ST.. ELISABETH GRUPPE

Transkript

1 Fäkaler Mikrobiomtransfer als neue Therapieoption bei Clostridium difficile und MRGN? Spender Empfänger

2 Fäkaler Mikrobiomtransfer Übertragung von Stuhlmikroorganismen eines gesunden humanen Spenders in den Gastrointestinaltrakt eines Patienten Bakterien, aber auch Bakteriophagen, Pilze und Viren Ziel Wiederherstellung eines normalen Darmmikrobioms bei dysbioseassoziierten Erkrankungen

3 Mikrobiom 100 Billionen zumeist einzelligen Organismen leben vor allem im Darm o biologische Grundausstattung des Darms o dazu bestimmte Spezialisten, die vermutlich die Ernährung und andere Lebensumstände widerspiegeln o persönliche Ausprägung der Darmflora mit 18 Jahren abgeschlossen

4 Spezielle Aufgaben Das Mikrobiom o hilft bei Verdauungsprozessen, o produziert lebenswichtige Vitamine und Fettsäuren, o stärkt das Immunsystem und wehrt gefährliche Keime ab

5 Erkrankungen in Zusammenhang mit einem zerrütteten Mikrobiom o Darminfektionen wie C. diff. sowie auch multiresistente Keime o Hepatische Encephalopathie o Chronisch entzündliche Darmerkrankungen o Metabolisches Syndrom mit Hypertonie, Diabetes, Adipositas o Krebs o Asthma und andere Autoimmunerkrankungen, Allergien o Neuropsychiatrische Erkrankungen

6 Neue Erkenntnisse Schlank-/Dickmacher o Bei Übergewichtigen wesentlich häufigeres Vorkommen bestimmter Bakterienarten (Bacterioides/FirmicutesRatio) Glückshormon Dopamin aus dem Darm o Stoffwechselprodukt bestimmter Bakterien Hormonelle Steuerung o Darmbakterien sollen dem Gehirn Signale schicken können

7 Einfluss auf das Mikrobiom.. und seine spezielle Diversität o Ernährungsgewohnheiten o Umgebung o menschliche Kontakte o Reisen o. Gut Microbes Published online: 24 Jan 2017

8 Einfluss auf das Mikrobiom.. Medikamente o Antibiotika o Protonenpumpeninhibitoren o Antidepressiva o Statine o..

9 Geschichtliches o Historische Quellen: Christian Franz Paullini, Heilsame Dreck-Apotheke (1697) sowie ein chinesisches Medizinbuch aus dem 4. Jahrhundert. o Erster fäkaler Mikrobiomtransfer vor hundert Jahren in China zur Behandlung der Diarrhoe bei Tieren (damals Transfaunation genannt) o Fäkaler Mikrobiomtransfer erstmalig erfolgreich 1958 bei Patienten mit Pseudomembranöser Kolitis

10 Pseudomembranöse Kolitis bei C. difficile Infektion

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13 Indikation Fäkale Mikrobiomtransfer Einsatz in erster Linie bei Patienten mit therapierefraktären Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD)

14 Therapierefraktäre C. diff Infektion Erste randomisierte kontrollierte Studie o 81 % Erfolgsrate nach einer einmaligen naso-duodenalen Infusion und 94 % nach der zweiten Infusion o Im Vergleich unter Vancomycin 3 x 500 mg/d für 2 Wochen mittlere Ansprechrate 23 % 31 % N Engl J Med.2013;368(5):408.

15 Therapierefraktäre C. diff Infektion Nach fäkalem Mikrobiomtransfer o Zunahme der bakteriellen Diversität o Zunahme der Bacteroidetes Spezies, Clostridien Klasse IV und XIVa o Abnahme der Proteobakterien N Engl J Med.2013;368(5):408.

16 Zahlreiche Studien Der Einsatz des fäkalen Mikrobiomtransfer wird eingeordnet als o Schnell wirksam o Nebenwirkungsarm und sicher o Kosteneffektiv o sowie für andere Indikationen überprüft

17 Kosten o Laut Angaben eines transferierenden Krankenhauses liegt der materielle Kostenaufwand bei ca Euro für die Stuhlaufarbeitung o Hinzu kommen ca Euro für das Screening des Stuhls des Spenders. o Bisher werden die Kosten nur bei Einsatz bei schwerer therapierefraktärer C. diff Kolitis von der Krankenkasse übernommen

18 Fallstudie eines fäkalen Mikrobiomtransfers 66 jährige Patientin mit 4 Krankenhausaufenthalten wegen rezidivierender Clostridium difficile Infektionen, die weder auf Vancomycin noch Fidaxomicin ansprachen. Zusätzlich Nachweis einer intestinalen Kolonisation mit Carbapenem resistenter Klebsiella pneumoniae (Screeningrektalabstrich) - Der Durchfall verbesserte sich nach Tag 1 und sistierte nach 3 Tagen vollständig, zudem kein Nachweis der Carbapenem resistenten Klebsielle in den Stuhlkulturen nach Tag 15, 45 und 100. Rev Esp Enferm Dig Feb 15;109

19 Fäkaler Mikrobiomtransfer bei Multiresistenz Weitere Studien zur Evaluation der Potenz des fäkalen Mikrobiomtransfers im Hinblick auf multiresistente Darmkeimeradikation sind notwendig und vielversprechend.

20 Ablauf A. Spenderwahl B. Spenderausschlusskriterien C. Spendertestung D. Ausschlusskriterien Empfänger E. Ausführungsprotokoll fäkaler Mikrobiomtransfer F. Stuhlaufbereitung G. Art der Verabreichung H. Erfolgsevaluation

21 1. Absolute Kontraindikationen a. Infektübertragungsrisiko o Bekannte Infektion o. Exposition letzte 12 Mon. bzgl HIV, Hepatitis B or C o Hochrisiko-Gruppe z. B. Sexualverhalten o Tattoo oder Pearcing innerhalb der letzten 6 Monate o Gefängnisaufenthalt o Akute Infektionskrankheiten o Risikofaktoren für eine Creutzfeldt-Jakob Erkrankungsvariante o Reise innerhalb der letzten 6 Monate in Länder mit hoher Ansteckung mit Durchfallserkrankungen Donor Screening Questionnaire for Fecal Microbiota Transplantation, Microbiome Health Research Institute /f

22 Spenderausschlusskriterien o Gastrointestinale Komorbiditäten o Chronisch entzündliche Darmerkrankung o Reizdarmsyndrom, idiopathische chron. Obstipation o. Diarrhoe Gastrointestinale Tumore oder Polyposis o Faktoren, die das Mikrobiom beeinflussen o Antibiotikaeinnahme innerhalb der letzten 3 Monate o Immunsuppressiva o Systemische Chemotherapeutika o Krankenhausaufenthalt in den letzten 3 Monaten

23 Weitere Ausschlusskriterien o Gößere gastrointestinale chirurgische Eingriffe (z. B. Magenbypass) o Metabolisches Syndrom o Autoimmunerkrankungen o Erkrankungen aus dem atopischen Formenkreis o Chronische Schmerzsyndrome, Müdigkeitssyndrom, Fibromyalgie o Immunsuppression o Dekompensierte Leberzirrhose

24 Ausschlusskriterien Empfänger Bei bek. Nahrungsmittelunverträglichkeit des Empfängers sollten keine potentiellen Allergene durch den Spender verzehrt worden sein

25 Spender-/Stuhltestung

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27 Ablauf des fäkalen Mikrobiomtransfers

28 Praktische Durchführung I

29 Praktische Durchführung II

30 Applikationsformen des Mikrobioms Applikation per o Koloskopie o nasogastrale Sonde o Einlauf o Kapseln mit tiefgefrorenem Stuhl, o o zeitliche Kopplung Spende/Stuhl enfällt industrielle Herstellung Darmflora-Kapseln/Spenderbank Repoopulate (synthetischer Stuhl) in Form von Kapseln

31 Die Starnberger Methode o 50 Milliliter des verflüssigten Stuhls bei der Magenspiegelung, 350 Milliliter über den Darm o nach einer halben Stunde ist Darmflora neu aufgebaut und regeneriert. Lebenszeit der Darmbakterien 20 Minuten. o Der Durchfall ist vorbei, wenn der Patient aus der Narkose aufwacht.

32 Gute Ergebnisse- viele offene Fragen Keine qualifizierten Standards o Auswahl der Spender o die Aufbereitung und Übertragung des Stuhls o ideale Stuhlmenge und Aufbereitungstechnik o die Wahl der Trägerlösung o Antibiotikagaben vor, nach, Dauer nicht systematisch untersucht o langfristige Wirkung sowie Nebenwirkungen, intestinale und extraintestinale assoziierte Erkrankungen

33 Aufbereitung des Spenderstuhls Problem Sauerstoffkontakt o Anaerobe Bakterien (v.a. Megamonas and Faecalibacterium) sehr sauerstoffempfindlich Bacteroides besitzt eine höhere Sauerstofftoleranz -> alle drei Genera strikte Anerobier o Wachstumsbedingungen allein nicht aussagekräftig - Verhalten der Bakteriengattungen in komplexen Einheiten unter Stress divergent PLoS One Jan 26;12(1):e

34 Problem Sauerstoffkontakt mögliche Lösung o Nutzung von anaeroben Aufbereitungseinheiten o Sauerstofffreie Lösungen o Sauerstoffdichte Lagerung o Monitoring des Sauerstoffgehaltes Die relativ geringeren Effekte, die im Rahmen von Einfrier-Auftau- Prozessen sowie Latenzzeit zu beobachten waren, suggerieren eine ggf. bessere Effektivität PLoS One Jan 26;12(1):e

35 Datenerfassung AGA's Fecal Microbiota Transplantation National Registry Gastroenterology Mar;152(4):

36 S T U H L T R A N S F E R Z E N T R E N In Deutschland Berlin B erlin Braunschweig Dresden Erlangen Frankfurt Freiburg Hannover Jena Köln Leipzig München Nürnberg Regensburg Saalfeld Starnberg Tübingen Trier -Zehlendorf: Krankenhaus Waldfriede, DRK Kliniken in Berlin, Charité Berlin Klinikum Braunschweig Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden Starnberg Zentrum für Endoskopie Starnberg Frankfurter Universitätsklinikum Heidelberg Josefskrankenhaus Medizinischen Hochschule Hannover Universitätsklinikum Jena (Klinik für Innere Medizin IV Uniklinik Köln (Kapseln) Klinikums der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München,Reizdarmsyndrom Thüringer Kliniken Zentrum für Endoskopie, Oßwaldstraße 1, (PoliCenter), Starnberg Uniklinikum Tübingen Abteilung für Innere Medizin I im Brüderkrankenhaus Trier Ulm Zentrum für Innere Medizin,, Sektion Infektiologie und Klinische Immunologie, Universitätsklinikum Ulm,

37 Zukunftsausblick Fäkaler Mikrobiomtransfer eines schlanken Spenders an Patienten mit metabolischen Syndrom - 6 Wochen später verbesserte Insulinsensibilität im Zusammenhang mit Mikrobiomveränderung (gesteigerte Rate Butyratproduzierende Bakterien) Genome Biol Jan 24;18(1):8

38 Zukunftsausblick Fäkaler Mikrobiomtransfer eines Spenders mit Bluthochdruck an eine keimfreie Maus führte unmittelbar durch die Veränderung im Mikrobiom zu erhöhten Blutdruckwerten. Microbiome :14, Feb 2017

39 Zukunftsausblick Arterielle Hypertonie o Überwachsen von Bakterien wie Prevotella and Klebsiella sowohl bei prähypertensiven als auch bei Pat. mit manifester Hypertonie in gleicher Weise ausgebildet Folglich ist ein Screening möglich, ggf. Heilung bereits im Stadium der Prähypertension Microbiome :14, Feb 2017

40 Zukunftsausblick 3 Fallbeispielen aus dem Jahr Patienten wurden wegen chronischer Verstopfungen mit Stuhltransplantationen behandelt. Es besserten sich auch die MS-Symptome. In der Darmflora von MS-Erkrankten vermehrt Methanobrevibacteriaceae, vermindert Butyricimonas Clin Gastroenterol Hepatol Dec;9(12):

41 Zukunftsausblick Reizdarmsyndrom und chronische Obstipation o Einzelfälle deutlich verbessert, teils nicht anhaltend o Parkinsonpatienten mit Obstipation nach Mikrobiomtransfer seitens Obstipation und neurologischer Symptomatik verbessert

42 Zukunftsausblick Chronisch entzündliche Darmerkrankungen o C. diff. verminderte Bacteroidetes and Firmicutes, nach Mikrobiomtransfer deutlich zahlreicher. Mausmodell zeigt wesentliche Rolle im Rahmen der Aktivierung der T-Zell-Regulation. Clin Gastroenterol Hepatol Dec;9(12): o Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen mit ebenfalls verminderten Bacteroidetes and Firmicutes o Verbesserungen nicht dauerhaft, bei C. ulcerosa teilweise Abheilung der Entzündung

43 Zukunftsausblick o Stuhltransplantation geht es auch ohne lebende Bakterien? Einzelfallreport mit Heilung (DNA- Fragmente?, Bakteriophagen? Viren?) Gastroenterology (2016), published online November 17, 2016 o Kanadischer Gastroenterologe Michael Silverman veröffentlicht eine "Do-it-yourself"-Anleitung im Magazin "Clinical Gastroenterology and Hepatology : - Spende, Mixer, Einlaufbeutel Clinical Gastroenterology and Hepatology 2016

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