Nephrogene systemische Fibrose (NSF)

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1 Nephrogene systemische Fibrose (NSF) Einleitung Kontrastmittel werden bei der Magnetresonanztomographie (MRT) verwendet, um den Bildkontrast zu erhöhen und pathologische Strukturen und Läsionen in den verschiedenen Körperregionen deutlicher sichtbar zu machen. Im Januar kam die Vermutung auf, dass gadoliniumhaltige MRT-Kontrastmittel zur Entwicklung einer seltenen und gelegentlich tödlich verlaufenden Erkrankung, der nephrogenen fibrosierenden Dermatopathie (NFD) oder nephrogenen systemischen Fibrose (NSF), beitragen. Die Rolle gadoliniumhaltiger Kontrastmittel bei der Entstehung einer NSF ist ein neues Forschungsgebiet. Der genaue Entstehungsmechanismus ist noch nicht geklärt und derzeit steht auch noch keine wirksame Therapie zur Verfügung. Die wirksamsten Behandlungsansätze zielen auf eine Verbesserung der Nierenfunktionsstörung ab. Es ist daher zwingend geboten, dass Radiologen, Nephrologen und andere in diesem Bereich tätige Ärzte Informationen erhalten, wie diese sehr beeinträchtigende und unter Umständen sogar tödlich verlaufende Erkrankung verhindert werden kann. Dazu soll die nun folgende Übersichtsarbeit einen Beitrag leisten. Prof. Dr. med. Pontus B. Persson U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

2 Nephrogene systemische Fibrose (NSF) Was ist NSF? Cowper und Mitarbeiter identifizierten erstmals im Jahr Dialysepatienten in den USA, die bisher unbekannte fibrosierende Hautveränderungen aufwiesen. Diese Hautveränderungen wurden nephrogene fibrosierende Dermopathie genannt 1. Anfang fanden österreichische Untersucher eine Verbindung zwischen NSF und der Gabe gadoliniumhaltiger Kontrastmittel 2. Lediglich einige Monate später erschien ein weiterer Bericht aus Dänemark, welcher 13 Patienten beschrieb, die NSF nach MRT-Untersuchungen mit der Gabe gadoliniumhaltiger Kontrastmittel entwickelten 3. Seither ist eine Vielzahl von Studien erschienen, welche den Zusammenhang zwischen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln und NSF mehr als wahrscheinlich erscheinen lassen 4. Wir sprechen heute nicht mehr von nephrogener fibrosierender Dermopathie, da die Veränderungen nicht auf die Haut und Subkutis beschränkt sind, sondern eine generalisierte Fibrose auftreten kann, welche auch das Herz und Perikard sowie Lunge, Pleura, Muskel, Niere und viele andere Organe 5-8 betrifft. Daher wird diese Veränderung als nephrogene systemische Fibrose bezeichnet 9. NSF betrifft hauptsächlich Patienten mit fortgeschrittenem Nierenversagen, besonders solche, die dialysepflichtig sind. Als charakteristische Veränderungen findet man farblich veränderte Hautplaques, die Juckreiz aufweisen können und häufig schmerzhaft sind. Typischerweise sind die Extremitäten und der Stamm betroffen, allerdings bleiben Kopf und Nacken verschont (mit Ausnahme der Skleren, die gelbe Plaques aufweisen können). Kontrakturen bis zur völligen Bewegungsunfähigkeit können auftreten. Die Schwere der Erkrankung schwankt von Patient zu Patient, in den schwersten Fällen führt NSF zu Multisystemversagen und Tod. Viele Patienten können an den Rollstuhl gebunden bleiben 3;10. Pathologische Veränderungen können bereits im lichtmikroskopischen Bild der Biopsien erkannt werden, histologisch erscheint eine Zunahme fibroblastenähnlicher Zellen mit Läsionen sowie Muzineinlagerungen und Kollagen 1. In den Kollagenbündeln befinden sich zahlreiche CD34-positive Spindelzellen (Fibrozyten und Histiozyten). Der fibrotische Prozess kann auf die Skelettmuskulatur übergreifen, welche dann atrophisch wird 10;11. Alle Altersgruppen können von NSF betroffen werden, es gibt keine Bevorzugung von Herkunft oder Geschlecht. Der Anteil der fulminanten Krankheitsbilder beträgt etwa 5 %. Allen Betroffenen gemeinsam ist jedoch eine erhebliche Einschränkung der Nierenfunktion; viele sind von der Dialyse abhängig. Wie entsteht NSF? Die genaue Entstehungsweise von NSF bleibt unklar, obwohl zahlreiche Hinweise auf die große Bedeutung gadoliniumhaltiger Kontrastmittel hinweisen. Diese Kontrastmittel werden über die Niere ausgeschieden. Beim Gesunden werden 1,3 Stunden benötigt, um gadoliniumhaltige Kontrastmittel auszuscheiden. Bei Dialysepatienten kann diese Zeit deutlich ansteigen, knapp 53 Stunden sind bei Patienten mit Peritonealdialyse berichtet worden 12. Als Folge steigt die Verweildauer des Kontrastmittels im Organismus signifikant an. Freies Gadolinium kann durch Transmetallierung entstehen 13 und sich mit endogenen Anionen, insbesondere Phosphat verbinden, was dann zu unlöslichen Salzen führt, die in den Geweben

3 abgelagert werden können. Solche unlöslichen Moleküle werden von Makrophagen aufgenommen, welche daraufhin eine Reihe proinflammatorischer Zytokine freisetzen 13;14 und zu einem Gewebeumbau führen. Möglicherweise begünstigt eine Azidose die Dissoziation von Gadolinium von seinem Chelat 2;15;16. Zur genauen Entstehung der Fibrose sind einige Hypothesen formuliert worden. Die meisten Patienten mit fortgeschrittenen Nierenfunktionseinschränkungen entwickeln keine NSF, obwohl gadoliniumhaltige Kontrastmittel gegeben wurden. Es scheinen also weitere Faktoren wie Entzündungsreaktionen, Azidose, Erythropoetin und hohe Phosphatspiegel eine Bedeutung zu haben. Zirkulierende Fibroblasten scheinen eine besondere Rolle in der Pathophysiologie der NSF zu spielen. Gewöhnlicherweise sind sie an der Wundheilung und Gewebeumbauprozessen beteiligt 17. Bei NSF verlassen die zirkulierenden Fibrozyten den Kreislauf und treten im Bereich der Schädigung ins Gewebe über. Hier differenzieren sie zu Zellen, die den Fibroblasten der Haut ähneln, welche gewöhnlicherweise an der Narbenbildung beteiligt sind. Hier werden weitere Zytokine produziert und T-Zellen aktiviert 18. Da es sich um zirkulierende Fibrozyten handelt, treten die Schädigungen systemisch auf. Es ist angenommen worden, dass Gadoliniumablagerungen als Ziel für die zirkulierenden Fibrozyten fungieren 19. Freies Gadolinium ist in den Läsionen von Patienten mit NSF identifiziert worden 16;20;21, was diese Annahme bestärkt. Wie erwähnt, scheinen weitere Faktoren, wie Entzündungsreaktionen, Thrombose und Endothelschäden 4;22-25, begünstigend auf die NSF-Entstehung einzuwirken. Daher nehmen viele Autoren an, dass ein kumuliertes Risiko besteht, bei dem eine Kombination aus freiem Gadolinium, Entzündungsreaktionen und oxidativem Stress eine Rolle spielt 26.

4 Welche Rolle spielt freies Gadolinium? Gadolinium ist in seiner freien Form sehr toxisch und ein Hemmer von Kalziumkanälen. Bleibt es jedoch an sein Chelat gebunden, so kann man diese Verbindung sehr gut zur Kontrastverstärkung bei MRT-Untersuchungen anwenden. Zahlreiche Autoren sehen einen Zusammenhang zwischen frei gewordenem Gadolinium und der Entstehung von NSF, welcher auch das häufigere Vorkommen von NSF bei weniger stabilen MRT-Kontrastmitteln erklären kann 2;4;13;15;27. Wird Gadolinium vom Chelat freigesetzt, so reichert sich dies in Geweben an, so z. B. in Leber, Milz und Knochen 16;28;29. Die Hautbiopsien von NSF-Patienten weisen 35- bis 150-fach höhere Konzentration im Vergleich zu Knochenkonzentrationen an Gesunden auf 21. Bislang sind über 250 gesicherte Fälle von NSF dokumentiert worden, wobei mindestens 177 Fälle mit der Gabe von Gadodiamid (Omniscan ) und 78 Fälle mit Gadopentetate dimeglumine (Magnevist ) assoziiert sind 2;30. Es sind jedoch 5 Fälle von NSF bekannt geworden, bei denen eine zweifelsfreie Verbindung zur Gabe von Gadolinium nicht herzustellen war. Allerdings sind Hautbiopsien dieser 5 Fälle nicht untersucht worden, so dass es unklar bleibt, ob NSF auch ohne Gadoliniumeinlagerungen vorkommen kann 4. Unterscheiden sich die einzelnen Gadoliniumhaltigen Kontrastmittel in Bezug auf das NSF-Risiko? Alle erhältlichen gadoliniumhaltigen Kontrastmittel sind Chelate, welche Gadolinium gebunden halten. Die Epidemiologie der NSF legt eine Verbindung zwischen der Stabilität der Gadoliniumverbindung mit dem Chelat nahe 13;31. Moleküle mit geringerer Stabilität, sogenannte lineare Kontrastmittel (z. B. Gadodiamid, Omniscan ) neigen eher zur Dissoziation und Transmetallierung mit endogenen Ionen, in deren Folge Gadolinium freigesetzt wird 13. Im Gegensatz zu den linearen Kontrastmitteln gibt es die sogenannten makrozyklischen gadoliniumhaltigen Kontrastmittel. Diese sind wesentlich stabiler, so dass die Wahrscheinlichkeit des Freiwerdens von Gadolinium sehr viel geringer ist 32. Allgemein haben die linearen Komplexe die geringste und die makrozyklischen Komplexe (wie z. B. Dotarem ) die höchste Stabilität. Eine hohe sogenannte kinetische Stabilität wird für die Vorbeugung einer eventuellen Transmetallierung als wichtigstes Merkmal betrachtet 7. Die überwiegende Zahl der NSF-Fälle sind mit Gadodiamid (Omniscan ) in Zusammenhang gebracht worden. Weniger Fälle sind für Gadopentetat- Dimeglumin (Magnevist ) oder Gadoversetamid (Optimark ) beschrieben. Das häufige Erscheinen von NSF in Folge einer Gabe von Omniscan (etwa 80 % der berichteten Fälle) kann nicht durch den höheren Marktanteil dieser Substanz erklärt werden, da dieser in den USA nur bei etwa 25% lag. Gadopentetat-Dimeglumin (Magnevist ) hat den höchsten Markanteil in den USA, allerdings sind nur gut 50 % der Fälle mit Magnevist in Verbindung gebracht worden 33. Die UK Commission on Human Medicines sowie die europäischen und nordamerikanischen Behörden empfehlen, dass weder Omniscan noch Magnevist bei Patienten benutzt werden, deren GFR unter 30ml/min x 1,73m 2 liegt. Neue Richtlinien aus Großbritannien 34 erlauben die Gabe gadoliniumhaltiger Kontrastmittel bei diesen Patienten, wenn der Nutzen den potentiellen Schaden überwiegt und die geringstmögliche Dosis verabreicht wird.

5 NSF-Vorbeugung Risikopatienten sollen vor der Kontrastmittelgabe identifiziert werden. Eine hinreichende Nierenfunktion sowie eine ausführliche Anamnese sollte Bedingung sein vor dem Einsatz linearer gadoliniumhaltiger Kontrastmittel wie Omniscan, Optimark und Magnevist. Sollte ein Kontrastmittel bei Patienten mit reduzierter Nierenfunktion nötig sein, so werden die folgenden Empfehlungen gegeben 35 : 1. Es sollten generell keine linearen gadoliniumhaltigen Kontrastmittel eingesetzt werden. 2. Die stabilsten gadoliniumhaltigen Kontrastmittel sollten verwendet werden (makrozyklische, z. B. Dotarem ). Es sollte die geringstmögliche Dosis verwendet werden. 3. Es sollte mindestens eine Woche gewartet werden, bevor weitere gadoliniumhaltige Kontrastmittel gegeben werden. 4. Während akuter entzündlicher Reaktionen sollte die Kontrastmittelgabe generell vermieden werden. 5. Patienten, die bereits hämodialysiert werden, sollten die nächste Hämodialyse kurz nach der MRT-Untersuchung erhalten. 6. Patienten mit Peritoneal-Dialyse sind besonders gefährdet, da gadoliniumhaltige Kontrastmittel hier besonders langsam ausgeschieden werden. Zahlreiche schnelle Austausche werden empfohlen, um Gadolinium schnell und effektiv zu entfernen. Therapiemöglichkeiten Es gibt keine allgemein anerkannte Therapie für eine NSF. Ziel der Therapie ist häufig die Verbesserung der Nierenfunktion sowie die Verzögerung der Fibrose und physikalische Therapie. Gelingt es, die Nierenfunktion schnell zu verbessern, ist eine Linderung der NSF-Symptome beschrieben worden. Weiterhin ist eine Besserung nach verschiedenen Therapien wie, z. B. mit Psoralen und der Ultraviolett-A Phototherapie, beschrieben worden. Zusammenfassung NSF ist eine Erkrankung, die Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion betrifft, besonders Dialysepatienten. Eine Beziehung zur Gabe gadoliniumhaltiger Kontrastmittel niedriger Stabilität (sog. lineare gadoliniumhaltige Kontrastmittel) ist hochwahrscheinlich. Die Rolle anderer Risokofaktoren, wie z. B. Entzündungen, Elektrolytentgleisungen oder Azidose ist weniger klar. Als Vorbeugung wird eine strenge Indikationsstellung für die Gabe gadoliniumhaltiger Kontrastmitteln empfohlen. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überprüfen sowie eine ausführliche Anamnese durchzuführen, und ggf. den entsprechenden Prophylaxe-empfehlungen zu folgen, sollte die entsprechende Exposition unvermeidlich sein.

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