145 partiellen Duodenopankreatektomien [8]. Im eigenen Krankengut (Berner Patientenkollektiv) wurden 172 konsekutive Pankreasresektionen ohne Mortalität durchgeführt. Bei insgesamt 331 Patienten, die sich einer Pankreasresektion unterziehen mussten, lag die Krankenhausmortalität bei 2,1% [6] (s. Tabelle 1). Diese Einzelbeobachtungen aus verschiedenen Pankreaszentren konnten in einer kürzlich publizierten amerikanischen Studie bestätigt werden [4] (Tabelle 2). In dieser Studie wurden die Krankenhausfallzahlen verschiedener Eingriffe mit der Mortalitätsrate korreliert. Dazu wurden die Daten von 14 verschiedenen Operationen (insgesamt 2,5 Mio. Eingriffe) aus den Jahren analysiert. Bei allen Operationen zeigte sich ein Rückgang der Krankenhausmortalität mit Zunahme des Operationsvolumens der jeweiligen Institution. Der größte Unterschied zwischen Krankenhäusern mit wenig Operationsvolumen gegenüber solchen mit hohem Operationsvolumen fand sich bei Pankreasresektionen. Hier schwankte die Krankenhausmortalitätsrate beider Gruppen zwischen 16,3% bei durchschnittlich weniger als 1 Eingriff pro Jahr und 3,8% bei mehr als 16 Eingriffen pro Jahr [4]. Diese Zahlen wurden auch in anderen ähnlich strukturierten Untersuchungen bestätigt (s. Tabelle 2). Schlussfolgernd aus diesen Untersuchungen kann zusammengefasst werden, dass Pankreasresektionen nur an Zentren durchgeführt werden sollten, um die größtmögliche Sicherheit und Erfolgsausichten für den Patienten zu erzielen. Der Begriff des Zentrums definiert sich hierbei nicht durch Selbsternennung, sondern durch eine adäquate Patientenpopulation, d. h. hohe Fallzahlen. Allgemeine Standards was basiert auf Evidenz? Die gegenwärtige Praxis in der operativen Therapie des Pankreaskarzinoms basiert vielfach nicht auf Evidenz. So gibt es zu den folgenden klinisch relevanten Fragestellungen keine randomisierten kontrollierten Studien: Welche Patienten mit Pankreaskarzinom sollten reseziert werden? Sollte eine Resektion bei lymphknotenpositiven Tumoren durchgeführt werden? Sollte eine Resektion mit Gefäßresektion erfolgen? Und wenn ja, wo sind die Grenzen der Gefäßinfiltration? Sollte eine palliative Resektion (R1/R2) durchgeführt werden? Wie sollen diese Patienten weiter behandelt werden? Derzeitiger Therapiestandard ist die Resektion (partielle Pankreatikoduodenektomie bei Pankreaskopftumoren und Linksresektion mit Splenektomie bei Pankreaskorpus und -kaudatumoren), sofern keine Fernmetastasierung oder Gefäßinfiltration vorliegt. Liegt eine Infiltration der Pfortader vor, gibt es bereits Kontroversen zur chirurgischen Therapie, insbesondere ob eine Resektion gerechtfertigt ist. In diesem Zusammenhang ist jedoch zu betonen, dass eine Diskriminierung zwischen Tumorinfiltration und Entzündungsadhäsion zur Pfortader sehr schwierig ist und oftmals erst nach der Pankreasdurchtrennung eine Infiltration der Pfortader oder der V. mesenterica superior sicher beurteilt werden kann. Der therapeutische Nihilismus, den man noch vor einigen Jahren beobachten konnte [15, 16], sollte der Vergangenheit angehören, da Pankreasresektionen in erfahrenen Zentren mit niedriger Morbidität/Mortalität durchgeführt werden können [4, 6] und deutlich verbesserte Überlebensraten nach Resektion erzielt werden [30, 33]. Auch bei Befall der lokalen Lymphknoten sollte, sofern keine Fernmetastasierung oder Gefäßinfiltration vorliegt, eine Tumorresektion durchgeführt werden. Wenngleich es zu dieser Fragestellung keine randomisierten kontrollierten Studien gibt, zeigen die vorhandenen Daten zweierlei: Zum einen stellen Lymphknotenmetastasen einen wichtigen prognostischen Faktor dar, zum anderen scheinen auch lymphknotenpositive Patienten deutlich von einer Resektion, insbesondere von einer Lymphknotendissektion, zu profitieren [1, 6, 7, 9, 20, 33, 50].Weltweit ist mittlerweile die Resektion bei Pankreaskarzinomen ohne Fernmetastasierung und Gefäßinfiltration auch bei positiven Lymphknoten Standard. Eine weitere wichtige Frage ist bisher leider nur in nicht kontrollierten bzw. nicht randomisierten Studien untersucht worden: Ist eine partielle Resektion der Pfortader im Rahmen der Pankreatikoduodenektomie sinnvoll? Es hat sich in den letzten Jahren gezeigt, dass die Mortalität nach partieller Pfortaderresektion nicht signifikant höher liegt als bei Pankreatikoduodenektomie ohne Gefäßresektion. Wenngleich sich auch aus den vorliegenden Studien keine Evidenz ableiten lässt, dass eine partielle Pfortaderresektion im Rahmen einer Pankreaskarzinomresektion die Prognose des Patienten verbessert, so kann doch durch einen solchen Eingriff eine R0-Situation (also potenziell eine Kuration) erreicht werden [2, 12, 17, 21, 27, 32, 36, 41, 42]. Zurzeit gilt als internationaler Standard, dass eine isolierte Infiltration der Pfortader zumindest keine Kontraindikation für eine Resektion darstellt. Dies auch im Hinblick darauf, dass die intraoperative Verdachtsdiagnose einer Tumorinfiltration in die Pfortader sich histologisch in nur rund 50% der Fälle bestätigen lässt [2, 12, 17, 21,27,32,36,41,42]. Auch hinsichtlich einer palliativen Pankreatikoduodenektomie gibt es momentan keine gesicherten Daten aus aussagekräftigen Untersuchungen. Die vorliegenden Studien zeigen, dass eine palliative Resektion mit vergleichbarer Morbidität und Mortalität wie eine Bypass-Operation durchgeführt werden kann und unter Umständen zu einer verlängerten Überlebenszeit führt [14, 24, 26, 28, 35]. Aufgrund der niedrigen Mortalität bei Pankreasresektion in spezialisierten Zentren sollte die Frage, ob Patienten von einer palliativen Pankreatikoduodenektomie profitieren, in randomisierten kontrollierten Studien beantwortet werden. Pankreaskopfkarzinome (partielle Pankreatikoduodenektomie) Klassische Kausch-Whipple-Operation Aufgrund von hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten führten vor 1935 Chirurgen praktisch keine Pankreasresektionen bei malignen Pankreaserkrankungen durch und favorisierten Operationen ohne Resektion wie biliäre Bypass-Operationen und/oder Gastroenterostomien zur Wiederherstellung der Nahrungspassage. Obwohl Professor Walter Kausch bereits 1912 über die erste erfolgreiche Pankreatikoduodenektomie berichtete [23], wurde dieses Verfahren praktisch nicht angewendet. Erst die Veröffentlichung von 3 erfolgreichen Pankreatikoduodenektomien durch Allen O. Whipple 1935 begründete den ei- Der Chirurg

4 Leitthema Tabelle 3 Klassischer vs. pyloruserhaltender Whipple (randomisiert kontrollierte Studien) Erstautor Operation Anzahl Operationsdauer Mortalität Morbidität Magenentleerungs- Medianes Überleben [s] [%] [%] störung [%] (Monate) Lin [29] ppwhipple 16 3,8 6, ka cwhipple 15 3, ka Wenger [47] ppwhipple 24 3, ,3 b 12,5 cwhipple 24 5,1* ,4 b 11,9 a Seiler [38] ppwhipple 42 6,5 2, cwhipple 51 7,5* 3, *p<0,05; ka keine Angaben. a Nur für R0-Resektionen; b Magensondenverweildauer in Tagen. gentlichen Beginn der resezierenden Pankreaschirurgie. Das Verfahren wurde zu Ehren dieses Chirurgen, der 37 Pankreatikoduodenektomien zu Lebzeiten durchführte, als Whipple-Operation benannt und stellt bis heute die Standardoperation beim Pankreaskopfkarzinom dar [48]. Der klassische Whipple besteht aus einer kompletten Entfernung des Pankreaskopfes, des Duodenums, der Gallenblase zusammen mit dem distalen Choledochus, den peripankreatischen Lymphknoten sowie der Lymphknoten im Bereich des hepatoduodenalen Ligaments und der distalen Hälfte bzw. Zweidrittel des Magens mit dem rechtseitigen Omentum majus. Die Rekonstruktion erfolgt durch eine Pankreatikojejunostomie oder selten durch eine Pankreatogastrostomie zusammen mit einer biliodigestiven und gastrojejunalen Anastomose. Pyloruserhaltende Whipple-Operation Eine organerhaltendere Alternative zum klassischen Whipple stellt der pyloruserhaltende Whipple dar. Diese Operation wurde erstmals 1942 durch Kenneth Watson, einem englischen Chirurgen, bei einem Patienten mit Ampullenkarzinom durchgeführt [46]. Bereits 33 Jahre zuvor hatte der deutsche Chirurg Walter Kausch eine pyloruserhaltende Resektion durchgeführt, wenngleich er den Vorteil des Erhalts des Pylorus nicht nutzte und eine Rekonstruktion der Nahrungspassage mittels Gastroenterostomie favorisierte.watson sah in dieser magenerhaltenden Operation einen Vorteil für die Patienten, da der Erhalt der Magenintegrität und des Pylorus das Auftreten von postoperativen jejunalen Ulzerationen und weiterer Nebeneffekte der partiellen Gastrektomie minimieren würde. Es dauerte jedoch fast 40 Jahre bis 1978 durch die Publikation von Traverso und Longmire die magenerhaltende Pankreaskopfresektion erneut eingeführt wurde [43]. Wie Watson argumentierten sie, dass durch den Erhalt des gesamten Magens inklusive des Pylorus und der ersten Zentimeter des Duodenums nicht nur die gastrointestinale Funktion verbessert würde, sondern auch die Nebeneffekte der Gastroenterostomie vermeidbar wären. Zunehmend mehr Chirurgen favorisieren seither den pyloruserhaltenden Whipple in der Behandlung des Pankreaskopfkarzinoms und bei Tumoren der periampullären Region. Der Einsatz des pyloruserhaltenden Whipple als eine radikale Operation beim Pankreaskopfkarzinom war aufgrund des reduzierten Resektionsausmaßes zunächst umstritten. Mittlerweile gibt es randomisierte kontrollierte Studien, die die Wertigkeit der beiden Resektionsverfahren (klassischer vs. pyloruserhaltender Whipple) nach verschiedenen Kriterien miteinander verglichen haben (Tabelle 3). Lin et al. konnten an einer Untersuchung von 15 Patienten mit klassischem Whipple und 16 Patienten mit einem pyloruserhaltenden Whipple zeigen, dass beide Verfahren mit vergleichbarer Operationsdauer, und gleicher Morbidität und Mortalität ausgeführt werden können. Lediglich Magenentleerungsstörungen zeigten sich etwas häufiger (jedoch nicht signifikant) beim pyloruserhaltenden Whipple [29].Wenger et al. untersuchten 24 Patienten mit klassischem Whipple und 24 Patienten mit einem pyloruserhaltenden Whipple. Auch hier zeigten beide Verfahren eine vergleichbare Morbidität und Mortalität. Der klassische Whipple wies jedoch eine längere Operationsdauer und eine reduzierte gastrointestinale Lebensqualität im Vergleich zum pyloruserhaltenden Whipple auf [47]. In der größten bisher publizierten Studie von Seiler et al. wurden 51 Patienten mit klassischem Whipple und 42 Patienten mit einem pyloruserhaltenden Whipple verglichen. Es zeigte sich wiederum eine vergleichbare Mortalität. Magenentleerungsstörungen traten bei beiden Verfahren ebenfalls in gleicher Frequenz auf. Der klassische Whipple wies jedoch eine längere Operationsdauer und eine höhere Morbidität auf. Besonders hervorzuheben aus dieser Studie ist, dass beide Verfahren keine Unterschiede in Bezug auf Lebensqualität und Langzeitüberleben zeigen [38]. Zusammenfassend ergibt die momentane Datenlage, dass der pyloruserhaltende Whipple die gleiche onkologische Effektivität (Radikalität) wie die klassische Whipple-Operation erreicht. Bezüglich postoperativer Komplikationen, insbesondere der Magenentleerungsstörung und der Lebensqualität, ergeben sich alle 3 randomisierten kontrollierten Studien zusammengefasst ebenfalls keine signifikanten Unterschiede. Der pyloruserhaltende Whipple findet zunehmende Akzeptanz, da er als organerhaltenderes Verfahren gegenüber dem klassischen Whipple keine Nachteile aufweist und bezüglich Operationszeit, Blutverlust u. a. mögliche Vorteile hat. 186 Der Chirurg

5 Tabelle 4 Erweiterte vs. Standardlymphknotendissektion (randomisiert kontrollierte Studien) Erstautor Operation Anzahl Operationsdauer Mortalität Morbidität Resezierte Medianes Überleben [s] [%] [%] Lymphknoten (Monate) Pedrazzoli [34] Erweitert 41 6, ,8 16,7 Standard 40 6, ,3* 11,2 Yeo [49] Erweitert 148 6, ,5 28 Standard 146 5,9* 4 29* 17* 30 *p<0,05. Erweiterte Lymphknotendissektion bei Pankreasresektionen Trotz Fortschritte in der Pankreaschirurgie sind die Daten in Bezug auf das Langzeitüberleben von resezierten Patienten noch unbefriedigend [45]. So haben zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ungefähr 80% der Patienten bereits Lymphknoten- oder Fernmetastasen. Während beim Vorhandensein von Fernmetastasen eine Resektion im Allgemeinen nicht indiziert ist, können Lymphknotenmetastasen im Rahmen der Lymphknotendissektion mit entfernt werden und so, zumindest theoretisch, eine kurative Resektion ermöglichen. Da jedoch die meisten Patienten mit Pankreaskarzinomen Lokalrezidive und/oder Fernmetastasen entwickeln, drängt sich der Gedanke auf, dass durch eine radikalere Chirurgie bessere Ergebnisse zu erzielen sein müssen. Daher entwickelten vor allem japanische Chirurgen beim Pankreaskarzinom die erweiterte Lymphknotendissektion, die auf den Prinzipien der regionalen Lymphadenektomie basiert. Dieses Verfahren schließt je nach Lokalisation des Tumors und gewähltem Operationsverfahren eine regionale Lymphadenektomie der Lymphstationen an der Aorta und V. cava, der V. mesenterica superior und inferior, der V. lienalis sowie der Pfortader mit ein. Außerdem wird das lymphatische Gewebe im und um das Lig. hepatoduodenale, an der A. mesenterica superior, der Milzarterie und des Truncus coeliacus komplett entfernt. Dieses Verfahren der erweiterten Lymphknotendissektion mit verschiedenen Modifikationen wird in erster Linie in Japan propagiert und dort vielfach routinemäßig angewendet. Es gibt jedoch nur wenige randomisierte kontrollierte Studien, die eine erweiterte mit einer Standardlymphknotendissektion verglichen haben (Tabelle 4). Pedrazolli et al. verglichen 40 Patienten, bei denen eine Standardlymphknotendissektion durchgeführt wurde, mit 41 Patienten, die sich einer erweiterten Lymphknotendissektion unterzogen [34]. Operationsdauer, Mortalität und Morbidität waren in beiden Gruppen nicht signifikant verschieden.auch zeigte sich insgesamt kein Unterschied im Überleben der Patienten, die erweitert oder standardlymphadenektomiert wurden. Allerdings zeigte sich in einer Untergruppenanalyse bei Patienten mit Lymphknotenbefall eine signifikante Überlebensverlängerung durch die erweiterte Lymphknotendissektion (18 Monate) im Vergleich zur Standardlymphknotendissektion (11 Monate). In einer kürzlich publizierten Studie untersuchte die Gruppe um Charles Yeo von der Johns Hopkins Universität 146 Patienten, bei denen eine Standardlymphknotendissektion zumeist im Rahmen eines pyloruserhaltenden Whipple durchgeführt wurde, im Vergleich zu 148 Patienten, die sich einer erweiterten Lymphknotendissektion im Rahmen einer klassischen Whipple- Operation unterzogen [49].Auch in dieser Untersuchung zeigte sich wie in der von Pedrazolli publizierten Studie kein Unterschied im intraoperativen Blutverlust und in der peri- und postoperativen Mortalität zwischen beiden Gruppen. Allerdings wies die Gruppe der erweiterten Lymphknotendissektion eine längere Operationsdauer, eine höhere Gesamtmorbidität und häufiger Magenentleerungsstörungen auf. Besonders bemerkenswert bleibt jedoch, dass sich auch in dieser Untersuchung kein signifikanter Unterschied im Überleben zwischen erweiterter und Standardlymphknotendissektion findet. Zusätzlich existieren zu dieser Fragestellung noch eine Reihe von weiteren nicht randomisierten Studien, die ebenfalls keinen signifikanten Überlebensvorteil der erweiterten Lymphknotendissektion berichten [13, 18, 19, 31]. Insgesamt zeigen also die vorliegenden Studien keinen Vorteil für die erweitere Lymphknotendissektion im Rahmen der Pankreatikoduodenektomie. Dieses Verfahren sollte daher nur unter kontrollierten Bedingungen (d. h. in Studien) zum Einsatz kommen. Karzinome des Pankreaskorpus und -schwanz (Pankreaslinksresektion) Die chirurgische Standardtherapie bei Pankreaskarzinomen, die links lateral der Pfortader lokalisiert sind, ist die Pankreaslinksresektion mit Splenektomie. Linksresektionen, die bis an diese gedachte Orientierungslinie der Pfortader reichen, werden auch als klassische Pankreaslinksresektion bezeichnet, wohingegen nach rechtslateral reichende Resektionen als erweiterte Pankreaslinksresektionen unterschieden werden. Bei der subtotalen Linksresektion, auch als Operation nach Child benannt, werden bis zu 95% des Pankreasparenchyms reseziert. Karzinome des Pankreaskörpers oder -schwanzes sind im Vergleich zu den Pankreaskopfkarzinomen deutlich seltener und werden häufig erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Die Pankreaslinksresektion, die auch als distale Pankreatektomie bezeichnet wird, umfasst die Entfernung des Pankreaskörpers und des Schwanzes zusammen mit den peripankreatischen Lymphknoten und der Milz, um eine Der Chirurg

6 188 ausreichende Radikalität zu erreichen. Die Wahl der Resektionsgrenze richtet sich nach der Ausdehnung des Tumors und kann von einer Entfernung des Pankreasschwanzes bis zur subtotalen Pankreatektomie, die bis in den Pankreaskopf reicht, ausgeweitet werden. Am Pankreasstumpf wird entweder ein Blindverschluss oder eine Pankreatikojejunostomie vorgenommen. Zu den technischen Aspekten des Verschlusses gibt es eine Reihe von Studien, die jedoch nicht randomisiert und kontrolliert sind, sodass zurzeit anhand der vorhandenen Datenlage keine validen Empfehlungen zur operativen Versorgung des Pankreasstumpfes gemacht werden können. Aufgrund der späten Diagnosestellung sind Adenokarzinome des Pankreaskörpers und -schwanzes seltener resektabel als Pankreaskopfkarzinome, und zum Zeitpunkt der Diagnosestellung liegen häufig bereits Fernmetastasen vor. Auch scheint die Überlebensrate kürzer zu sein als bei im Kopfbereich gelegenen Tumoren [40]. Ausgedehnte, radikale Operationen sind möglich und erhöhen damit die Resektionsrate. Vor allem japanische Arbeitsgruppen haben darüber berichtet, dass durch eine Erweiterung der Resektion die kurative Resektionsrate erhöht werden kann. So zeigten beispielsweise Konishi et al. die Möglichkeit auf, durch eine Resektion des Truncus coeliacus mit teilweiser Rekonstruktion sowohl der A. hepatica und der Pfortader Pankreaskarzinome radikaler zu operieren [25]. In einer großen unizentrischen Studie, bei der insgesamt 616 Patienten mit Pankreaskarzinom und Resektion eingeschlossen wurden, betrug der Anteil an Linksresektionen bei einer Lokalisation des Karzinoms im Korpus- der Schwanzbereich 9%. Eine totale Duodenopankreatektomie wurde bei 6% der Patienten mit Tumorbefall des gesamten Pankreas durchgeführt; 85% der resezierten Patienten erhielten eine Pankreatikoduodenektomie bei Adenokarzinomen im Pankreaskopfbereich. Patienten die sich einer Linksresektion unterziehen mussten, hatten signifikant größere Tumoren als Patienten mit Tumoren im Pankreaskopfbereich, jedoch weniger häufig positive Lymphknoten und weniger schlecht differenzierte Tumoren. Die 1- und 5-Jahres-Überlebensraten nach Linksresektionen waren mit 50% vs. Der Chirurg Leitthema 64% und 15% vs. 17% tendenziell schlechter als nach Pankreaskopfresektionen [40]. In einer weiteren großen Studie, die 590 Patienten mit Pankreaskorpus- und -schwanzkarzinomen umfasst, konnte nur bei Tumoren kleiner 4 cm ohne Lymphknotenbefall und ohne Fernmetastasen ein Überlebensvorteil im Vergleich zu den Bypassverfahren verzeichnet werden [10]. So hatten Patienten mit Metastasen unabhängig vom chirurgischen Behandlungsverfahren eine durchschnittliche Überlebenszeit von lediglich 3,4 Monaten. Bei Lymphknotenbeteiligung war kein Unterschied zwischen resezierten Patienten und denen die einen palliativen Bypass erhielten in Bezug auf Überlebenszeit festzustellen. Patienten ohne Metastasen und mit negativem Lymphknotenstatus hatten eine 1- und 3-Jahres-Überlebensrate von 38% und 12% nach Resektion. Die Resektionsrate lag in dieser Studie bei nur 10% [10]. Wenngleich diese Langzeitüberlebensdaten beim Pankreaskarzinom nach wie vor unbefriedigend sind, erreicht bei diesen Patienten keine andere Therapie bessere Überlebensraten oder Beschwerdefreiheit wie die Resektion. Es ist zu erwarten, dass sich durch Verbesserungen in der Diagnostik und eine aggressivere Chirurgie die Resektionsrate in den nächsten Jahren steigern wird. Totale Pankreatektomie Die erste totale Pankreatektomie wurde 1954 von Ross und im gleichen Jahr von Porter beschrieben [37]. Howard berichtete 1960 über eine perioperative Mortalitätsrate von 37% für dieses Verfahren, weshalb es von den meisten Chirurgen nicht akzeptiert wurde. Da aber die klassische Whipple-Operation die anfänglichen Erwartungen aufgrund der hohen Mortalität und des ungenügenden Langzeitüberlebens nicht erfüllte, steigerte sich das Interesse an einer totalen Pankreatektomie, da man hoffte, dass durch eine ausgedehntere Chirurgie kurz- und langfristig bessere Überlebensdaten erzielt werden können. Die totale Pankreatektomie vereint die Standardduodenopankreatektomie (Whipple-Operation) mit einer Pankreaslinksresektion inklusive einer Splenektomie. Das gesamte Pankreas wird zusammen mit den Lymphknoten entlang der A. gastrica sinistra, der Milzarterie und entlang des Truncus coeliacus entfernt. Die Rekonstruktion erfolgt durch eine Endzu-Seit-Hepatikojejunostomie, sowie einer Gastroenterostomie. Anfänglich schien die totale Pankreatektomie zahlreiche Vorteile gegenüber der Whipple- Operation zu besitzen. Einige Autoren beschrieben, dass multizentrische Tumoren im Pankreas häufig auftreten würden und somit die Entfernung der gesamten Bauchspeicheldrüse als Sitz des Primärtumors notwendig wäre. Weiterhin konnten durch eine totale Pankreatektomie die komplikationsträchtige Pankreasanastomose und somit Anastomoseninsuffizienzen, die zu dieser Zeit eine der häufigsten Komplikationen darstellten und substanziell zur Morbidität und Mortalität nach Pankreaseingriffen beitrugen, vermieden werden. Ferner schien ein radikaleres chirurgisches Vorgehen mit einer kompletteren Lymphadenektomie die Langzeitprognose zu verbessern. Unabhängig davon besitzt die totale Pankreatektomie erhebliche Nachteile, die ihre Vorteile nicht aufwiegen können. Die Mortalität war gleich hoch wie nach einer Whipple-Operation, aber bezüglich des Langzeitüberlebens konnte im Vergleich mit der Whipple-Operation keine Verbesserung erzielt werden. Ein wichtiger Nachteil war die generelle postoperative Verschlechterung des Ernährungszustandes und der metabolischen Situation, insbesondere aber die schwierige Blutzuckereinstellung. So fand sich bei Patienten nach totaler Pankreatektomie ein gehäuftes Auftreten von Lebererkrankungen und Osteopenie. Noch ernster war der Tod einiger Patienten aufgrund eines nicht einzustellenden Diabetes mellitus, ein Zustand der unvermeidlich nach totaler Pankreatektomie auftritt und die Lebensqualität dieser Patienten wesentlich limitiert und verschlechtert. Betrachtet man diese Nachteile zusammen mit der Tatsache, dass eine Pankreasanastomose heutzutage sicher durchführbar ist, besitzt die totale Pankreatektomie keine Vorteile, die ihren Einsatz als Routineoperation rechtfertigen. Sie sollte deshalb auf wenige ausgewählte Indikationen beschränkt werden, wenn sich beispielsweise Tumoren auf die ganze Bauchspeicheldrüse ausdehnen oder wenn eine Pankreasanastomose aus technischen Gründen nicht durchführbar erscheint.

7 Chirurgische Ergebnisse im Zentrum Im Zeitraum von Oktober 2001 bis Dezember 2002 wurden an der Abteilung für Allgemein-, Viszeral und Unfallchirurgie der Universität Heidelberg insgesamt 283 Pankreaseingriffe durchgeführt, davon 183 (65%) Pankreasresektionen. Die Operationsverfahren bei diesen 183 resezierten Patienten umfassten 59 pyloruserhaltende Whipple-Operationen, 23 klassische Whipple-Operationen, 31 duodenumerhaltende Pankreaskopfresektionen, 31 Pankreaslinksresektionen, 10 totale Duodenopankreatektomien, 17 Pankreassegmentresektionen und 12 sonstige Eingriffe. Keiner dieser 183 Patienten ist postoperativ verstorben. 6 der 183 resezierten Patienten (3,3%) entwickelten eine Pankreasfistel, wovon bei 3 Patienten eine Linksresektion, bei 2 Patienten eine Pankreassegmentresektion und bei 1 Patienten eine Pankreaskopfresektion durchgeführt wurde. Eine Relaparotomie aufgrund postoperativer Komplikationen war bei 7 Patienten (3,8%) erforderlich. Eine erste Aufarbeitung unseres Berner Patientenkollektives (Universität Bern, Inselspital, Januar 1994 bis Januar 2001) gibt zudem Aufschluss über die Prognoseerwartung beim Pankreaskarzinom. Bei 199 resezierten Patienten mit einem Adenokarzinom des Pankreas lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei 19%. Diese Rate lag bei radikaler Resektion (R0) bei 23% und betrug bei lymphknotennegativen Patienten sogar 31%. Eine Multivarianzanalyse, die 27 potenziell prognoserelevante Faktoren umfasste, ergab, dass die chirurgische Radikalität der wichtigste unabhängige prognostische Faktor ist. Schlussfolgerung Die chirurgische Therapie von malignen Raumforderungen des Pankreas ist vor allem durch eine Zunahme der Resektabilitätsrate und Abnahme der Morbidität und Mortalität gekennzeichnet. Zentren mit hohem case load weisen eine Krankenhausmortalität von deutlich unter 5% auf. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei potenziell kurativ resezierten Patienten konnte auf 18 35% gesteigert werden. Diese Zahlen gelten sowohl für die klassische als auch pyloruserhaltende Whipple-Operation. Basierend auf prospektiven randomisierten Studien zeigt sich der pyloruserhaltende Whipple gegenüber dem klassischen Whipple als gleichwertig in der onkologischen Chirurgie pankreatischer- bzw. periampullärer Raumforderungen. Andere operative Verfahren wie die totale Duodenopankreatektomie, die subtotale Pankreatektomie oder die erweiterte Lymphknotendissektion weisen im Hinblick auf Langzeitüberleben, Morbidität und Mortalität keine Vorteile im Vergleich zur klassischen bzw. pyloruserhaltenden Whipple-Operation auf und sollten nur als Ausnahme Anwendung finden. Neue Resultate aus Zentren für Pankreaschirurgie deuten darauf hin, dass die radikale Resektion der wichtigste Prognosefaktor beim Pankreaskarzinom ist. Weitere kontrolliert randomisierte Studien zur Chirurgie des Pankreaskarzinoms sind nötig, um zukünftige Standards in der Behandlung des Pankreaskarzinoms zu etablieren und bestehende Behandlungskonzepte zu bestätigen oder zu verbessern. Literatur 1. Allema JH, Reinders ME, van Gulik TM et al. (1995) Prognostic factors for survival after pancreaticoduodenectomy for patients with carcinoma of the pancreatic head region. Cancer 75: Allema JH, Reinders ME, van Gulik TM et al. (1994) Portal vein resection in patients undergoing pancreatoduodenectomy for carcinoma of the pancreatic head. Br J Surg 81: Begg CB, Cramer LD, Hoskins WJ, Brennan MF (1998) Impact of hospital volume on operative mortality for major cancer surgery. Jama 280: Birkmeyer JD, Siewers AE, Finlayson EV et al. (2002) Hospital volume and surgical mortality in the United States. N Engl J Med 346: Bramhall SR, Allum WH, Jones AG et al. 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